Capítulo 3 Flashcards
Etapas cardinais da inflamação (geral - lógica do contexto)
- Reconhecimento do agente/estímulo nocivo (PAMPS/DAMPS)
- Recrutamento de células inflamatórias
- Eliminação do agente
- Regulação da inflamação
- Reparo do tecido lesado
Dois principais componentes da inflamação
Vascular e celular
Conceito de inflamação
resposta de um tecido vascularizado frente a um estímulo com intuito de promover a chegada de células inflamatórias da circulação pro local de agressão para remoção do agente/estímulo nocivo
TLR’s
Receptores reconhecedores de padrão (reconhecem PAMP’s na superfície dos antígenos e iniciam reação inflamatória via APC’s) - extracelular
NOD’s
Receptores reconhecedores de padrão intracelulares (citosólicos) - reconhecem diversos tipos de DAMP’s e PAMP’s intracelulares para iniciar processo de inflamação (ácido úrico, DNA, ATP livre, redução de K+, aumento de Ca2+)
- receptores NOD ativam a via do complexo multiproteico do inflamossoma (ativação intensa de IL-1)
Síndromes autoinflamatórias (fisiopatologia)
ganho de função na via do inflamossoma (IL-1)
Sequência de eventos VASCULARES da inflamação aguda
- Dano gera inicialmente um processo de vasoconstrição por liberação de mediadores adrenérgico
- Liberação de histamina de mastócitos locais gera vasodilatação
- Diminuição na velocidade do fluxo sanguíneo, hiperemia vascular, marginalização dos leucócitos PMN, aumento dos espaços interendoteliais e extravasamento de plasma pro espaço extracelular (exsudato)
- Aumento da viscosidade do sangue com maior redução ainda da velocidade do fluxo sanguíneo local
- saída de plasma com proteínas causa diminuição da pressão oncótica e mais extravasamento pro espaço extracelular
- vasodilatação dos linfáticos e maior drenagem para os linfonodos locais para limpar o espaço extracelular e diminuir o edema formado e aumentar a drenagem de antígenos pro linfonodo para fazer relação APC-LT (linfangite e linfadenite reativa)
- Aumento dos espaços interendoteliais facilita transmigração de leucócitos pro espaço extravascular, além de causar marginalização e maior tempo pro leucócito interagir com o endotélio devido menor velocidade do fluxo sanguíneo
Dois principais fagocitos do corpo
Neutrófilos e macrofagos
Principal mecanismo de ativação dos fagócitos
aumento do Ca2+ citoplasmático com ativação de enzimas lisossomais e geração de ROS
Principal metabólitos destruidores dos neutrófilos
- ROS (H2O2 pela NADPH)
- Grânulos de mieloperoxidase ( presença de cloro convertem H2O2 em hipoclorito)
- reativos intermediários do oxigênio alteram moléculas lipídicas e proteínas e assim destroem os antígenos
Dois principais tipos de grânulos neutrofílicos
- Principais - azurofílicos: MPO, lisozima, defensinas, hidrolases ácidas
- Secundários: lysozyme, collagenase, gelatinase, lactoferrin, plasminogen activator, histaminase, and alkaline phosphatase
Conceito de NET
proteínas fibrilares extracelulares que englobam os neutrófilos e mantém eles presos no local de lesão
Composição da NET
- cromatina dos neutrófilos
Fisiologia da formação das NET’s
- Conversão da arginina em citrulina para descondensar a cromatina
- Produção de enzimas tipo MPO para descondensar ainda mais a cromatina e quebrar a membrana nuclear
- liberação do material genético em forma de rede pro espaço extracelular
- Morte do neutrófilo sem cromatina
Situações patogênicas relacionadas a NET
- LES
- Sepse
Principais mediadores para fim da inflamação aguda
- TGF-B
- IL 10
- Estímulo colinérgico (inibe produção do TNF-a dos macrófagos)
Hallmark morfológico da inflamação
vasodilatação e acúmulo de leucócitos no espaço extravascular
Hallmarks da inflamação serosa
acúmulo de fluído pobre em células dentro de cavidades corporais (peritônio, pleura, pericárdio)
- pode ocorrer por mecanismos de edema (diminuição da pressão oncótica e aumento da permeabilidade vascular) ou por aumento da secreção de fluído pelas células locais
- basicamente ocorre por mecanismos vasculares
Inflamação fibrinosa
- inflamação com aumento importante da permeabilidade vascular, com capacidade de gerar um exsudato rico em fibrinogênio no espaço extravascular e ativação desse fibrinogênio com deposição de fibrina
- tipicamente ocorre em cavidades, como pleura, meninges e pericárdio
Inflamação supurativa (purulenta)
- caracterizada pela presença de pus (material contendo neutrófilos, tecido destruído, células necróticas e debris)
- principal causa: infecção por bactérias piogênicas
Conceito de abscesso
- confinamento de uma bactéria supurativa ou outra causa supurativa dentro de um tecido, circundado por neutrófilos, geralmente com um centro com necrose central
