Chapitre 5 : Maladies génétiques Flashcards
Vrai ou faux:
Le terme “polymorphisme” fait référence à différentes mutations d’un gène.
(p. 115)
Faux.
Le terme “polymorphisme” fait référence à des variations du code génétique d’un gène que l’on retrouve dans la population; ce ne sont pas des mutations. Pris individuellement, chaque polymorphisme a un effet minime et une faible pénétrance; pour être pathologique, il faut l’interaction de nombreux polymorphismes et facteurs environnementaux.
Quels sont les deux types de mutations ponctuelles? Définissez-les: (p. 116)
- Mutation faux-sens (missense)
- Substitution d’un nucléotide par un autre, ce qui change le triplet de bases et peut entraîner un changement d’acide aminé dans la protéine produite.
- Mutation conservatrice: le nouvel acide aminé n’est pas trop différent du premier
- Mutation non conservatrice: le nouvel acide aminé diffère beaucoup de l’original (taille, charge…) et altère significativement la protéine.
- Mutation non sens:
- La substitution d’un nucléotide entraîne la formation d’un codon stop inapproprié et donc d’une protéine tronquée.
Nommez une maladie résultant d’une mutation faux sens non conservatrice: (gros Robbins p. 142)
- Anémie à hématies falciformes
- Substitution d’un nucléotide dans le triplet CTC (acide glutamique) pour CAC (valine) dans le gène de la beta-globine
Nommez une maladie résultant d’une mutation non sens: (gros Robbins p. 142)
- Beta-thalassémie
- Substitution d’un nucléotide du triplet CAG (glutamine) pour UAG (codon stop)
Nommez deux (2) conséquences potentielles d’une mutation de région non codante: (p. 116)
- Mutation d’une région régulatrice ou d’un promoteur peut affecter la régulation ou le niveau de transcription d’un gène.
- Mutations qui mènent à un défaut de splicing et donc l’échec de formation d’ARNm mature.
Qu’est-ce qu’une mutation affectant le cadre de lecture (frameshift mutation)? (p. 116)
Survient en cas de perte ou de gain d’un ou plusieurs nucléotides, ce qui décale le cadre de lecture des triplets ett change donc la composition en acides aminés.
*La perte ou le gain d’un multiple de trois nucléotides peut se traduire par l’ajout ou la perte d’acides aminés sans entraîner un shift du cadre de lecture mais peut également induire un frameshift.
Nommez une maladie génétique fréquente au Québec causée par la délétion d’un triplet de nucléotides (donc d’un acide aminé): (gros Robbins p. 143)
- Fibrose kystique,
causée par la perte de l’acide aminé phénylalanine à la position 508 (delta F508).
Quel type de mutation entraîne la maladie de Tay-Sachs? (schéma gros Robbins p. 143)
- Mutation affectant le cadre de lecture:
- Insertion de quatre nucléotides (TATC) dans le gène de l’hexosaminidase.
Quelle est la cause du syndrome du X fragile? (gros Robbins p. 143)
- Amplification de la répétition du triplet de nucléotides CGG dans la région régulatrice du gène FMR1 (familial mental retardation 1)
Pourquoi les maladies causées par des répétitions de triplets de nucléotides sont-elles à risque d’empirer à chaque génération? (p. 116)
- Parce que le nombre de répétitions augmente durant la gamétogénèse
Dans la transmission mendélienne, qu’est-ce que la codominance? Donnez un exemple de condition avec ce mode de transmission: (p. 116)
Codominance: le phénotype résulte de l’expression complète des deux allèles chez un hétérozygote (les 2 sont exprimés complètement mais pas partout).
Exemples:
- Histocompatibilité
- Groupes sanguins
PS: vs dominance incomplète qui résulte en un 3e phénotype
Qu’est-ce qui différencie le pléiotropisme de l’hétérogénéité génétique? (p. 116)
Pléiotropisme: propriété d’un gène mutant d’entraîner plusieurs effets.
