CASO 3

Question 1

O que é o câncer

Answer 1

é o nome usado para descrever as formas mais agressivas de neoplasia, um processo patológico caracterizado por uma proliferação celular descontrolada que leva ao surgimento de uma massa ou tumor (neoplasma)

Question 2

o que precisa acontecer para uma neoplasma ser câncer?

Answer 2

ele também deve ser maligno, o que significa que não somente seu crescimento é descontrolado, mas também é capaz de invadir os tecidos vizinhos que circundam o local original (o sítio primário) e podem-se disseminar (“metastatizar”) para locais mais distantes

Question 3

Tumores que não invadem ou metastatizam não são cancerosos, mas são considerados tumores X, embora sua função, tamanho ou localização anormais possam fazer com que eles sejam qualquer coisa, muito menos benignos para o paciente.

Answer 3

benignos

Question 4

O câncer não é uma doença única, mas pode ser encontrado em muitas formas e graus de malignidade. Existem três classes principais de câncer:

Answer 4

• Sarcomas, casos em que o tumor é originado no tecido mesenquimal, tal como osso, músculo ou tecido conjuntivo, ou no tecido do sistema nervoso;
• Carcinomas, casos em que o tumor se origina no tecido epitelial, tal como as células de revestimento do intestino, brônquios, ou ductos mamários; e
• Neoplasmas malignos hematopoiéticos e linfoides, tais como leucemia e linfoma, que se disseminam por toda a medula óssea, sistema linfático e sangue periférico.

Dentro de cada um dos principais grupos, os tumores são classificados pelo local, tipo tecidual, aspecto histológico, grau de malignidade, aneuploidia cromossômica e, cada vez mais, por quais mutações gênicas e anormalidades na expressão gênica são encontradas no tumor.

Question 5

o que é uma mutação passageira?

Answer 5

A maioria das mutações encontradas pelo sequenciamento do tecido tumoral parece ser aleatória, não é recorrente em tipos específicos de câncer, e, provavelmente, ocorreu à medida que o câncer se desenvolveu, e não provocando diretamente o desenvolvimento ou a progressão da neoplasia. Tais mutações são denominadas de mutações “passageiras”.

Question 6

o que é uma mutação condutora?

Answer 6

um subconjunto de algumas centenas de genes tem sido repetidamente considerado como sofrendo mutações em alta frequência em muitas amostras do mesmo tipo de câncer ou mesmo em múltiplos tipos diferentes de câncer, commutações em uma frequência tão alta que seria difícil que fossem mutações passageiras. Desse modo, presume-se que esses genes estejam envolvidos no desenvolvimento ou na progressão do câncer em si e, portanto, são considerados como genes “condutores”, ou seja, eles abrigam mutações (assim chamadas mutações gênicas condutoras) que provavelmente provocam o desenvolvimento ou a progressão de um câncer.

Question 7

Embora muitos genes condutores sejam específicos para determinados tipos de tumor, alguns, tais como aqueles presentes no gene X são encontrados na vasta maioria de cânceres de muitos tipos diferentes.

Answer 7

TP53 que codifica a proteína p53

Question 8

Quais alterações podem ocorrer no espectro das mutações gênicas condutoras? 8

Answer 8

1. uma mudança em um único nucleotídeo ou uma inserção ou deleção pequena pode ser uma mutação condutora.

2.erros de replicação isolados resultam em milhares de novos nucleotídeos únicos ou pequenas mutações de inserção/deleção no genoma em cada célula do organismo

3.Alguns agentes ambientais, como carcinógenos da fumaça do cigarro ou radiação por raios ultravioleta ou raios X, irão aumentar a taxa de mutações ao longo do genoma.

4.Mutações cromossômicas e subcromossômicas também podem servir como mutações condutoras

5.Translocações particulares algumas vezes são altamente específicas para determinados tipos de câncer e envolvem genes específicos (p.ex., a translocação BCR-ABL na leucemia mieloide crônica

6.outras neoplasias podem mostrar rearranjos complexos, nos quais os cromossomos se quebram em numerosos fragmentos e se reúnem, formando combinações novas e complexas (um processo conhecido como “estilhaçamento cromossômico”).

