Chapitre 6 : Hypoxie Flashcards
Comment appeler-t-on la formation de nouveaux vaisseaux sous hypoxie?
Angiogenèse Hypoxique
Une condition d’hypoxie chronique va faire 3 choses, quelles sont-elles?
- Érythropoïèse
- Une altération du métabolisme
- Stimule l’angiogenèse
Pourquoi est-il difficile de déterminer l’état hypoxique des tumeurs?
Car les cellules tumorales sont hétérogènes au niveaux de l’hypoxie
Ces quoi HIF?
(Hypoxia induced factor)
un facteur de transcription formé d’une sous-unité a et d’une sous-unité b
Il y à 3 isoformes de la ss-a : HIF-1a, HIF-2a, HIF-3a
Il y à 2 isoformes des ss-b : ARNT (HIF-1b) et ARNT2
Quelle est la structure de HIF
Les ss-a possèdes un domaine hélice-boucle-hélice basique (bHLH) et un domaine Per-Arnt-Sim (PAS). Cette structure va permettre l’hétérodiméristaion avec la ss-b.
Possède également un domaine de dégradation de l’oxygène environ 200aa dans sa région centrale.
Dans les ss-a des HIF’s, que retrouve-t-on dans leur structure en C-terminale?
Un domaine de transactivation qui permet d’interagir avec le coactivateur CBP/p300.
Décrit les étapes de fonctionnement du HIF en condition de NORMOXIE
- Production de HIF-A dans le cytoplasme
- Hydroxylation de HIF-A par les enzymes PHD’s :
- Les prolyl hydroxylases use l’oxyg. comme co-fact. pr hydroxylé des résidus comme la proline de HIF-A - Reccon par l’enzyme VHL :
-L’hydroxylation de HIF-A permet au complexe E3 ubiquitine ligase contenant VHL de se lier. - Ubiquitination et dégradation par le protéasome
Décrit les étapes de fonctionnement du HIF en condition de d’HYPOXIE
- Stabilisation de HIF-A
- Translocation nucléaire :
- HIF-A s’accumule dans le cytoplasme et migre vers le noyau. - Formation du complexe HIF :
- Dans le noyau, HIF-A s’associe avec HIF-B(ARNT) pour fomer un dimère actif. Le coactivateur CBP/p300 va se lié à l’extrémité C-terminale. - Activation transcriptionnelle des gènes cibles :
- Le complexe HIF se lie aux séquances HRE’s (Hypoxia-Responsive Elements) dans les promoteurs des gènes cibles, activant leur transcription. - Les gènes activés incluent ceux impliqués dans :
- Érytropoïèse
- Angiogénèse
- Glycolyse
Quelles sont les isoformes de PHD?
PHD1
PHD2
PHD3
Est-ce que les différentes formes de PHD ont les meme rôles?
Non. Les souris déficientes en PHD2 meurent à l’état embryonnaire comparativement aux souris déficientes en PHD1 ou PHD3 suggérant des rôles différents
Quelles sont les 4 co-facteurs néccessaire pour activé les PHD’s?
Oxygène
Ascorbate (Vitamine C)
Oxaloaccétate
Fer (Fe3+)
L’activité des PHD diminue lorsque _______________________________
la concentration en oxygène baisse (sous les 5%)
Si l’activité des PHD baisse, qu’est qui va se passé?
Les HIF-A vont se stabiliser et la production de ROS via le complexe III de la mitochondrie augemente.
L’activation de HIF joue un rôle dans quelles choses? (7)
- Angiogenèse
- Reprogrammation métabolique
- Résistance aux agents chimiothérapeutiques
- Maintien des cellules souches
- Transition épithéliale à mésenchymateuse
- Invasion
- Formation des métastases
Dans quelles cellules retrouve-t-on les HIF’s?
Les HIF-1A sont exprimer de façon ubiquitaire. Ceci signifie que elle sont dans toutes les cellules du corps.
Les HIF-2A sont restreint aux cellules endothéliales, pulmonaires, rénales et hépatiques
Différence d’action de HIF-1a versus HIF-2a (7 rôles total)
Quelles sont les gènes que HIF-1A et 2A vont exprimer? Quelle est l’action résultante?
VEGF, PDGF, Ang4
L’angiogénèse