Hétérogénéité génétique: plusieurs mutations différentes menant à la même manifestation
Quels sont les quatre (4) modes de transmission mendélienne? (p. 116)
- Autososomal dominant
- Autosomal récessif
- Lié à l’X dominant (très rare)
- Lié à l’X récessif (la grosse majorité des liés à l’X)
Nommez deux (2) éléments qui modifient less manifestations cliniques d’une maladie à transmission autosomale dominante: (p. 117)
- Pénétrance: % des patients ayant la mutation qui présentent le phénotype muté
- Expressivité: l’expressivité variable, c’est lorsque tous les individus atteints présentent un phénotype variable.
- Ex: neurofibromatose où les manifestations vont des taches café au lait jusqu’aux tumeurs multiples
Vrai ou faux?
Les maladies autosomales dominantes ont tendance à se manifester plus tard dans la vie.
(p. 117)
Vrai
Nommez un exemple de maladie autosomale dominante pour chacun des systèmes suivants:
a) Système nerveux (4):
b) Urinaire(1):
c) GI(1):
d) Hématopoïétique(2):
e) Squelettique(4):
f) Métabolique(2):
(tableau p. 117)
a) Système nerveux:
- Maladie de Huntington
- Dystrophie myotonique
- Neurofibromatose
- Sclérose tubéreuse
b) Système urinaire:
- Maladie des reins polykystiques
c) Système gastro-intestinal:
- Polypose familiale
d) Système hématopoïétique:
- Sphérocytose héréditaire
- Maladie de von Willebrand
e) Squelette:
- Syndrome de Marfan
- Variants du syndrome d’Ehler-Danlos
- Ostéogénèse imparfaite
- Achondroplasie
f) Métabolique:
- Hypercholestérolémie familiale
- Porphyrie aiguë intermittente
Quels sont les deux (2) types de mécanismes possibles d’une mutation autosomale dominante? (p. 117)
- Mutation perte de fonction:
- La protéine mutante peut interférer avec la fonction du produit normal du gène (ex: en affectant le repliement d’une protéine multimérique)
- La mutation peut entraîner une réduction de l’activité d’une protéine impliquée dans une boucle de feedback négatif
- Mutation gain de fonction:
- Moins fréquentes
- La mutation peut donner de propriétés toxiques au produit du gène
- La mutation peut entraîner une augmentation de l’activité d’une protéine
Dans le cas d’une maladie autosomale récessive, quel est le risque de transmission à la progéniture d’un couple de parents porteurs? (gros Robbins p. 145)
25% pour chaque enfant
Pourquoi les hétérozygotes pour une maladie autosomale récessive ne développent-ils pas la maladie? (gros Robbins p. 145)
Les mutations autosomales récessives touchent le plus souvent des enzymes. Une personne hétérozygote produit 50% d’enzyme normale et 50% d’enzyme mutée. Ce 50% d’enzyme normale est habituellement suffisant pour permettre une activité enzymatique normale.
Nommez un exemple de maladie autosomale récessive pour chacun des systèmes suivants:
a) Métabolique(9):
b) Hématopoïétique(2):
c) Endocrine(1):
d) Squelette(2):
e) Système nerveux(3):
(tableau p. 118)
a) Métabolisme:
- Fibrose kystique
- Déficience en alpha-1-antitrypsine
- Maladie de Wilson
- Hémochromatose
- Homoocystinurie
- Phénylcétonurie
- Galactosémie
- Maladies de stockage lysosomales
- Maladies de stockage du glycogène
b) Hématopoïétique:
- Anémie à hématies falciformes
- Thalassémies
c) Système endocrinien:
* Hyperplasie congénitale des surrénales
d) Squelette:
- Variants du syndrome d’Ehlers-Danlos
- Alkaptonurie
e) Système nerveux:
- Atrophies musculaires neurogènes
- Atrophie musculaire spinale
- Ataxie de Friedrich
Pourquoi les mâles avec une mutation d’un gène lié au chromosome Y ne peuvent pas le transmettre à leur progéniture? (gros Robbins p. 146)
Les gènes situés dans la région du Y spécifique aux mâles sont tous impliqués dans la spermatogénèse. Les mâles avec une mutation d’un gène lié au Y sont habituellement infertiles.
