Chapitre 5 : Maladies génétiques Flashcards
1
Q
Vrai ou faux:
Le terme “polymorphisme” fait référence à différentes mutations d’un gène.
(p. 115)
A
Faux.
Le terme “polymorphisme” fait référence à des variations du code génétique d’un gène que l’on retrouve dans la population; ce ne sont pas des mutations. Pris individuellement, chaque polymorphisme a un effet minime et une faible pénétrance; pour être pathologique, il faut l’interaction de nombreux polymorphismes et facteurs environnementaux.
2
Q
Quels sont les deux types de mutations ponctuelles? Définissez-les: (p. 116)
A
- Mutation faux-sens (missense)
- Substitution d’un nucléotide par un autre, ce qui change le triplet de bases et peut entraîner un changement d’acide aminé dans la protéine produite.
- Mutation conservatrice: le nouvel acide aminé n’est pas trop différent du premier
- Mutation non conservatrice: le nouvel acide aminé diffère beaucoup de l’original (taille, charge…) et altère significativement la protéine.
- Mutation non sens:
- La substitution d’un nucléotide entraîne la formation d’un codon stop inapproprié et donc d’une protéine tronquée.
3
Q
Nommez une maladie résultant d’une mutation faux sens non conservatrice: (gros Robbins p. 142)
A
- Anémie à hématies falciformes
- Substitution d’un nucléotide dans le triplet CTC (acide glutamique) pour CAC (valine) dans le gène de la beta-globine
4
Q
Nommez une maladie résultant d’une mutation non sens: (gros Robbins p. 142)
A
- Beta-thalassémie
- Substitution d’un nucléotide du triplet CAG (glutamine) pour UAG (codon stop)
5
Q
Nommez deux (2) conséquences potentielles d’une mutation de région non codante: (p. 116)
A
- Mutation d’une région régulatrice ou d’un promoteur peut affecter la régulation ou le niveau de transcription d’un gène.
- Mutations qui mènent à un défaut de splicing et donc l’échec de formation d’ARNm mature.
6
Q
Qu’est-ce qu’une mutation affectant le cadre de lecture (frameshift mutation)? (p. 116)
A
Survient en cas de perte ou de gain d’un ou plusieurs nucléotides, ce qui décale le cadre de lecture des triplets ett change donc la composition en acides aminés.
*La perte ou le gain d’un multiple de trois nucléotides peut se traduire par l’ajout ou la perte d’acides aminés sans entraîner un shift du cadre de lecture mais peut également induire un frameshift.
7
Q
Nommez une maladie génétique fréquente au Québec causée par la délétion d’un triplet de nucléotides (donc d’un acide aminé): (gros Robbins p. 143)
A
- Fibrose kystique,
causée par la perte de l’acide aminé phénylalanine à la position 508 (delta F508).
8
Q
Quel type de mutation entraîne la maladie de Tay-Sachs? (schéma gros Robbins p. 143)
A
- Mutation affectant le cadre de lecture:
- Insertion de quatre nucléotides (TATC) dans le gène de l’hexosaminidase.
9
Q
Quelle est la cause du syndrome du X fragile? (gros Robbins p. 143)
A
- Amplification de la répétition du triplet de nucléotides CGG dans la région régulatrice du gène FMR1 (familial mental retardation 1)
10
Q
Pourquoi les maladies causées par des répétitions de triplets de nucléotides sont-elles à risque d’empirer à chaque génération? (p. 116)
A
- Parce que le nombre de répétitions augmente durant la gamétogénèse
11
Q
Dans la transmission mendélienne, qu’est-ce que la codominance? Donnez un exemple de condition avec ce mode de transmission: (p. 116)
A
Codominance: le phénotype résulte de l’expression complète des deux allèles chez un hétérozygote (les 2 sont exprimés complètement mais pas partout).
Exemples:
- Histocompatibilité
- Groupes sanguins
PS: vs dominance incomplète qui résulte en un 3e phénotype
12
Q
Qu’est-ce qui différencie le pléiotropisme de l’hétérogénéité génétique? (p. 116)
A
Pléiotropisme: propriété d’un gène mutant d’entraîner plusieurs effets.
Hétérogénéité génétique: plusieurs mutations différentes menant à la même manifestation
13
Q
Quels sont les quatre (4) modes de transmission mendélienne? (p. 116)
A
- Autososomal dominant
- Autosomal récessif
- Lié à l’X dominant (très rare)
- Lié à l’X récessif (la grosse majorité des liés à l’X)
14
Q
Nommez deux (2) éléments qui modifient less manifestations cliniques d’une maladie à transmission autosomale dominante: (p. 117)
A
- Pénétrance: % des patients ayant la mutation qui présentent le phénotype muté
- Expressivité: l’expressivité variable, c’est lorsque tous les individus atteints présentent un phénotype variable.
- Ex: neurofibromatose où les manifestations vont des taches café au lait jusqu’aux tumeurs multiples
15
Q
Vrai ou faux?
Les maladies autosomales dominantes ont tendance à se manifester plus tard dans la vie.