7.grandes alterações genômicas envolvendo muitas quilobases de DNA podem formar a base para a perda da função ou aumento da função de um ou mais genes condutores.

8.Grandes alterações genômicas incluem deleções de um segmento de um cromossomo ou multiplicação de um segmento cromossômico para produzir regiões com muitas cópias do mesmo gene (amplificação gênica).

Question 9

Detectou-se que muitos miRNAs são altamente superexpressos ou sub-regulados em vários tumores, algumas vezes de forma exuberante. Uma vez que cada miRNA pode regular até 200 diferentes genes-alvo, a superexpressão ou subexpressão de miRNAs pode ter disseminado efeitos oncogênicos, porque muitos genes condutores serão desregulados. Os miRNAs não codificantes que causam impacto na expressão gênica econtribuem para a oncogênese são denominados como

Answer 9

oncomiRs.

Question 10

O que são proto oncogenes?
Como ele são denominados após serem ativados? como ocorre sua ativação

Answer 10

• Esses são genes normais que, quando sofrem mutação por muitos caminhos específicos, tornam-se genes condutores através de alterações que conduzem a níveis excessivos de atividade.
• Uma vez que sofrem mutação por esse caminho, os genes condutores desse tipo são denominados oncogenes ativados.
• Apenas uma única mutação em um alelo pode ser suficiente para ativação, e as mutações que ativam um proto-oncogene podem variar desde mutações pontuais altamente específicas, causando a desregulação ou a hiperatividade de uma proteína, passando por translocações cromossômicas que guiam a superexpressão de um gene, até eventos de amplificação gênica que criam uma superabundância do RNAm codificado e do produto proteico

Question 11

O que são os genes supressores de tumor TSGs?
quais mecanismos que causam? 3

Answer 11

• no quais mutações causam uma perda da expressão de proteínas necessárias para controlar o desenvolvimento de neoplasias.
• Para guiar a oncogênese, a perda de função de um TSG requer tipicamente mutações em ambos os alelos
• Existem muitos caminhos pelos quais uma célula pode perder a função dos alelos TSG.
  Os mecanismos de perda de função podem variar desde mutações de sentido trocado (missense), sem sentido (nonsense), ou de mudança de matriz de leitura (frameshift) até deleções gênicas ou perda de uma parte ou mesmo um cromossomo inteiro.
• A perda de função dos TSGs também pode resultar de silenciamento epigenômico transcricional, em virtude da alteração da conformação da cromatina ou da metilação do promotor , ou ao silenciamento traducional pelos miRNAs ou perturbações em outros componentes da estrutura traducional

Question 12

RETINOBLASTOMA
o gene X que tem como produto gênico Y e de possível função Z
são relacionados a distúrbio familiar A e esporádico B

Answer 12

X: RB1
Y: P110
Z: regulação do ciclo celular
A: retinoblastoma
B: Retinoblastoma, pulmão, mama

Question 13

POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR
o gene X que tem como produto gênico Y e de possível função Z
são relacionados a distúrbio familiar A e esporádico B

Answer 13

X: APC
Y: APC
Z: : regulação da proliferação e adesão celular
A: polipose adenomatosa familiar
B: câncer colorretal

Question 14

MAMA
o gene X que tem como produto gênico Y e de possível função Z
são relacionados a distúrbio familiar A e esporádico B

Answer 14

X: BRCA1 E BRCA2
Y: mesmo
Z: reparo de cromossomos em resposta a quebras de DNA de dupla fita
A: câncer de mama e ovário
B: Câncer de mama e ovário

Question 15

Síndrome de Lynch
o gene X que tem como produto gênico Y e de possível função Z
são relacionados a distúrbio familiar A e esporádico B

Answer 15

X: MLH1 E MSH2
Y: mesmo
Z: Reparo de nucleotídeos mal pareados entre as fitas de DNA
A: Síndrome de Lynch
B: câncer colorretal

Question 16

Explique a teoria dos dois eventos de inativação do gene supressor de tumor

Answer 16

oi sugerido que a forma hereditária do câncer infantil retinoblastoma pode ser iniciada quando uma célula em uma pessoa heterozigota para uma mutação da linhagem germinativa no TSG do retinoblastoma, necessária para impedir o desenvolvimento do câncer, é submetida a um segundo evento somático que inativa os outros alelos do gene do retinoblastoma → Em consequência desse segundo evento somático, a célula perde a função de ambos os alelos, dando origem a um tumor

Na forma esporádica de retinoblastoma, ambos os alelos também são inativados, mas, nesse caso, a inativação resulta de dois eventos somáticos que ocorrem na mesma célula.

