Cell Death

Question 1

Hva er “cell turnover”?

Answer 1

Prosessen hvor celler dør med samme hastighet som nye celler produseres

Question 2

Hva er grunnlaget for apoptose?

Answer 2

En celle som dør av apoptose undergår karakteristiske morfologiske og biokjemiske endringer, delvis for å pakke inn seg selv for å bli spist opp og fordøyd raskt av en nærliggende celle.
Cellen krymper og kondenserer, cytoskjelettet kollapser, og det nukleære kromatinet kondenserer og fragmenteres.

Question 3

Hva er cell necrosis?

Answer 3

Andre former enn apoptose som skadede og syke celler dør av. En type celle nekrose er celle lysering; cellen sveller og sprekker.

Question 4

Hvilke funksjoner har celledød?

Answer 4

1) I noen tilfeller - særlig ved utvikling av dyr - kan apoptose bidra til å forme hender og føtter.
2) I andre tilfeller dør celler av apoptose fordi strukturen de danner ikke lenger trengs, slik som når et rumpetroll (tadpole) utvikles til en frosk.
3) Apoptose fungerer også som en kvalitetskontroll under utvikling, og eliminerer celler som er unormale, misplassert, ufunksjonelle, eller potensialt farlige.

Question 5

Hva trigger apoptose?

Answer 5

En familie av spesialiserte intracellulære proteaser trigger apoptose ved å kløyve mange, men spesifikke, intracellulære proteiner på spesifikke aminosyresekvenser, og dermed sette igang apoptose.
Disse caspases, finnes finnes i cytosol hos nesten alle celler som inaktive forløpere, som blir aktivert under apoptose.

Question 6

Hva er de to hovedklassene av de apoptotiske caspasene?

Answer 6

Initiator caspases og executioner caspases

Question 7

Hva er funksjonen til initiator caspases?

Answer 7

Initiator caspases starter det apoptotiske programmet. De blir laget som inaktive løselige monomere, og blir kun aktivert når monomeren dimeriserer. Dimeriseringen forekommer når et apoptotisk signal trigger monteringen av et spesifikt adaptor-protein kompleks, som rekrutterer flere kopier av identiske initiator caspase monomere for å danne større aktiveringskomplekser hvor monomerene dimeriserer og blir aktivert. Hver monomer i den aktiverte caspase-dimeren kløyver partneren sin på et spesifikt sted for å danne en moden, aktivert, initiator caspase dimer.
Hovedfunksjonen til initiator caspases er å aktivere exeecutioner caspases.

Question 8

Hva er funksjonen til executioner caspases?

Answer 8

De styrer det apoptotiske programmet.
Executioner caspases finnes vanligvis som inaktive løselige dimere, som blir aktivert ved kløyving, nesten alltid utført av en initiator caspase. Hver initiator caspase kan aktivere mange executioner caspases, noe som resulterer i en amplifiserende caspase cascade. Når de er aktivert, vil executioner caspases katalysere de ulike proteinkløyvingene som er ansvarlig for å drepe cellen, og å forberede den for rask engulfment og fordøyelse av naboceller.

Question 9

Hvordan blir initiator caspases først aktivert i respons til et apoptotisk signal?

Answer 9

Cellene våre bruker to aktiveringsveier:
1) En er signalisert fra utsiden av cellen og kalles den extrinsic pathway
2) Den andre er signalisert fra mitokondria inne i cellen og kalles intrinsic eller mitochondrial pathway.

Question 10

Hva trigger the extrinsic pathway?

Answer 10

Ekstracellulære signalproteiner som binder seg til celleoverflate death receptors, trigger the extrinsic pathway.

Question 11

Hvordan fungerer death receptors?

Answer 11

Death receptors er transmembranproteiner som har et ekstracellulært ligand-bindende domene, og et intracellulært death domain som kreves for at reseptoren skal aktivere det apoptotiske programmet. Reseptoren er en homodimer, og liganden som aktiverer reseptoren er også en homodimer.

Question 12

Hvordan forekommer Fas-signalisering (extrinsic pathway)?

Answer 12

Bindingen av trimeriske Fas ligander til de trimerike Fas reseptorene klynger reseptorene og eksponerer death domains på reseptorhalen, som deretter binder og klynger et lite intracellulært adaptorprotein kalt FADD. De klyngede FADD proteinene rekrutterer flere kopier av en inaktiv, monomerisk initiator caspase som oligomeriserer, og fullfører dannelsen av et stort death-inducing signaling complex (DISC) på den cytoplasmiske overflaten av målcellens plasmamembran. Oligomeriseringen tillater dimerisering og aktivering av caspasen, som da kløyver seg selv for å danne modne, aktiverte caspase-dimere som kan kløyve og aktivere executioner caspases for å indusere apoptose.’