(p. 117)
A
Vrai
16
Q
Nommez un exemple de maladie autosomale dominante pour chacun des systèmes suivants:
a) Système nerveux (4):
b) Urinaire(1):
c) GI(1):
d) Hématopoïétique(2):
e) Squelettique(4):
f) Métabolique(2):
(tableau p. 117)
A
a) Système nerveux:
- Maladie de Huntington
- Dystrophie myotonique
- Neurofibromatose
- Sclérose tubéreuse
b) Système urinaire:
- Maladie des reins polykystiques
c) Système gastro-intestinal:
- Polypose familiale
d) Système hématopoïétique:
- Sphérocytose héréditaire
- Maladie de von Willebrand
e) Squelette:
- Syndrome de Marfan
- Variants du syndrome d’Ehler-Danlos
- Ostéogénèse imparfaite
- Achondroplasie
f) Métabolique:
- Hypercholestérolémie familiale
- Porphyrie aiguë intermittente
17
Q
Quels sont les deux (2) types de mécanismes possibles d’une mutation autosomale dominante? (p. 117)
A
- Mutation perte de fonction:
- La protéine mutante peut interférer avec la fonction du produit normal du gène (ex: en affectant le repliement d’une protéine multimérique)
- La mutation peut entraîner une réduction de l’activité d’une protéine impliquée dans une boucle de feedback négatif
- Mutation gain de fonction:
- Moins fréquentes
- La mutation peut donner de propriétés toxiques au produit du gène
- La mutation peut entraîner une augmentation de l’activité d’une protéine
18
Q
Dans le cas d’une maladie autosomale récessive, quel est le risque de transmission à la progéniture d’un couple de parents porteurs? (gros Robbins p. 145)
A
25% pour chaque enfant
19
Q
Pourquoi les hétérozygotes pour une maladie autosomale récessive ne développent-ils pas la maladie? (gros Robbins p. 145)
A
Les mutations autosomales récessives touchent le plus souvent des enzymes. Une personne hétérozygote produit 50% d’enzyme normale et 50% d’enzyme mutée. Ce 50% d’enzyme normale est habituellement suffisant pour permettre une activité enzymatique normale.
20
Q
Nommez un exemple de maladie autosomale récessive pour chacun des systèmes suivants:
a) Métabolique(9):
b) Hématopoïétique(2):
c) Endocrine(1):
d) Squelette(2):
e) Système nerveux(3):
(tableau p. 118)
A
a) Métabolisme:
- Fibrose kystique
- Déficience en alpha-1-antitrypsine
- Maladie de Wilson
- Hémochromatose
- Homoocystinurie
- Phénylcétonurie
- Galactosémie
- Maladies de stockage lysosomales
- Maladies de stockage du glycogène
b) Hématopoïétique:
- Anémie à hématies falciformes
- Thalassémies
c) Système endocrinien:
* Hyperplasie congénitale des surrénales
d) Squelette:
- Variants du syndrome d’Ehlers-Danlos
- Alkaptonurie
e) Système nerveux:
- Atrophies musculaires neurogènes
- Atrophie musculaire spinale
- Ataxie de Friedrich
21
Q
Pourquoi les mâles avec une mutation d’un gène lié au chromosome Y ne peuvent pas le transmettre à leur progéniture? (gros Robbins p. 146)
A
Les gènes situés dans la région du Y spécifique aux mâles sont tous impliqués dans la spermatogénèse. Les mâles avec une mutation d’un gène lié au Y sont habituellement infertiles.
22
Q
Qu’entend-on par un patient hémizygote? (p. 118)
A
La plupart des gènes liés à l’X n’ont pas de contrepartie sur le chromosome Y; on dit donc des hommes porteurs d’une mutation liée à l’X qu’ils sont hémizygotes pour ce gène.
23
Q
Quel est le pourcentage de transmission d’une maladie récessive liée à l’X pour les garçons d’une femme hétérozygote et d’un homme hémizygote? (gros Robbins p. 146)
A
50%
24
Q
Expliquez pourquoi les femmes hétérozygotes pour une maladie liée à l’X peuvent quand même développer des symptômes de la maladie, et donnez un exemple: (p. 118 et gros Robbins p. 146)
A
En raison de l’inactivation aléatoire d’un des deux chromosomes X chez la femme (mosaïsme), une population de cellules exprimant l’allèle du X muté peut se développer et entraîner un phénotype partiel pour la maladie.
