Chapitre_8_Voie_Wnt_Hedgehog_et_Notch Flashcards
Quelles sont les caractéristiques générales des voies Wnt, Hedgehog et Notch ?
Les caractéristiques générales des voies Wnt, Hedgehog et Notch sont :
- d’être essentielles au cours du développement embryonnaire,
- de jouer un rôle majeur dans le maintien et la régulation des cellules souches chez l’adulte,
- de fonctionner en étroite coopération.
Quels sont les origines des noms des voies Wnt, Hedgehog et Notch ?
Les origines des noms des voies sont :
- la voie Wnt provient de la fusion de deux noms : Wingless (drosophile) et Int1 (souris),
- la voie Hedgehog vient de la drosophile,
- la voie Notch tire son nom de son rôle dans la structure des ailes.
Quel est le rôle des cellules souches dans les tumeurs cancéreuses ?
Le rôle des cellules souches dans les tumeurs cancéreuses est :
- de régénérer les tissus tumoraux, - de permettre à la tumeur de conserver sa capacité à se renouveler,
- de potentiellement transformer des cellules différentiées en cellules souches cancéreuses.
Quelles sont les stratégies thérapeutiques contre les cellules souches cancéreuses ?
Les stratégies thérapeutiques contre les cellules souches cancéreuses consistent à :
- empêcher la tumeur de conserver sa capacité à se renouveler,
- cibler les cellules différentiées susceptibles de redevenir des cellules souches cancéreuses.
Quel est le rôle de la voie Wnt au cours du développement embryonnaire ?
Le rôle de la voie Wnt au cours du développement embryonnaire est :
- de participer aux phases précoces,
- de permettre le développement et la duplication de l’axe antéro-postérieur chez le Xénope,
- d’être nécessaire à la formation du mésoderme.
Quel est le rôle de la voie Wnt dans l’épithélium intestinal ?
Le rôle de la voie Wnt dans l’épithélium intestinal est :
- de maintenir et différencier les cellules souches,
- de régénérer rapidement l’épithélium en quelques jours,
- de permettre la différenciation des cellules progénitrices en différents types cellulaires épithéliaux.
Quels sont les mécanismes d’activation de la voie Wnt ?
Les mécanismes d’activation de la voie Wnt sont :
- les ligands Wnt (19 types chez les mammifères) se lient à deux types de récepteurs : LRP5/6 et Frizzled
- en l’absence de ligand, la β-caténine est dégradée par un complexe de destruction
- en présence de ligand, le complexe de destruction est inhibé, permettant à la β-caténine de s’accumuler, de pénétrer dans le noyau et de coupler avec les facteurs de transcription LEF et TCF pour stimuler l’expression de gènes cibles
Quels sont les liens entre la voie Wnt et les cancers ?
Les liens entre la voie Wnt et les cancers sont :
- la mutation ou l’inactivation du complexe de destruction de la β-caténine (80 % des cancers colorectaux)
- les mutations des sites de phosphorylation de la β-caténine
- les mécanismes d’activation autocrine dans les tumeurs, stimulant la prolifération cellulaire
Quels sont les rôles de la voie Wnt dans l’inhibition de la tumorigénèse intestinale ?
Les rôles de la voie Wnt dans l’inhibition de la tumorigénèse intestinale sont :
- de maintenir les cellules souches actives dans l’épithélium intestinal
- de réguler le renouvellement cellulaire rapide, évitant une accumulation excessive
- d’empêcher la formation de tumeurs en l’absence de mutations altérant APC ou d’autres acteurs de la voie
Quels sont les effets des mutations de la voie Wnt sur l’épithélium intestinal ?
Les effets des mutations de la voie Wnt sur l’épithélium intestinal sont :
- une suractivation de la voie Wnt entraînant une perte de fonction d’APC
- une incapacité des cellules souches à se différencier, favorisant la tumorigénèse
- une succession de mutations (RAF, TGF-β-RII, p53) conduisant à des adénomes avancés et au cancer
Quels sont les outils modernes pour étudier la voie Wnt ?
Les outils modernes pour étudier la voie Wnt sont :
- la technique CRISPR-Cas9, permettant de modifier le génome avec précision
- les organoïdes, utilisés pour reconstituer des tissus ou des organes in vitro à partir de cellules souches
- l’analyse des mutations pas à pas pour comprendre la progression tumorale
Quels sont les rôles de la voie Hedgehog ?