Qu’entend-on par un patient hémizygote? (p. 118)
La plupart des gènes liés à l’X n’ont pas de contrepartie sur le chromosome Y; on dit donc des hommes porteurs d’une mutation liée à l’X qu’ils sont hémizygotes pour ce gène.
Quel est le pourcentage de transmission d’une maladie récessive liée à l’X pour les garçons d’une femme hétérozygote et d’un homme hémizygote? (gros Robbins p. 146)
50%
Expliquez pourquoi les femmes hétérozygotes pour une maladie liée à l’X peuvent quand même développer des symptômes de la maladie, et donnez un exemple: (p. 118 et gros Robbins p. 146)
En raison de l’inactivation aléatoire d’un des deux chromosomes X chez la femme (mosaïsme), une population de cellules exprimant l’allèle du X muté peut se développer et entraîner un phénotype partiel pour la maladie.
Exemple: déficience en glucose-6-phosphate déshydrogénase
Nommez un exemple de maladie récessive liée à l’X pour chacun des systèmes suivants:
a) Musculosquelettique (1)
b) Hématologique (3)
c) Système immunitaire (2)
d) Métabolisme (2)
e) Système nerveux (1)
(tableau p. 118)
a) Système musculosquelettique:
- Dystrophie musculaire de Duchenne
b) Hématologique
- Hémophilies A et B
- Maladie granulomateuse chronique
- Déficience en G6PD
c) Système immunitaire:
- Agammaglobulinémie
- Syndrome de Wiskott-Aldrich
d) Métabolisme:
- Diabète insipide
- Syndrome de Lesch-Nyhan
e) Système nerveux:
- Syndrome du X fragile
Nommez deux (2) maladies liées à l’X de transmission dominante: (gros Robbins p. 146)
- Syndrome d’Alport
- Rachitisme résistant à la vitamine D
Quelle est la maladie associée à une mutation de l’enzyme:
a) Phénylalanine hydroxylase:
b) Hexosaminidase
(tableau p. 119)
a) Phénylalanine hydroxylase: phénylcétonurie
b) Hexoaminidase: maladie de Tay-Sachs
Quels sont les deux principaux organes touchés par la déficience en alpha-1-antitrypsine? (tableau p. 119)
- Foie
- Poumons (emphysème)
Quel est le récepteur muté dans l’hypercholestérolémie familiale? (tableau p. 119)
- Récepteur LDL
Quelle est la protéine de transport mutée dans la fibrose kystique? (tableau p. 119)
- CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)
Nommez la maladie associée à une mutation de chacune des protéines structurales suivantes:
a) Collagène
b) Fibrilline
c) Dystrophine
d) Spectrine
(tableau p. 120)
a) Collagène:
- Ostéogénèse imparfaite
- Syndrome d’Ehlers-Danlos
b) Fibrilline: syndrome de Marfan
c) Dystrophine: dystrophie musculaire de Duchenne
d) Spectrine: sphérocytose héréditaire
Quelle est la protéine hémostatique mutée dans l’hémophilie de type A? (tableau p. 120)
- Facteur VIII
Quelle est le syndrome associé à une mutation de la neurofibromine? (tableau p. 120)
- Neurofibromatose
Quels sont les trois (3) mécanismes par lesquels une mutation entraînant une enzyme défectueuse cause une maladie? (p. 121)
Une enzyme défectueuse entraîne un blocage métabolique qui peut causer:
- Accumulation d’un substrat toxique (ex: phénylalanine dans la phénylcétonurie)
- Quantité diminuée d’un produit nécessaire à la fonction normale (mélanine dans l’albinisme)
- Diminution du métabolisme d’un substrat dommageable pour les tissus (élastase des neutrophiles dans la déficience en alpha-1-antitrypsine
Nommez deux (2) symptômes du syndrome de Marfan pour chacun des systèmes suivants:
a) Squelette
b) Yeux
c) Système cardiovasculaire