Exemple: déficience en glucose-6-phosphate déshydrogénase
25
Nommez un exemple de maladie récessive liée à l'X pour chacun des systèmes suivants:
a) Musculosquelettique (1)
b) Hématologique (3)
c) Système immunitaire (2)
d) Métabolisme (2)
e) Système nerveux (1)
(tableau p. 118)
**a) Système musculosquelettique:**
* Dystrophie musculaire de Duchenne
**b) Hématologique**
* Hémophilies A et B
* Maladie granulomateuse chronique
* Déficience en G6PD
**c) Système immunitaire:**
* Agammaglobulinémie
* Syndrome de Wiskott-Aldrich
**d) Métabolisme:**
* Diabète insipide
* Syndrome de Lesch-Nyhan
**e) Système nerveux:**
* Syndrome du X fragile
26
Nommez deux (2) maladies liées à l'X de transmission dominante: (gros Robbins p. 146)
- Syndrome d'Alport
- Rachitisme résistant à la vitamine D
27
Quelle est la maladie associée à une mutation de l'enzyme:
a) Phénylalanine hydroxylase:
b) Hexosaminidase
(tableau p. 119)
a) Phénylalanine hydroxylase: phénylcétonurie
b) Hexoaminidase: maladie de Tay-Sachs
28
Quels sont les deux principaux organes touchés par la déficience en alpha-1-antitrypsine? (tableau p. 119)
- Foie
- Poumons (emphysème)
29
Quel est le récepteur muté dans l'hypercholestérolémie familiale? (tableau p. 119)
- Récepteur LDL
30
Quelle est la protéine de transport mutée dans la fibrose kystique? (tableau p. 119)
- CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)
31
Nommez la maladie associée à une mutation de chacune des protéines structurales suivantes:
a) Collagène
b) Fibrilline
c) Dystrophine
d) Spectrine
(tableau p. 120)
**a) Collagène:**
* Ostéogénèse imparfaite
* Syndrome d'Ehlers-Danlos
**b) Fibrilline:** syndrome de Marfan
**c) Dystrophine:** dystrophie musculaire de Duchenne
**d) Spectrine:** sphérocytose héréditaire
32
Quelle est la protéine hémostatique mutée dans l'hémophilie de type A? (tableau p. 120)
- Facteur VIII
33
Quelle est le syndrome associé à une mutation de la neurofibromine? (tableau p. 120)
- Neurofibromatose
34
Quels sont les trois (3) mécanismes par lesquels une mutation entraînant une enzyme défectueuse cause une maladie? (p. 121)
Une enzyme défectueuse entraîne un blocage métabolique qui peut causer:
1. **Accumulation d'un substrat toxique** (ex: phénylalanine dans la phénylcétonurie)
2. **Quantité diminuée d'un produit** nécessaire à la fonction normale (mélanine dans l'albinisme)
3. **Diminution du métabolisme d'un substrat dommageable pour les tissus** (élastase des neutrophiles dans la déficience en alpha-1-antitrypsine
35
Nommez deux (2) symptômes du syndrome de Marfan pour chacun des systèmes suivants:
a) Squelette
b) Yeux
c) Système cardiovasculaire
(p. 121)
**a) Squelette:**
* Grande stature avec longues extrémités
* Arachnodactylie: longs doigts et orteils
* Hyperextensibilité des articulations
* Dolichocéphalie (tête allongée) avec bosse frontale et crêtes supra-orbitales proéminentes
* Déformations spinales (cyphose, scoliose)
**b) Yeux:**
* Dislocation bilatérale du cristallin
* Risque augmenté de détachement de la rétine en raison d'une longueur axiale augmentée du globe oculaire
**c) Système cardiovasculaire:**
* Prolapsus mitral
* Dégénérescence médiale kystique de l'aorte avec dilatation de l'aorte ascendante et risque augmenté de dissection aortique
36
Nommez les six (6) variantes du syndrome d'Ehlers-Danlos, leur mode de transmission et le gène affecté pour chacune: (tableau p. 122)
**- Type classique:**
* Autosomal dominantt
* Gènes: COL5A1, COL5A2
**- Type hypermobilité:**
* Autosomal dominant
* Gène inconnu
**- Type vasculaire:**
* Autosomal dominant
* Gène: COL3A1
**- Type cyphoscoliose:**
* Autosomal récessif
* Gène lysil hydroxylase (PLOD1)
**- Type arthrochalasie**
* Autosomal dominant
* COL1A1, COL 1A2
**- Type dermatosparaxis**
* Autosomal récessif
* Gène procollagène N-peptidase
37
Décrivez le métabolisme du cholestérol jusqu'à la formation de LDL: (gros Robbins p. 151)
1. Le cholestérol est absorbé dans les cellules entériques pour former des chylomicrons qui rejoignent la circulation sanguine.
2. Dans les capillaires des muscles et du gras, les chylomicrons sont transformés en remnants qui sont apportés au foie.
1. Une partie du cholestérol est excrétée dans la bile.
3. À partir du cholestérol des remnants, le foie synthétise des VLDL qui sont déversés dans circulation sanguine.
4. Dans les capillaires du gras et du muscle, les VLDL sont métabolisés en IDL.
1. 50% des IDL sont repris rapidement par le foie qui les recycle en VLDL.
5. L'autre partie des IDL est métabolisée en LDL.
1. Le LDL se lie à des récepteurs LDL spécifique sur la membrane cellulaire
2. Le complexe LDL et LDL-R est internalisé et séparé dans l'endosome puis le LDL est transporté vers les lysozomes.
3. Les lysozomes processent le LDL en cholestérol libre via les protéines NPC1 et NPC2.
38
Quels sont les quatre (4) effets du cholestérol libre sur son propre métabolisme? (gros Robbins p. 152)
* Inhibe la synthèse de cholestérol en inhibant l'enzyme HMGcoA réductase
* Active des enzymes qui estérifient le cholestérol
* Inhibe la synthèse du récepteur LDL
* Uprégule l'expression de PCSK9, ce qui diminue le recyclage des récepteurs LDL et favorise leur dégradation.