Esse assim chamado modelo de dois eventos (two-hit model) atualmente é amplamente aceito como a explicação para muitas neoplasias hereditárias juntamente com o retinoblastoma, incluindo a polipose familiar do colo, o câncer de mama familiar, a neurofibromatose tipo 1 (NF1), a síndrome de Lynch e a síndrome de Li-Fraumeni.

Question 17

Como é causado o retinoblastoma? como acontece de maneira heditaria e espóradica?

Answer 17

o protótipo de doenças causadas por mutação em um TSG e é um tumor maligno raro da retina em crianças

Aproximadamente 40% dos casos de retinoblastoma são de forma hereditária, em que a criança herda um alelo mutante no locus do retinoblastoma (RB1) através da linhagem germinativa de um pai heterozigoto ou, mais raramente, de um pai com mosaicismo da linhagem germinativa para uma mutação RB1

Nessas crianças, as células da retina, que se parecem com todas as outras células do organismo, já estão carregando um alelo RB1 defeituoso herdado, sofrem uma mutação somática ou outra alteração no alelo normal remanescente, levando à perda de ambas as cópias do gene RB1 e iniciando o desenvolvimento de um tumor em cada uma dessas células

heterozigotos para o distúrbio frequentemente apresentam tumores originando-se em sítios múltiplos, como os tumores multifocais em um olho, em ambos os olhos (retinoblastoma bilateral), ou em ambos os olhos, bem como na glândula pineal (denominado de retinoblastoma “trilateral”).

Os outros 60% dos casos de retinoblastoma são esporádicos; nesses casos, ambos os alelos RB1 em uma única célula da retina sofreram mutação ou inativação independentemente aleatória, e a criança não carrega uma mutação RB1 herdada através da linhagem germinativa. Uma vez que dois eventos na mesma célula são um fato estatisticamente raro, existe geralmente apenas um único tumor clonal, e o retinoblastoma é detectado em uma localização (unifocal) em apenas um olho.

contudo, o tumor unilateral não é garantia de que a criança não tem a forma hereditária de retinoblastoma, uma vez que 15% dos pacientes com o tipo hereditário desenvolvem um tumor apenas em um olho. Outra diferença entre tumores hereditários e esporádicos é que a idade média de surgimento da forma esporádica é na primeira infância, mais tarde do que em crianças com a forma hereditária

Em uma pequena porcentagem de pacientes com retinoblastoma, a mutação responsável é uma deleção citogeneticamente detectável ou a translocação da porção do cromossomo 13 que contém o gene RB1. Tais alterações cromossômicas, caso elas também perturbem genes adjacentes ao RB1, podem levar a características dismórficas adicionais às do retinoblastoma.

Question 18

Explique a natureza do segundo evento principalmente relacionado ao retinoblastoma

Answer 18

e modo característico, para o retinoblastoma, bem como para outras síndromes de câncer hereditário, o primeiro evento é uma mutação herdada, que é uma mudança na sequência do DNA

O segundo evento, contudo, pode ser causado por uma variedade de mecanismos genéticos, epigenéticos ou genômicos, embora seja mais frequentemente uma mutação somática, a perda de função sem mutação, tal como ocorre com o silenciamento epigenético, também foi observada em algumas células neoplásicas.

Embora diversos mecanismos tenham sido documentados, o tema comum é a perda de função de RB1. O produto do gene Rb1, a p110 Rb1, é uma fosfoproteína que normalmente regula a entrada da célula na fase S do ciclo celular

Desse modo, a perda do gene RB1 e/ou a ausência do produto do gene RB1 normal (por qualquer mecanismo) privam as células de um ponto de checagem importante e permitem uma proliferação descontrolada

Question 19

Explique a perda de heterozigosidade relacionada ao retinoblastoma

Answer 19

ao comparar polimorfismos do DNA no locus RB1 no DNA de células normais com aqueles presentes no tumor de retinoblastoma do mesmo paciente.