Question 13

Hva er det viktigste signalmolekylet for the intrinsic pathway?

Answer 13

Cytochrome c, som i utgangspunktet er en del av elektrontransportkjeden, men når det blir frigjort i cytosol kan det indusere apoptose.

Question 14

Hvordan aktiverer cytochrome c the intrinsic pathway?

Answer 14

Når det blir frigjort i cytosol, binder cytochrome c seg til et adaptorprotein kalt Apaf1, noe som får adaptoren til å binde deoxy-ATP og oligomerisere til en stor, hjul-lignende heptamer. Heptameren rekrutterer inaktiv initiator caspase-9 monomere inn i komplekset, og danner en enda større struktur kalt et apoptosome. Caspase-9 blir aktivert av dimerizering i apoptosomet- Når det er aktivert vil caspase-9 kløyve og aktivere executioner caspases som styrer apoptose.

Question 15

Hvordan kan oppstrømssignaler aktivere the instrinsic pathway?

Answer 15

De må endre den yte mitokondrielle membranen slik at de løselige proteinene i intermembran-rommet slik som cytochrome c kan diffundere inn i cytosol.
Dette kritiske ytre-membran permeabiliseringstrinnet blir kontrollert av interaksjoner mellom medlemmer av Bcl2 familien.
Prosessen kalles mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP)

Question 16

Hva er de tre klassene av pattedyrs Bcl2-proteiner?

Answer 16

1) Anti-apoptotic Bcl2 family proteins: inhiberer apoptose ved å forhindre MOMP
2) Pro-apoptotic Bcl2 family effectors: kan direkte indusere MOMP ved å lage åpninger i den ytre mitokondrielle membranen
3) En annen klasse av pro-apoptotic Bcl2 family proteins kalt BH3-only proteins: fremmer apoptose ved å regulere de to andre klassene

Question 17

Hva skjer når en apoptotisk stimuli trigger the intrinsic pathway?

Answer 17

De pro-apoptotic Bcl2 family effectors, Bak og Bax blir aktivert og trigger MOMP ved å produsere åpninger i den ytre mitokondrielle membranen.
Bak er hele tiden bundet til membranen, mens Bax i hovedsak er lokalisert i cytosol helt til et apoptotisk signal aktiverer det, og det relokaliserer til membranen hvor det oligomeriserer.

Question 18

Hva er effekten til anti-apoptotic Bcl2 family proteins som Bcl2 og BclxL?

Answer 18

De binder seg til BH3 domenet til aktive pro-apoptotic effectors Bak og Bax, og forhindrer deres oligomerisering, og dermed forhindres upassende MOMP.

Question 19

På hvilke to måter fremmer BH3-only proteins MOMP og dermed apoptose?

Answer 19

1) Noen BH3-only proteiner, inkludert Bad, inhiberer visse anti-apoptotic Bcl2 family proteiner ved å binde seg via BH3 domenet til BH3-binding groove. Denne bindingen blokkerer den anti-apoptotiske aktiviteten og tillater dermed Bax og/eller Bak til å oligomerisere og trigge MOMP
2) Noen BH3-only proteiner, inkludert Bim og BId, kan direkte binde seg til og aktivere Bak og Bax og stimulere dem til å oligomerisere og trigge MOMP.

Question 20

Hvilket protein er linken mellom the extrinsic og the instrinsic pathway?

Answer 20

BH3-only proteinet Bid

Question 21

Hvilke proteiner bidrar i kontrollen av caspase-aktivering?

Answer 21

Inhibitors of apoptosis (IAPs) og to anti-IAP proteins.

Question 22

Hvordan fungerer survival factors?

Answer 22

Survival factors binder seg vanligvis til celleoverflate reseptorer som aktiverer intracellulære signaliseringsveier som undertrykker det apoptotiske programmet, vanligvis ved å regulere ekspresjon eller aktivitet til medlemmer av Bcal2 proteinfamilien.
Noen survival factors stimulerer syntese av anti-apoptotic Bcl2 proteiner, mens andre fungerer ved å inhibere funksjonen til pro-apoptotic BH3-only proteiner.