39
Quelles sont les six classes de mutations des récepteurs LDL? (gros Robbins p. 153)
* **Classe I:** _synthèse inadéquate_ de récepteur LDL
* **Classe II:** _repliement anormal_ du récepteur LDL menant à une rétention danss le réticulum endoplasmique
* **Classe III:** _réduction de la capacité de liaison_ du récepteur LDL
* **Classe IV:** _incapacité du récepteur LDL à s'internaliser_
* **Classe V:** _inabilité du complexe LDL-récepteur LDL à se dissocier_
* **Classe VI:** _échec du targeting_ initial des récepteurs LDL _à la membrane basolatérale_
40
Quel est le mécanisme d'action des statines? (gros Robbins p. 154)
Les statines **inhibent l'HMGCoA réductase**, ce qui fait diminuer la synthèse intracellulaire de cholestérol. Cette diminution de la synthèse enlève l'effet inhibiteur du cholestérol sur la synthèse des récepteurs LDL et permet ainsi d'augmenter leur nombre.
41
Quelles sont les trois (3) stratégies thérapeutiques des maladies de stockage lysosomales? (p. 124)
- Remplacement de l'enzyme
- Réduction des substrats
- Chaperons moléculaires pour assister le repliement normal des protéines mutantes
42
Nommez les cinq (5) grandes familles de maladies du stockage lysozomales à part les "autres maladies des hydrates de carbone complexes" et les "autres":
(tableau p. 126)
- Glycogénoses
- Sphingolipidoses
- Sulfatidoses
- Mucopolysaccharidoses
- Mucolipidoses
43
Quelle est la population la plus à risque de la maladie de Tay-Sachs? (p. 125)
- Juifs Ashkénazes
44
Quelles soont les trouvailles morphologiques caractéristiques des neurones dans la maladie de Tay-Sachs? (p. 125)
- Ballooning neuronal avec des vacuoles remplies de lipides
- Destruction neuronale progressive avec prolifération microgliale
- Microscopie électronique: lysosomes proéminents d'aspect tourbillonnant (whorled) en pelure d'oignon
45
Quel est le mécanisme de la macula rouge cerise (cherry red spot) dans la rétine des patients atteints de la maladie de Tay-Sachs? (p. 125)
L'accumulation de lipides dans les cellules ganglionnaires de la rétine, ce qui les rend pâles et accentue ainsi la couleur rouge normale de la choroïde maculaire.
46
Quel est le pronostic de la maladie de Tay-Sachs? (p. 125)
Détérioration motrice et mentale apparaissant vers 6 mois et mort vers 2-3 ans.
47
Quelle est la protéine qui s'accumule dans les lysosomes et quelle est l'enzyme déficiente dans les maladies de Niemann-Pick types A et B? (p. 125)
**- Protéine:** sphingomyéline
**- Enzyme:** sphingomyélinase
48
Pourquoi les enfants d'une mère porteuse de la maladie de Niemann-Pick A et B sont ils plus à risque de développer la maladie que les enfants d'un père porteur? (p. 125)
Parce que le gène en question subit un phénomène d'imprinting et exprime préférentiellement l'allèle du chromosome maternel pendan que le gène paternel est silencieux.
49
Quel est le pronostic de la maladie de Nieman-Pick de type A? Et de type B? (p. 125)
Type A:
* Foorme sévère et infantile qui se manifeste dès la naissance
* Mort dans les 3 premières annéess
Type B:
* Organomégalie sans atteinte du SNC
* Survie jusqu'à l'âge adulte
50
Quels sont les deux types de celluless les plus affectées dans la maladie de Niemann-Pick A et B? Que retrouve-t-on à l'histologie? (p. 125)
**Cellules affectées:**
* Neurones (plus type A)
* Phagocytes mononucléés d'un peu partout dans le corps (A et B)
**Morphologie:**
* Hypertrophie des cellules, jusqu'à 90 microns
* Innombrables microvacuoles de lipides qui remplissent le cytoplasme, le rendant spumeux
* EM: zebra bodies
51
Quels sont les organes atteints dans la maladie de Niemann-Pick (à part le SNC)? (p. 125)
* Rate: splénomégalie massive
* Foie: hépatomégalie
* Moelle osseuse
* Ganglions (lymphadénopathies diffuses)
* Tractus GI
* Poumons
52
Quels sont les deux (2) gènes dont la mutation entraîne la maladie de Niemann-Pick type C? (p. 125)
- NPC1 (95% des cas)
- NPC2
(NPC pour Niemann-Pick type C)
53
Nommez trois (3) manifestations possibles de la maladie de Niemann-Pick type C: (p. 125)
* Hydrops foetal et bébé mort-né
* Hépatite néonatale
* Dégénérescence neurologique progressive (le plus fréquent) débutant dans l'enfance
* Ataxie
* Dystonie
* Régression psychomotrice
54
Quelle est la maladie de stockage lysosomale la plus fréquente? (gros Robbins p. 158)
- Maladie de Gaucher
55
Quelle est l'enzyme affectée dans la maladie de Gaucher? (p. 127)
- Glucocérébrosidase
56
D'où provient le glucocérébroside qui s'accumule dans la maladie de Gaucher? (p. 127)
- Catabolisme des membranes cellulaires des leucocytes et érythrocytes sénescents
57
Quels sont les trois (3) types de la maladie de Gaucher? (p. 127)
**- Type I:**
* Le plus commun (99% des cas)
* Forme chronique non neuronopathique: pas d'atteinte du SNC
* Niveau d'activité de la glucocérébrosidase diminué mais détectable
* Splénomégalie, lymphadénopathies, atteinte de la moelle qui peut causer des fractures pathologiques; pancytopénie ou thrombocytopénie 2e à l'hypersplénisme
**- Type II:**
* Forme neuronopathique aiguë
* Affecte les enfants avec détérioration progressive du SNC, hépatosplénomégalie
* Mort en bas âge
**- Type III:**
* Forme intermédiaire
* Atteinte neurologique progressive qui débute à l'adolescence
58
Décrivez les cellules de Gaucher caractéristiques de cette maladie: (p. 127)
- Phagocytes distendus d'apparence fibrillaire ressemblant à un mouchoir froissé
- Matériel cytoplasmique PAS positif
* Composé de lysosomes allongés contenant des lipides empilés en bicouches
- Grande taille, pouvant atteindre 100 microns
- Un ou plusieurs noyaux foncés et excentriques
On retrouve ces cellules dans la rate, le foie, la moelle, les ganglions, les amygdales, le thymus et les plaques de Peyer. On peut aussi voir des cellules similaires dans les septas alvéolaires et les espaces aériens des poumons.