Les rôles de la voie Hedgehog sont :
- de jouer un rôle majeur dans le développement embryonnaire
- de maintenir certains types de cellules souches
- de participer à la régénération de divers organes
Quels sont les acteurs de la voie Hedgehog ?
Les acteurs de la voie Hedgehog sont :
- trois ligands (sonic hedgehog, indian hedgehog et desert hedgehog)
- deux types de récepteurs (patched et smoothened)
- un facteur de transcription (GLI)
Quel est le rôle du cil primaire dans la voie Hedgehog ?
Le rôle du cil primaire dans la voie Hedgehog est d’agir comme un élément anatomique clé en participant au mécanisme d’activation de la voie, en permettant ou en bloquant l’accès des molécules aux récepteurs.
Quels sont les mécanismes d’activation de la voie Hedgehog ?
Les mécanismes d’activation de la voie Hedgehog sont :
- en absence de HH, les récepteurs empêchent l’accès des molécules, et les facteurs GLI sont inactifs ou convertis en répresseurs
- en présence de HH, le ligand se fixe au récepteur patched, modifiant sa localisation cellulaire et activant smoothened
- smoothened active GLI, permettant son entrée dans le noyau et la régulation des gènes
Quels sont les liens entre la voie Hedgehog et le cancer ?
Les liens entre la voie Hedgehog et le cancer sont :
- des mutations des récepteurs patched et smoothened dans les carcinomes basocellulaires et les médulloblastomes
- des traitements par inhibiteurs de smoothened (vismodegib, sonidegib, glasdegib) approuvés pour certains cancers
- un effet paracrine des ligands HH, contribuant à la progression tumorale
Quels sont les rôles de la voie Notch ?
Les rôles de la voie Notch sont :
- de réguler finement la différenciation cellulaire dans de nombreux organes et tissus
- de participer à la morphogenèse grâce à une communication juxtacrine
- de définir le destin des cellules en fonction de leur type cellulaire et de leur contexte
Quels sont les rôles de la voie Notch dans les cellules souches et les tissus adultes ?
Les rôles de la voie Notch dans les cellules souches et les tissus adultes sont :
- de maintenir les cellules souches hématopoïétiques
- de réguler l’épithélium intestinal en interaction avec la voie Wnt
- de participer à la régénération de la peau, du cerveau et des muscles
Quels sont les mécanismes d’activation de la voie Notch ?
Les mécanismes d’activation de la voie Notch sont :
- en présence de Notch, le récepteur reconnaît un ligand sur une cellule adjacente
- le récepteur Notch est clivé à deux niveaux, permettant au domaine cytoplasmique de se détacher
- le domaine cytoplasmique traverse le cytoplasme, entre dans le noyau et interagit avec des facteurs de transcription pour exprimer les gènes
Quels sont les liens entre la voie Notch et le cancer ?
Les liens entre la voie Notch et le cancer sont :
- des mutations ou translocations dans certaines leucémies aiguës lymphoblastiques à cellules T
- l’utilisation d’inhibiteurs de γ-secrétase pour bloquer la voie Notch dans certaines pathologies
Comment évalue-t-on l’état d’activation des voies de signalisation ?
L’état d’activation des voies de signalisation est évalué en utilisant :
- des anticorps phosphospécifiques qui détectent la phosphorylation des récepteurs et des acteurs en aval
- des gènes rapporteurs contenant un promoteur spécifique qui régule l’expression d’une protéine mesurable (comme la luciférase)
- des vecteurs viraux ou des modèles animaux transgéniques pour étudier l’activation de facteurs de transcription
Quels sont les exemples d’utilisation de gènes rapporteurs pour évaluer les voies de signalisation ?
Les exemples d’utilisation de gènes rapporteurs pour évaluer les voies de signalisation sont :
- introduire un vecteur contenant un promoteur activé par un facteur de transcription spécifique
- mesurer l’expression d’une protéine fluorescente ou de la luciférase en réponse à l’activation de la voie
- utiliser des transfections transitoires ou stables, ainsi que des animaux transgéniques
