CH 16 - Signal Transduction Pathways Flashcards
Cell Communicatie -
Wat zijn de 4 verscillende manieren?
- Endocrien –> hormoonproducerende cellen via de bloedbaan door het hele lichaam
- Pararien –> geven signaalstoffen af aan directe omgeving
- Neuronaal –> locale signaalstoffen (neurotransmitters) worden afgegeven in een synapse en maken nauw contact
- Contact-dependant –> membraan gebonden signaal moleculen
Cell Communicatie -
Signaal leidt tot een type respons, waar hangt dit van af?
- type receptor
- type cel
- specifieke moleculen die zich in de cel bevinden
Receptoren -
Wat zijn de 4 verschillende types reeptoren?
- Ion kanaal receptor
- G-eiwit gekoppelde receptor
- Enzym gebonden receptor
- Intracellulaire receptor
Receptoren - Ion Kanaal
- Kanaal dat doorlaatbaar is voor speciale ionen
- Over het algemeen gesloten –> opent wanneer een signaal of ligand bindt
- Komen vooral voor in het zenuwstelsen, bij spiersamentrekkingen en bij het afgeven van hormonen
Receptoren - Ion Kanaal
Wat zijn de 4 soorten kanalen?
- Ligand gekoppeld –> neutrotransmitter bindt, kanaal opent en Na kan de cel binnen stromen
- Mechanisch –> gaat open door mechanische stimuli, bijv. door druk en sensorisch
- Altijd open
- Spannings afhankelijk –> worden geopend door spanningsveranderingen over het membraan, bijv. door een elektrische puls
Receptoren - Intracellulaire receptor
Uitleg + werking
- Veel signaal moleculen kunnen niet door een membraan heen bewegen –> vet oplosbare- en kleine moleculen wel
- Voor deze stoffen in geen receptor nodig aan de buitenkant van de cel –> wel een receptor aan de binnenkant in het cytoplasma
De signaalstof gaat door het celmembraan heen –> bindt aan intracellulaire receptor –> complex is direct in staat om naar de celkern te gaan en transcriptie te activeren
Receptoren - G-eiwit gekoppelde
Process in het kort
- Signaal bindt aan de G-eiwit gekoppelde receptor (=eerste boodschapper)
- G-eiwit wordt hierdoor geactiveerd
- Beweegt door het celmembraan heen richting het enzym (=primaire versterker)
- Enzym wordt geactiveerd
Receptoren - G-eiwit gekoppelde
2 vormen van G-eiwitten
Remmen of activeren
- Inactief (GDP gebonden)
- Actief (GTP) gebonden
Wanneer er een signaal komt zal het GDP van het G-eiwit af gaan en bindt GTP aan het G-eiwit, waardoor het actief wordt en een enzym kan actieren
G-eiwitten hebben een endogenen GTPase activiteit –> het G-eiwit is in staat om GTP weer te hydrolyseren tot GDP, waardoor het G-eiwit inactiveert.
Over het algemeen activeren G-eiwitten enzymen, maar sommige zijn in staat om te remmen:
- Stimulerende G-eiwitten –>Gs-eiwitten
- Inhiberende G-eiwitten –> Gi-eiwitten
Receptoren - G-eiwit gekoppelde
Wat zijn de twee belangrijke primaire amplifiers?
Primaire amplifiers zijn enzumen die geactiveerd kunnen worden door G-eiwitten
- Adenylyl cyclase
- Phospholipase C
Receptoren - G-eiwit gekoppelde - Adenylyl Cyclase
Wat is het voor enzym?
Primaire amplifier
Een enzym dat in staat is om ATP om te zetten in cyclisch AMP (cAMP)
- cAMP is een second messenger stof dat in veel cellen wordt geproduceerd
- Fosfatasen breken het cAMP weer af tot AMP, waardoor het signaal stopt
Receptoren - G-eiwit gekoppelde - Adenylyl Cyclase
Wat gaat cAMP doen?
Secundaire amplifier - Kinases
- cAMP gaat een 2e versterker activeren = kinase
- Kinase is een enzym dat in staat is om te fosforyleren (ATP -> ADP)
- Na fosforylatie raken eiwitten meestal geactieerd
- Fosfatasen zijn de remmers van dit systeem (en zijn altijd aanwezig in de cel)
Receptoren - G-eiwit gekoppelde - Adenylyl Cyclase
Welke substraten kunnen worden gefosforyleerd door kinase?
- Enzymen
- Cytoskelet
- Ion kanalen
- Transcriptie factoren
Receptoren - G-eiwit gekoppelde - Adenylyl Cyclase
Welke eiwitten kan een kinase fosforyleren en hoe werkt de signal termination?
Een kinase kan de volgende eiwitten fosforyleren:
1. Serine / threonine kinases
2. Tyrosine kinases
De eiwitten moeten een bepaalde sequentie hebben om gefosforyleerd te worden. Dit signaal kan ook gestopt worden:
1. Ligand kan loskoppelen van receptor
2. G-eiwitten worden inactief door GTP te hydrolyseren tot GDP
3. cAMP wordt afgebroken tot AMP door fosfodiesterases
4. Defosfoylatie van eiwitten door fosfatases
Receptoren - G-eiwit gekoppelde - Phospholipase C
Wat is het voor enzym?