59
Nommez trois (3) substrats qui peuvent s'accumuler dans les mucopolysaccharidoses: (p. 127)
- Heparan sulfate
- Dermatan ssulfate
- Keratan sulfate
- Chondroitin sulfate
60
Quel est le mode de transmission génétique des mucopolysaccharidoses? (p. 127)
Toutes sont autosomales récessives sauf le type II (syndrome de Hunter) qui est récessif lié à l'X.
61
Nommez quatre (4) symptôme des mucopolysaccharidoses: (p. 127)
- Traits faciaux grossiers
- Hépatosplénomégalie
- Opacification cornéenne (corneal clouding)
- Épaississement sous-endothélial artériel et valvulaire
- Raideur articulaire
- Retard mental
62
Quelle est l'enzyme affectée dans le syndrome de Hurler (MPS I-H)? (p. 128)
Alpha-L-iduronidase
63
Quelles sont les trois groupes clinicopathologiques des maladies de stockage du glycogène (glycogénoses)? Pour chaque groupe, nommez une maladie spécifique ainsi que l'enzyme déficiente qui la cause. (tableau gros Robbins p. 162)
**- Formes hépatiques:**
* Maladie de von Gierke: *glucose-6-phosphatase*
**- Formes myopathiques:**
* Maladie de McArdle: *phosphorylase musculaire*
**- Formes autres (miscellaneous):**
* Maladie de Pompe: *alpha-glucosidase*
64
Quel est la manifestation la plus importante de la maladie de Pompe? (p. 128)
- Cardiomégalie
65
Qu'est-ce qui définit un polymorphisme? (p. 128)
Gène pour lequel il existe au moins deux allèles différents avec une incidence de 1% ou plus dans la population.
66
dans la nomenclature des chromosome, que représente
1. 47,XY,+21
2. Xp21.2
1. a male with trisomy 21
2. chromosomal segment located on the short arm of the X chromosome, in region 2, band 1, and sub-band 2
67
Nommer les deux causes fréquentes d'aneuploïdie
* **Nondisjonction**:
* absence de séparation de deux membres d'une paire de chromosomes homologues (méiose I ou première division) ou des deux chromatides d'un chromosome (méiose II ou deuxième division)
* **anaphase lag**:
* sister [chromatids](https://en.wikipedia.org/wiki/Chromatid) do not properly separate from each other because of improper [spindle formation](https://en.wikipedia.org/wiki/Spindle_apparatus).[[1]](https://en.wikipedia.org/wiki/Anaphase_lag#cite_note-1) The chromosome or chromatid does not properly migrate during [anaphase](https://en.wikipedia.org/wiki/Anaphase) and the daughter cells will lose some genetic information
68
Définir le mosaïsme chromosomique
* Erreurs mitotiques dans le développement précoce donnant lieu à deux ou plusieurs populations de cellules avec un complément chromosomique différent chez le même individu.
* plus fréquent avec chr sexuels
69
Qu'est-ce qu'une translocation Robertsonienne? (p. 131)
Survient entre deux chromosomes accrocentriques (le centromère n'est pas central, donc un bras très court et un bras très long).
**Les deux petits bras se fusionnent et les deux gros bras aussi, doonnant un chromosome annormalement long et un chromosome anormalement court qui est souvent perdu.**
Prédispose à la formation de gamètes anormales, non-balancées.
70
Qu'est-ce qu'un isochromosome? Lequel est le plus fréquent dans les naissances vivantes? (p. 131)
Un isochromosome se forme quand un des bras est perdu et que le bras résiduel se duplique, **formant un chromosome avec deux bras courts ou deux bras longs.**
L'isochromosome le plus fréquent dans les naissances vivantes est i(X)(q10), ce qui entraîne:
* Trisomie des gènes situés sur le bras long
* Monosomie des gènes situés sur le bras court
71
Quelle est le désordre chromosomique le plus fréquent dans la population? (p. 131)
- Trisomie 21 (1 naissance sur 700 aux USA)
72
Quel est le facteur de risque principal de la trisomie 21? (p. 131)
- Âge maternel avancé
73
Environ 4% des trisomies 21 n'ont pas de lien avec l'âge maternel et sont dits "familiaux". Quel en est le mécanisme?