(p. 121)
a) Squelette:
- Grande stature avec longues extrémités
- Arachnodactylie: longs doigts et orteils
- Hyperextensibilité des articulations
- Dolichocéphalie (tête allongée) avec bosse frontale et crêtes supra-orbitales proéminentes
- Déformations spinales (cyphose, scoliose)
b) Yeux:
- Dislocation bilatérale du cristallin
- Risque augmenté de détachement de la rétine en raison d’une longueur axiale augmentée du globe oculaire
c) Système cardiovasculaire:
- Prolapsus mitral
- Dégénérescence médiale kystique de l’aorte avec dilatation de l’aorte ascendante et risque augmenté de dissection aortique
Nommez les six (6) variantes du syndrome d’Ehlers-Danlos, leur mode de transmission et le gène affecté pour chacune: (tableau p. 122)
- Type classique:
- Autosomal dominantt
- Gènes: COL5A1, COL5A2
- Type hypermobilité:
- Autosomal dominant
- Gène inconnu
- Type vasculaire:
- Autosomal dominant
- Gène: COL3A1
- Type cyphoscoliose:
- Autosomal récessif
- Gène lysil hydroxylase (PLOD1)
- Type arthrochalasie
- Autosomal dominant
- COL1A1, COL 1A2
- Type dermatosparaxis
- Autosomal récessif
- Gène procollagène N-peptidase
Décrivez le métabolisme du cholestérol jusqu’à la formation de LDL: (gros Robbins p. 151)
- Le cholestérol est absorbé dans les cellules entériques pour former des chylomicrons qui rejoignent la circulation sanguine.
- Dans les capillaires des muscles et du gras, les chylomicrons sont transformés en remnants qui sont apportés au foie.
- Une partie du cholestérol est excrétée dans la bile.
- À partir du cholestérol des remnants, le foie synthétise des VLDL qui sont déversés dans circulation sanguine.
- Dans les capillaires du gras et du muscle, les VLDL sont métabolisés en IDL.
- 50% des IDL sont repris rapidement par le foie qui les recycle en VLDL.
- L’autre partie des IDL est métabolisée en LDL.
- Le LDL se lie à des récepteurs LDL spécifique sur la membrane cellulaire
- Le complexe LDL et LDL-R est internalisé et séparé dans l’endosome puis le LDL est transporté vers les lysozomes.
- Les lysozomes processent le LDL en cholestérol libre via les protéines NPC1 et NPC2.
Quels sont les quatre (4) effets du cholestérol libre sur son propre métabolisme? (gros Robbins p. 152)
- Inhibe la synthèse de cholestérol en inhibant l’enzyme HMGcoA réductase
- Active des enzymes qui estérifient le cholestérol
- Inhibe la synthèse du récepteur LDL
- Uprégule l’expression de PCSK9, ce qui diminue le recyclage des récepteurs LDL et favorise leur dégradation.
Quelles sont les six classes de mutations des récepteurs LDL? (gros Robbins p. 153)
- Classe I: synthèse inadéquate de récepteur LDL
- Classe II: repliement anormal du récepteur LDL menant à une rétention danss le réticulum endoplasmique
- Classe III: réduction de la capacité de liaison du récepteur LDL
- Classe IV: incapacité du récepteur LDL à s’internaliser
- Classe V: inabilité du complexe LDL-récepteur LDL à se dissocier
- Classe VI: échec du targeting initial des récepteurs LDL à la membrane basolatérale
Quel est le mécanisme d’action des statines? (gros Robbins p. 154)
Les statines inhibent l’HMGCoA réductase, ce qui fait diminuer la synthèse intracellulaire de cholestérol. Cette diminution de la synthèse enlève l’effet inhibiteur du cholestérol sur la synthèse des récepteurs LDL et permet ainsi d’augmenter leur nombre.