Indivíduos com retinoblastoma que eram heterozigotos nos loci polimórficos ao lado do locus RB1 em tecidos normais tinham tumores que continham alelos provenientes apenas de um de seus dois homólogos do cromossomo 13, revelando uma perda de heterozigosidade (LOH, do inglês loss of heterozygosity) no DNA do tumor e ao redor do locus RB1.

Além disso, em casos familiares, os marcadores do cromossomo 13 retidos foram os herdados do genitor afetado, ou seja, o cromossomo com o alelo RB1 anormal. Desse modo, nesses casos, a LOH representa o segundo evento do alelo remanescente. A LOH pode ocorrer por deleção intersticial, mas também existem outros mecanismos, como recombinação mitótica ou monossomia do 13, em virtude da não disjunção

A LOH é o mecanismo mutacional mais comum pelo qual a função do alelo RB1 normal remanescente é perturbada em heterozigotos, embora cada um dos mecanismos mostrados na tenha sido documentado em pacientes diferentes.

A LOH é uma característica de tumores em diversas neoplasias, tanto hereditárias quanto esporádicas, e frequentemente é considerada como uma evidência para a existência de um TSG na região de LOH.

Question 20

Qual o padrão de herança do cancer de mama, como ocorre o processo de maneira hereditária e esporadica?

Answer 20

ntre todos os casos dessa doença, uma pequena proporção (≈3% a 5%) parece ser decorrente de uma predisposição mendeliana com padrão de herança dominante e alta penetrância que aumenta o risco de câncer de mama na mulher de quatro a sete vezes acima dos 12% de risco durante a vida observados na população feminina em geral.

Nessas famílias, observamos frequentemente aspectos característicos de câncer hereditário (ao contrário do esporádico): múltiplos indivíduos afetados em uma família, idade de manifestação mais precoce, doença bilateral, frequentemente multifocal, ou um segundo tumor de mama primário independente e segundas neoplasias primárias em outros tecidos como ovário e próstata.

os dois genes responsáveis pela maioria de todos os cânceres de mama hereditários são BRCA1 e BRCA2 → esses dois TSGs são responsáveis por aproximadamente metade e um terço, respectivamente, dos cânceres de mama familiares autossômicos dominantes.

Mutações no BRCA1 e BRCA2 também estão associadas a um aumento significativo no risco de câncer de ovário e das trompas de falópio em mulheres heterozigotas.

além disso, mutações em BRCA2 e, em uma extensão menor, em BRCA1, também são responsáveis por 10% a 20% de todos os cânceres de mama em homens e aumentam o risco de câncer de mama em homens em 10 a 60 vezes acima do 0,1% observado entre os homens da população geral durante a vida

Os produtos dos genes BRCA1 e BRCA2 são proteínas nucleares contidas dentro do mesmo complexo de multiproteínas. → Esse complexo foi implicado na resposta celular à quebra de DNA de dupla-fita, como ocorre normalmente, por exemplo, durante a recombinação homóloga ou anormalmente como um resultado de dano ao DNA. Como pode ser esperado para qualquer TSG, o tecido tumoral de heterozigotos para mutações BRCA1 e BRCA2 frequentemente demonstra LOH com perda do alelo normal.

Question 21

CANCER DE COLORRETAL
A maior parte dos casos é esporádica, mas uma pequena proporção de casos de câncer de colo é familiar, entre os quais encontram-se duas condições autossômicas dominantes:,

Answer 21

polipose adenomatosa familiar (PAF) e a síndrome de Lynch (SL)

Question 22

Explique sobre a polipose adenomatosa familiar
padrão de herança
como ocorre

Answer 22

A PAF e sua subvariante, síndrome de Gardner, juntas têm uma incidência de aproximadamente um para 10.000.

Em heterozigotos para PAF, pólipos adenomatosos benignos totalizando muitas centenas se desenvolvem no colo durante as primeiras 2 décadas de vida. Em quase todos os casos, um ou mais pólipos tornam-se malignos.

esse distúrbio é herdado como um traço autossômico dominante

A PAF é causada por mutações de perda de função em um TSG conhecido como gene APC (assim chamado em virtude de a condição ser anteriormente denominada adenomatous polyposis coli).