**La plupart du temps, ces cas résultent d'une translocation robertsonienne** d'un des deux parents (souvent, le bras long du chromosome 21 sur un autre chromosome acrocentrique ex: chromosomes 22 ou 14).
Comme l'ovule fertilisé possède déjà deux chromosomes 21, le fragment transloqué agit comme une trisomie.
74
Nommez cinq (5) manifestations cliniques de la trisomie 21: (p. 131)
* Faciès plat
* Fissures palpébrales obliques et plis épicanthiques
* Pli simien a/n mains
* Retard mental sévère
* Hypotonie
* Peau du cou abondante
* Sténose intestinale
* Malformations cardiaques congénitales
* Hernies ombilicales
75
Nommez quatre (4) conséquences et risques associés à la trisomie 21: (gros Robbins p. 167)
- Atteintes cardiaques congénitales
* Défauts du septum atrio-ventriculaire (43%)
* VSD (32%)
* ASD (19%)
* Tétralogie de Fallot (6%)
* Responsables de la majorité des décès du nourisson et de l'enfant
- Risque augmenté de leucémie
* 20x leucémie lymphoblastique B aiguë
* 500x leucémie myéloïde aiguë (habituellement leucémie mégakaryoblastique aiguë)
- Alzheimer chez patients \> 40 ans
- Réponse immunitaire anormale qui prédispose aux infections et aux maladies thyroïdiennes auto-immunes
76
Nommez cinq (5) manifestations cliniques de la trisomie 18 (syndrome d'Edwards): (p. 133)
* Occiput proéminent
* Retard mental
* Micrognatie
* Oreilles implantées bas
* Cou court
* Doigts qui s'enjambent (overlapping)
* Malformations cardiaques congénitales
* Malformations rénales
* Adduction limitée de la hanche
* Rocker-bottom feet
77
Nommez cinq (5) manifestations cliniques de la trisomie 13 (syndrome de Patau): (p. 134)
* Microphtalmie
* Microcéphalie
* Retard mental
* Bec de lièvre et fente palatine
* Polydactylie
* Malformations cardiaques
* Hernie ombilicale
* Malformations rénales
* Rocker-bottom feet
78
Quels sont les deux syndromes associés à la délétion du chromosome 22q11.2? (p. 132)
- Syndrome de DiGeorge
- Syndrome vélocardiofacial
79
les manifestations cliniques du syndrome de délétion 22q11.2: (p. 132)
* **Immunodéficience des lymphocytes T par hypoplasie thymique**
* **Hypoparathyroïdisme avec hypocalcémie**
* **Malformations cardiaques congénitales**
* **Anomalies faciales légères**
* **atopie**
* **auto-immunité**
* _Dysmorphisme facial (nez proéminent, rétrognathie)_
* _fissure palpébrale_
* _anomalies cardiovasc_
* _Retard d'apprentissage_
* **_Incidence augmentée de maladies psychiatriques (schizophrénie, maladie bipolaire, ADHD)_**
**DiGeorges;**_syndrome velocardiofacial_
80
Pourquoi les aberrations des chromosomes sexuels sont-elles mieux tolérées que les aberrations des autosomes? (p. 133)
1- lyonisation/il'inactivation aléatoire normale d'un des chromosomes X
2- faible quantité de matériel génétique sur le chromosome Y
81
Vrai ou faux:
Les femelles normales sont des mosaïques fonctionnelles avec deux populations cellulaires.
(p. 133)
Vrai.
Une population cellulaire inactive le X paternel et l'autre population inactive le X maternel, de façon aléatoire.
82
Vrai ou faux:
Peu importe le nombre de chromosomes X, la présence d'un seul Y suffit à entraîner le développement vers le sexe masculin.
(p. 134)
Vrai.
83
Quel est le gène du chromosome Y responsable du développement testiculaire? (gros Robbins p. 170)
* **Gène SRY**
* Il y a aussi les male specific Y region (**MSY region**) qui sont impliqués dans la spermatogénèse
84
Nommez six (6) manifestations cliniques du syndrome de Klinefelter: (p. 134)
- Infertilité
- Eunuchoid body habitus (augmentation de la longueur entre les plantes des pieds et l'os pubien, donnant l'aspect d'un corps allongé)
- Peu ou pas de retard mental
- Incidence élevée de diabète de type 2
- Échec du développement des caractéristiques sexuelles secondaires mâles
- Gynécomastie avec 20x risque de cancer du sein
- Distribution femelle de la pilosité
- Maladie cardiaque congénitale (prolapsus mitral ds 50% des cas)
- Tumeur germinal extragonadique 20-30X (surtout tératome médiastinal)
- Testicules atrophiques
- Niveaux élevés d'oestrogènes et de lFSH; faibles niveaux de testostérone
- Ostéoporose et fractures
85
Quel est le mécanisme pathophysiologique de l'hypogonadisme dans le syndrome de Klinefelter? (p. 135)
Le gène qui encode le récepteur androgène est situé sur le chromosome X et posssède une région de répétition du trinucléotide CAG. Plus cette région est longue, plus l'activité du récepteur est faible. Or, l'inactivation du X touche préférentiellement celui qui a le plus petit nombre de répétitions laissant le gène le moins d'activité.