Quelles sont les trois (3) stratégies thérapeutiques des maladies de stockage lysosomales? (p. 124)
- Remplacement de l’enzyme
- Réduction des substrats
- Chaperons moléculaires pour assister le repliement normal des protéines mutantes
Nommez les cinq (5) grandes familles de maladies du stockage lysozomales à part les “autres maladies des hydrates de carbone complexes” et les “autres”:
(tableau p. 126)
- Glycogénoses
- Sphingolipidoses
- Sulfatidoses
- Mucopolysaccharidoses
- Mucolipidoses
Quelle est la population la plus à risque de la maladie de Tay-Sachs? (p. 125)
- Juifs Ashkénazes
Quelles soont les trouvailles morphologiques caractéristiques des neurones dans la maladie de Tay-Sachs? (p. 125)
- Ballooning neuronal avec des vacuoles remplies de lipides
- Destruction neuronale progressive avec prolifération microgliale
- Microscopie électronique: lysosomes proéminents d’aspect tourbillonnant (whorled) en pelure d’oignon
Quel est le mécanisme de la macula rouge cerise (cherry red spot) dans la rétine des patients atteints de la maladie de Tay-Sachs? (p. 125)
L’accumulation de lipides dans les cellules ganglionnaires de la rétine, ce qui les rend pâles et accentue ainsi la couleur rouge normale de la choroïde maculaire.
Quel est le pronostic de la maladie de Tay-Sachs? (p. 125)
Détérioration motrice et mentale apparaissant vers 6 mois et mort vers 2-3 ans.
Quels sont les deux types de celluless les plus affectées dans la maladie de Niemann-Pick A et B? Que retrouve-t-on à l’histologie? (p. 125)
Cellules affectées:
- Neurones (plus type A)
- Phagocytes mononucléés d’un peu partout dans le corps (A et B)
Morphologie:
- Hypertrophie des cellules, jusqu’à 90 microns
- Innombrables microvacuoles de lipides qui remplissent le cytoplasme, le rendant spumeux
- EM: zebra bodies
Décrivez les cellules de Gaucher caractéristiques de cette maladie: (p. 127)
- Phagocytes distendus d’apparence fibrillaire ressemblant à un mouchoir froissé
- Matériel cytoplasmique PAS positif
- Composé de lysosomes allongés contenant des lipides empilés en bicouches
- Grande taille, pouvant atteindre 100 microns
- Un ou plusieurs noyaux foncés et excentriques
On retrouve ces cellules dans la rate, le foie, la moelle, les ganglions, les amygdales, le thymus et les plaques de Peyer. On peut aussi voir des cellules similaires dans les septas alvéolaires et les espaces aériens des poumons.
Quelles sont les trois groupes clinicopathologiques des maladies de stockage du glycogène (glycogénoses)? Pour chaque groupe, nommez une maladie spécifique ainsi que l’enzyme déficiente qui la cause. (tableau gros Robbins p. 162)
- Formes hépatiques:
- Maladie de von Gierke: glucose-6-phosphatase
- Formes myopathiques:
- Maladie de McArdle: phosphorylase musculaire
- Formes autres (miscellaneous):
- Maladie de Pompe: alpha-glucosidase
Quel est la manifestation la plus importante de la maladie de Pompe? (p. 128)
- Cardiomégalie
Qu’est-ce qu’une translocation Robertsonienne? (p. 131)
Survient entre deux chromosomes accrocentriques (le centromère n’est pas central, donc un bras très court et un bras très long).
Les deux petits bras se fusionnent et les deux gros bras aussi, doonnant un chromosome annormalement long et un chromosome anormalement court qui est souvent perdu.
Prédispose à la formation de gamètes anormales, non-balancées.
Qu’est-ce qu’un isochromosome? Lequel est le plus fréquent dans les naissances vivantes? (p. 131)
Un isochromosome se forme quand un des bras est perdu et que le bras résiduel se duplique, formant un chromosome avec deux bras courts ou deux bras longs.