Primaire amplifier
Enzym dat de reactie katalyseert die zorgt voor de splitsing van het molecuul inositol phospholipide.
- Hierbij ontstaat diacylglycerol (DAG) en IP3
- IP3 komt vrij in het cytoplasma en bindt aan receptoren op het ER
- ER heeft veel calcium kanalen die normaal gesloten zijn –> door IP3 binding gaan ze open en stroomt Ca het cytoplasma in, omdat de concentratie hier lager is dan in het ER
- De toename van calcium in cytoplasma = second messenger –> wat samen met DAG de kinase PKC kan activeren
Receptoren - G-eiwit gekoppelde - Adenylyl cyclase
Samengevat
- Extern signaal (=primaire messenger) activeert receptor –> dit activeer het G-eiwit
- Het G-eiwit koppelt met adenylyl cyclase (=primaire amplifier)
- Dit zet ATP om cAMP (=second messenger)
- cAMP activeert kinase PKA (=second amplifier)
- Deze kinase kan verschillende substraten fosforyleren
- Dit leidt tot een respons in de cel
- Phosphodiesterase breekt cAMP weer af tot AMP en fosfatasen deactiveren de substraten
Receptoren - G-eiwit gekoppelde - Phospholipase C
Samengevat
- Extern signaal (=primaire messenger) activeert receptor –> dit activeer het G-eiwit
- Het G-eiwit koppelt met phospholipase C (=primaire amplifier)
- Zorgt ervoor dat IP3 bindt aan calcium kanalen op het ER wat leidt tot afgifte van calcium in het cytoplasma
- Calcium in cytoplasma (=second messenger) activeert kinase PKC (=second amplifier)
- Dit leidt tot een respons in de cel
Receptoren - Enzym gebonden
Algemeen
- Het meest voorkomende suptype zijn de tyrosine kinases
- Receptoren hebben zelf een kinase activiteit en zijn in staat tot de fosforylatie van substraat
- Spelen een rol bij de signaal overdracht van verschillende groeifactoren
Receptoren - Enzym gebonden
Process
- Een signaal bindt aan de receptor –> receptor dimerisatie
- Hierdoor wordt het tyrosine kinase domein van de receptor geactiveerd
- Er vindt autofosforylatie van tyrosine plaats en de receptor is volledig geactiveerd
- Autofosforylatie is dus eigenlijk de aan/uit schakelaar
- Aan de gefosforyleerde tyrosines kunnen allerlei schakel eiwitten met hoge affiniteit binden, deze activeren intracellulaire pathways
- Dit start een cascade –> enorme versterking van het signaal
- De receptoren worden geinactiveerd door fosfatasen
Receptoren - Enzym gebonden
Belangrijk schakelmolecuul –> Ras eiwitten
- Belangijk schakelmolecuul voor het doorgeven van het signaal van de receptor naar de celkern
- Ras behoort tot de familie van GTPases –> kunnen GTP hydrolyseren tot GDP
- Inactief wanneer GDP gebonden is
- Actief wanneer GTP gebonden is –> kan cascade vormen
Receptoren - Enzym gebonden
Voorbeeld Ras eiwitten bij EGF
- EGF speelt een rol bij celdeling
- Wanneer EGF bindt aan de receptor, vindt er dimerisatie plaats –> katalytisch domein wordt geactiveerd –> tyrosines raken gefosforyleerd –> hier binden schakelmoleculen aan –> inactief Ras wordt actief met GTP –> leidt tot cascade waardoor transcroptie wordt geactiveerd
- Bij een mutatie van Ras kan dit leiden tot ongecontroleerde celdeling, omdat Ras dan altijd geactiveerd is.
- Ras is een proto oncogen –> mutaties zijn mogelijk waardoor Ras een oncogen wordt –> Ras wordt actief wanneer het inactief moet zijn, oftewel hij wordt actief zonder receptor dimerisatie
Receptoren - Enzym gebonden
Ras eiwitten –> MAP kinases
- MAP kinase cascade is de route die wordt geactiveerd door Ras
- Mitogen Activated Protein Kinases
Receptoren - Enzym gebonden
Signal Termination
- GTPase activerende eiwitten –> Ras wordt inactief door GTP te hydrolyseren tot GDP
- Eiwit fosfatasen –> halen fosfaatgroepen af van eiwitten waardoor ze geinactiveerd worden
- Ligand kan loskoppelen van receptor
Receptoren - Enzym gebonden
Receptor tyrosine kinases samengevat
- Ligand (=signaal molecuul) bindt aan receptor
- Receptor dimerisatie
- Katalytisch domein raakt actief waardoor receptor in staat is tot autofosforylatie van tyrosine aminozuren
- Activatie van schakeleiwitten –> bijv. Ras door GDP -> GTP
- Activatie van fosforylatie kinase cascade
- Ras activeert Raf –> Raf fosforyleert tot MEK –> MEK fosforyleert ERK –> ERK fosforyleert substraat –> leidt tot respons
- Activatie van transcriptie
- Ras wordt geinactiveerd door GTPase en de fosfatasen worden van de substraten afgehaald
- Route wordt hierdoor geremd