86
Outre la monosomie complète du chromosome X (57% des cas), nommez d'autres anomalies du karyotype qu'on peut retrouver dans le syndrome de Turner: (gros Robbins p. 171)
* **Anomalies structurales (14%)**
* _Isochromosome_ du long bras du X: 46,X, i(X)(q10)
* Formation d'un _chromosome X en anneau_: 46, X, r(X)
* _Délétion de portions du bras court ou long du X_:
* 46, X, del(Xq)
* 46, X, del(Xp)
* **Mosaïcisme (29%)**
87
Nommez six (6) manifestations cliniques du syndrome de Turner: (p. 135)
* Lymphoedème du cou, des mains et des pieds (hygrome kystique)
* Cou palmé
* Petite stature
* Thorax en bouclier et augmentation de la distance inter-mamelonnaire
* Aménorrhée primaire
* Échec de développement des caractéristiques sexuelles secondaires
* Streak ovaries: atrophie sévère et fibrose
* Atteintes cardiaques congénitales, surtout la coarctation de l'aorte, bicuspidie aortique
* Risque augmenté de thyroïdite auto-immune
* intolérance au glucose, obésité, NASH, métabolic syndrom
88
Quelle est la différence entre un hermaphrodite vrai et un pseudohermaphrodite? (gros Robbins p. 173)
**- Hermaphrodite vrai:** présence de tissu testiculaire ET ovarien
**- Pseudohermaphrodisme:** discordance entre le sexe gonadique et le sex phénotypique
* Pseudohermaphrodite femelle: présence d'ovaires mais organes génitaux mâles
* Pseudohermaphrodite mâle: présence de testicules mais organes génitaux femelle
89
Quelle est la cause la plus fréquente de pseudohermaphrodisme femelle? (p. 136)
- Exposition à des androgènes stéroïdiens durant la grossesse
* Hyperplasie surrénale coongénitale
* Tumeur maternelle sécrétant des androgènes
90
Nommez cinq (5) maladies causées par des répétitions de trinucléotides: (p. 136)
* Maladie de Huntington
* Dystrophie myotonique
* Ataxie de Friedrich
* Syndrome du X fragile
* Multiples types d'ataxie spinocérébelleuse
* Maladie de Kennedy (atrophie musculaire spino-bulbaire)
* Syndrome de Haw River (atrophie dentatorubrale-pallidoluysienne - lol)
91
Pour chacune des maladies suivantes, nommez le gène affecté et le triplet de nucléotide répété:
a) Syndrome du X fragile
b) Ataxie de Friedreich
c) Dystrophie myotonique
d) Maladie de Huntington
(tableau gros Robbins p. 174)
**a) Syndrome du X fragile:**
* Gène: FMRI (FRAXA)
* Triplet répété: CGG
**b) Ataxie de Friedreich:**
* Gène: FXN
* Triplet répété: GAA
**c) Dystrophie myotonique:**
* Gène: DMPK
* Triplet répété: CTG
**d) Maladie de Huntington**
* Gène: HTT
* Triplet répété: CAG
92
Quel est le nombre de répétitions du triplet CGG chez:
a) les individus normaux
b) les individus avec pré-mutation (cliniquement silencieux)
c) les individus avec syndrome du X fragile
(p. 136)
**a) Normal**
* 6 à 55
* Moyenne: 29
**b) Pré-mutation**
* 55 à 200
**c) X fragile:**
* Plus de 200
93
Qu'est-ce que l'anticipation? (p. 136)
Phénomène par lequel la présentation clinique d'une maladie empire avec les générations successives.
94
Outre le retard mental, nommez une manifestation physique fréquente du syndrome du X fragile chez les hommes: (p. 139)
- Macro-orchidisme chez 90%
95
Vrai ou faux :
Dans le X-fragile, les mâles porteurs de prémutations ne présentent généralement aucun symptôme et ne transmettent pas la maladie, mais la quasi-totalité des fils et environ 50 % des filles des femelles avec prémutation sont atteints
VRAI
96
Vrai ou faux:
Les femmes porteuses de prémutation sont asymptomatiques
FAUX.
Elle sont symptomatiques (retard mental) dans 30 % à 50 % des cas, ce qui est beaucoup plus élevé que dans les maladies liés à l'X.
97
Nommez deux syndromes associés à une pré-mutation du X fragile: (gros Robbins p. 177)
**- Chez les femmes:**
* _Insuffisance ovarienne primaire associée au X fragile_
* 20% des femmes avec pré-mutation
* Survient avant 40 ans
**- Chez les hommes:**
* _Ataxie/tremblements associés au X fragile_
* 50% des hommes avec pré-mutation
* Troubles neurodégénératifs progressifs débutant dans la 50aine
98
Vrai ou faux:
Les mitochondries du zygote dérivent autant du spermatozoïde que de l'ovule.
(p. 139)
Faux.
Le spermatozoïde contient très peu de mitochondries qui, en plus, sont souvent dégradées après la fertilisation. L'ADN mitochondrial est donc entièrement transmis par la mère.
99
Quel est le risque de transmission d'une femme atteinte d'une mutation d'un gène mitochondrial à ses enfants? Et pour l'homme? (p. 139)
**- Femme:**
* Transmission à 100% de la progéniture, tant filles que garçons.
**- Homme:**
* Ne peut pas transmettre la mutation du tout.
100
Qu'est-ce que l'hétéroplasmie?