A síndrome de Gardner também ocorre devido a mutações no APC e, portanto, é alélica à PAF.

Pacientes com síndrome de Gardner têm, além dos pólipos adenomatosos com transformação maligna observada na PAF, outras anomalias extracolônicas, incluindo osteomas dos maxilares e desmoides, que são tumores que se originam no músculo da parede abdominal.

Desse modo, o fato de um indivíduo ter ou não PAF ou síndrome de Gardner não é simplesmente devido a qual mutação está presente do gene APC, mas é, provavelmente, afetado pela variação genética em outro lugar do genoma.

Question 23

Explique a síndrome de Lynch
padrão de herança
como ocorre

Answer 23

A SL é caracterizada pela herança autossômica dominante do câncer de colo em associação a um pequeno número de pólipos adenomatosos que se iniciam precocemente na vida adulta.

s pólipos na SL apresentam alto potencial para sofrer transformação maligna. Os heterozigotos para o gene da SL mais comumente mutado têm aproximadamente 80% de risco de desenvolvimento de câncer do colo durante a vida; mulheres heterozigotas têm um risco um pouco menor (aproximadamente 70%), mas também apresentam um risco de aproximadamente 40% de câncer de endométrio.

Tumores das glândulas sebáceas da pele (síndrome de Muir-Torre) podem ser o primeiro sinal a se manifestar na SL; desse modo, a presença desses tumores em um paciente deve aumentar a suspeita de uma possível síndrome de câncer de colo hereditário.

A SL resulta de mutações de perda de função em um de quatro genes de reparo do DNA distintos, mas relacionados (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) e que codificam proteínas do reparo de mau pareamento (mismatch repair). Embora todos esses quatro genes tenham sido implicados na SL em diferentes famílias, o MLH1 e o MSH2 juntos são responsáveis pela vasta maioria de SL, enquanto os outros têm sido encontrados somente em alguns pacientes e frequentemente são associados a um menor grau de deficiência de reparo de mau pareamento e com uma penetrância mais baixa.

assim como o BRCA1 E BRCA2 → os genes de reparo de mau pareamento da SL são TSGs envolvidos na manutenção da integridade do genoma.

Ao contrário do BRCA1 e BRCA2 → os genes SL não são envolvidos em reparo de quebras de DNA de dupla-fita. Em vez disso, seu papel é reparar o pareamento de bases de DNA incorreto

Question 24

Quais são as neoplasias de herança monogênicas?

Answer 24

Cancer colorretal poliposo hereditario -> AD
mama -> AD
leucemia -> AR
sarcome -> AD
nefroblastoma-> AD

Question 25

Várias características são indicativas de um câncer hereditário: 3

Answer 25

(a) os mesmos tipos de câncer, ou uma va- riedade de tipos (sarcoma, câncer de mama, ovário, colo e cérebro), tendem a ocorrer nos parentes próximos dos probandos;

(b) início precoce, cerca de 20 anos antes do início das neoplasias esporádicas histologicamente iguais; e

(c) origem multicêntrica e ocorrência bilateral quando em órgãos pares. Em Síndromes com defeito no sistema de reparo do DNA é apresentada a descri- ção das principais síndromes com defeito no sistema de reparo do DNA, de herança monogênica.

Question 26

Quais são as neoplasias de herança multifatorial

Answer 26

Nos cânceres comuns – colorretal, de mama, pulmão e leucemias –, um pequeno grupo (talvez 5% dos casos) apresenta uma síndrome de câncer hereditário, na qual um gene dominante predispõe a neoplasias de vários ór- gãos, como mamas, ovários, cérebro, sistema digestório e precursores dos leucócitos. Esse grupo inclui as cha- madas “famílias cancerosas”.

Um grupo muito maior, entretanto, parece ter grande influência ambiental, pois vem crescendo cons- tantemente o número de substâncias químicas, agentes físicos e profissões associadas ao aumento da frequência de câncer. Os efeitos de vários fatores genéticos e epige- néticos no desenvolvimento do câncer estão exemplifica- dos em Câncer colorretal poliposo hereditário e câncer colorretal não poliposo hereditário.

• Câncer de mama
• Câncer de pulmão
• Leucemias