L’isochromosome le plus fréquent dans les naissances vivantes est i(X)(q10), ce qui entraîne:
- Trisomie des gènes situés sur le bras long
- Monosomie des gènes situés sur le bras court
Nommez cinq (5) manifestations cliniques de la trisomie 21: (p. 131)
- Faciès plat
- Fissures palpébrales obliques et plis épicanthiques
- Pli simien a/n mains
- Retard mental sévère
- Hypotonie
- Peau du cou abondante
- Sténose intestinale
- Malformations cardiaques congénitales
- Hernies ombilicales
Nommez cinq (5) manifestations cliniques de la trisomie 18 (syndrome d’Edwards): (p. 133)
- Occiput proéminent
- Retard mental
- Micrognatie
- Oreilles implantées bas
- Cou court
- Doigts qui s’enjambent (overlapping)
- Malformations cardiaques congénitales
- Malformations rénales
- Adduction limitée de la hanche
- Rocker-bottom feet
Nommez cinq (5) manifestations cliniques de la trisomie 13 (syndrome de Patau): (p. 134)
- Microphtalmie
- Microcéphalie
- Retard mental
- Bec de lièvre et fente palatine
- Polydactylie
- Malformations cardiaques
- Hernie ombilicale
- Malformations rénales
- Rocker-bottom feet
Quels sont les deux syndromes associés à la délétion du chromosome 22q11.2? (p. 132)
- Syndrome de DiGeorge
- Syndrome vélocardiofacial
Nommez six (6) manifestations cliniques du syndrome de Klinefelter: (p. 134)
- Infertilité
- Eunuchoid body habitus (augmentation de la longueur entre les plantes des pieds et l’os pubien, donnant l’aspect d’un corps allongé)
- Peu ou pas de retard mental
- Incidence élevée de diabète de type 2
- Échec du développement des caractéristiques sexuelles secondaires mâles
- Gynécomastie avec 20x risque de cancer du sein
- Distribution femelle de la pilosité
- Maladie cardiaque congénitale (prolapsus mitral ds 50% des cas)
- Tumeur germinal extragonadique 20-30X (surtout tératome médiastinal)
- Testicules atrophiques
- Niveaux élevés d’oestrogènes et de lFSH; faibles niveaux de testostérone
- Ostéoporose et fractures
Outre la monosomie complète du chromosome X (57% des cas), nommez d’autres anomalies du karyotype qu’on peut retrouver dans le syndrome de Turner: (gros Robbins p. 171)
-
Anomalies structurales (14%)
- Isochromosome du long bras du X: 46,X, i(X)(q10)
- Formation d’un chromosome X en anneau: 46, X, r(X)
-
Délétion de portions du bras court ou long du X:
- 46, X, del(Xq)
- 46, X, del(Xp)
- Mosaïcisme (29%)
Nommez six (6) manifestations cliniques du syndrome de Turner: (p. 135)
- Lymphoedème du cou, des mains et des pieds (hygrome kystique)
- Cou palmé
- Petite stature
- Thorax en bouclier et augmentation de la distance inter-mamelonnaire
- Aménorrhée primaire
- Échec de développement des caractéristiques sexuelles secondaires
- Streak ovaries: atrophie sévère et fibrose
- Atteintes cardiaques congénitales, surtout la coarctation de l’aorte, bicuspidie aortique
- Risque augmenté de thyroïdite auto-immune
- intolérance au glucose, obésité, NASH, métabolic syndrom
Pour chacune des maladies suivantes, nommez le gène affecté et le triplet de nucléotide répété:
a) Syndrome du X fragile
b) Ataxie de Friedreich
c) Dystrophie myotonique
d) Maladie de Huntington
(tableau gros Robbins p. 174)
a) Syndrome du X fragile:
- Gène: FMRI (FRAXA)
- Triplet répété: CGG
b) Ataxie de Friedreich:
- Gène: FXN
- Triplet répété: GAA
c) Dystrophie myotonique:
- Gène: DMPK
- Triplet répété: CTG
d) Maladie de Huntington
- Gène: HTT
- Triplet répété: CAG
Quel est le gène affecté avec imprinting paternel dans le syndrome d’Angelman? (p. 140)
UBE3A
(Le gène affecté dans le Prader-Willi n’est pas connu)
Nommez cinq manifestations cliniques du syndrome de Prader-Willi: (p. 140)
- Petite stature
- Petites mains et petits pieds
- Obésité
- Hyperphagie
- Retard mental
- Hypotonie
- Hypogonadisme
Nommez cinq (5) manifestations cliniques du syndrome d’Angelman: (p. 140)
- Microcéphalie
- Retard mental
- Démarche ataxique
- Convulsions
- Rires inappropriés