Présence à la fois de copies sauvages et de copies mutées d'ADN mitochondrial chez un individu ou dans un tissu
101
Nommez une maladie prototypique causée par une mutation d'un gène mitochondrial; Quelles sont ses manifestations cliniques?: (p. 139)
- **Neuropathie optique héréditaire de Leber**
* Perte graduelle de la vision centrale entre 15 et 35 ans
* défauts de conduction cardiaque
* Atteintes hépatiques, cardiaques, rénales, neuro généralement mineures et variables
102
Qu'est-ce que l'imprinting? Différenciez l'imprinting maternel de l'imprinting paternel: (p. 140)
L'imprinting, c'est l'inactivation différentielle de l'allèle paternel ou maternel d'un gène
**Imprinting maternel:** inactivation transcriptionnelle de l'allèle maternel
**Imprinting paternel:** inactivation transcriptionnelle de l'allèle paternel
103
Quelle est l'altération chromosomique liée aux syndromes d'Angelman et de Prader-Willi? Décrivez la conséquence pour chacun:
(p. 140)
Dans les deux cas, délétion a/n chromosome 15q12.
**- Angelman:**
* Délétion du 15q12 _maternel_, laissant derrière seulement le 15q12 paternel inactivé
**- Prader-Willi:**
* Délétion du 15q12 _paternel_, laissant derrière seulement le 15q12 maternel inactivé
* (L'allèle du **P**ère est **P**erdu dans le **P**rader)
104
Quel est le gène affecté avec imprinting paternel dans le syndrome d'Angelman? (p. 140)
UBE3A
(Le gène affecté dans le Prader-Willi n'est pas connu)
105
Nommez cinq manifestations cliniques du syndrome de Prader-Willi: (p. 140)
* Petite stature
* Petites mains et petits pieds
* Obésité
* Hyperphagie
* Retard mental
* Hypotonie
* Hypogonadisme
106
Nommez cinq (5) manifestations cliniques du syndrome d'Angelman: (p. 140)
* Microcéphalie
* Retard mental
* Démarche ataxique
* Convulsions
* Rires inappropriés
107
Outre la délétion 15q12, nommez un mécanisme qui peut causer un syndrome d'Angelman: (p. 140)
**Disomie uniparentale**: Chr 15 maternel est remplacé au complet par un 2e chromosome 15 paternel ; les deux copies sont alors inactivées.
Mécanisme similaire pour le Prader-Willi avec disomie uniparentale maternelle possible.
108
Nommez quatre (4) situations où une évaluation génétique pré-natale est indiquée: (p. 141)
* Âge maternel avancé
* Parent avec un réarrangement chromosomique balancé connu
* Anomalies foetales à l'échographie
* Enfants à risque de maladies génétiques spécifiques selon l'histoire familiale
109
Nommez quatre (4) modalités d'évaluation génétique prénatale: (p. 141)
* Amniocentèse
* Biopsie des villosités choriales
* Sang du cordon ombilical
* Analyse de l'ADN libre dans le sang maternel (10% est d'origine foetale)
110
Nommez quatre (4) indications d'une évaluation génétique post-natale: (p. 141)
* Anomalies congénitales multiples
* Suspicion de syndrome métabolique
* Retard mental ou de développement inexpliqué
* Suspicion d'aneuploïdie (ex: trisomie 21)
* Suspicion de maladie monogénique
L'évaluation se fait alors généralement sur l'ADN des lymphocytes du sang périphérique.
111
Nommez trois (3) indications de testing génétique dans le diagnostic et la prise en charge des néoplasies malignes: (p. 141)
* Mutations ou altérations cytogénétiques spécifiques à certaines tumeurs (ex: BCR-ABL)
* Détermination de la clonalité pour prouver la malignité
* Identification d'altérations génétiques pouvant influencer le traitement (ex: EGFR dans le cancer du poumon)
* Déttection de mutations secondaires résistantes au traitement
* Évaluer l'efficacité d'un traitement et la présence de maladie résiduelle
112
Nommez trois (3) indications d'analyse génétique dans le diagnostic et la prise en charge de maladies infectieuses: (p. 141)
* Détetcion de microorganismes spécifiques (ex: VIH, mycobactéries)
* Identification de microbes résistants spécifiques
* Évaluation de l'efficacié du traitement (ex: charge virale de l'hépatite C)
113
Nommez cinq (5) méthodes qui peuvent être employées pour analyser l'ADN amplifié par PCR: (gros Robbins p. 181)
* Séquençage Sanger
* Séquençage de nouvelle génération (NGS)
* Single base primer extension
* Analyse de restriction des fragments (restriction fragment length analysis)
* Analyse de la longeur des amplicons
* PCR en temps réel
114
Nommez trois (3) alttérations génétiques qui peuvent être analysées par FISH: (gros Robbins p. 183)
* Aneuploïdie
* Microdélétions subtiles
* Translocations complexes non démontrables par karyotype
* Amplification de gènes
115
Quelles sont les quatre (4) étapes d'analyse bioinformatique des données générées par le NGS? (gros Robbins p. 185)
1. Alignement
2. Identification des variants
3. Annotation et interprétation des variants
4. Identification de la signature mutationnelle
116
Quels sont les trois (3) types de NGS? (p. 144)
- Séquençage ciblé
- Séquençage de l'exome
- Séquençage du génome complet