- geralmente existe uma vasodilatação periférica para atrair mais neutrófilos para o local da lesão
Conceito de úlcera
defeito local com acometimento integral da camada epitelial de um tecido causada por inflamação e necrose tecidual
úlcera aguda X crônica
- Aguda: infiltrado rico em PMN + congestão vascular
- crônica: geralmente as bordas vão acumulando tecido de granulação com linfócitos e fibroblastos e plasmócitos também (tecido de fundo de úlcera)
Possíveis desfechos da inflamação aguda
- Resolução: quando o estímulo antigênico é totalmente resolvido pela inflamação aguda, os macrófagos removem todos os debris celulares e o tecido é totalmente reparado e a inflamação finalizada
- Cicatrização por segunda intenção: quando ocorre uma inflamação muito intensa ou quando o tecido de base não é capaz de se regenerar de forma adequada ou quando existe depósito muito intenso de fibrina com incapacidade dos macrófagos de fagocitar tudo –> nessas situações onde não é resolvida totalmente a reparação do tecido existe o processo de formação de um tecido fibrótico de organização (formação de tecido conjuntivo local)
- Não resolução: evolução para infecção crônica (marcada por neoangiogênese, linfócitos e fibrose intensa)
Resumo da inflamação aguda (Robbins)
When a host encounters an injurious agent, such as a microbe or dead cells, resident phagocytes and phagocytes recruited from the blood try to eliminate these agents. At the same time, phagocytes and other host cells react to the presence of the foreign or abnormal substance by liberating cytokines, lipid messengers, and other mediators of inflammation. Some of these media- tors act on small blood vessels in the vicinity and promote the efflux of plasma proteins and the recruitment of circulat- ing leukocytes to the site where the offending agent is located. The recruited leukocytes are activated by molecules derived from microbes and injured cells and by locally produced mediators, and the activated leukocytes try to remove the offending agent by phagocytosis. As the injurious agent is eliminated and antiinflammatory mechanisms become active, the process subsides and the host returns to a normal state of health. If the injurious agent cannot be quickly eliminated, the result may be chronic inflammation.
Conceito de inflamação crônica
- coexistência de inflamação, tentativa de reparo e dano tecidual
Causas de inflamação crônica
- Infecções persistentes (mycobacterioses, fungos e parasitas são os principais)
- Depósitos (aterosclerose, sílica, etc)
- DAI’s
Morfologia inflamação crônica
- macrófagos
- linfócitos e plasmócitos
- Neovasos
- Fibrose e destruição arquitetural
Papel dos macrófagos na inflamação crônica
- secreção de citocinas que estimulam LT e atuam em diversos patógenos
- apresentação de antígeno para LT
- fornecimento de fibroblastos
Tempo de meia vida dos monócitos/macrófagos
- Monócitos circulantes: 1 dia
- Macrófagos residentes: meses até anos
- Other specialized types of macrophages, such as microglia, Kupffer cells, and alveolar macrophages, arise from progenitors in the yolk sac or fetal liver very early in embryogenesis and migrate to the developing brain, liver, and lung, where they persist throughout life as a stable population of resident cells.
Duas vias de ativação de macrófagos
M1: estimulada por IFN-Y: atua na atividade microbicida direta: produção de NO e ROS e enzimas lizossomais para destruição de antígenos e produz TNF-a
M2: estimulada por IL-4 e IL-13 - atua na formação de fibroblastos teciduais (TGF-B) e resolução da inflamação pela produção de TGF-B e IL-10
Três vias de ativação LTCD4 na inflamação
Th1 cells produce the cytokine IFN-γ, which activates macrophages by the classical pathway.
* Th2 cells secrete IL-4, IL-5, and IL-13, which recruit and activate eosinophils and are responsible for the alternative pathway of macrophage activation.
* Th17 cells secrete IL-17 and other cytokines, which induce the secretion of chemokines responsible for recruiting neutrophils (and monocytes) into the reaction.
Conceito de inflamação granulomatosa
- é uma forma de infecção crônica caracterizada por macrófagos ativados e interação desses macrófagos com LT, podendo estar associado a necrose ou não
Detalhes
- macrófagos apresentam antígeno pro LTCD4 Th1
- LTCD4 Th1 produz IFN-Y que ativa macrófagos
- macrófagos produzem IL-12 que ativa ainda mais LTCD4 Th1
- co-estimulação, com macrófagos adquirindo aspecto epitelóide e podendo se fundir formando células gigantes multinucleadas
Detalhes
- macrófagos apresentam antígeno pro LTCD4 Th1
- LTCD4 Th1 produz IFN-Y que ativa macrófagos
- macrófagos produzem IL-12 que ativa ainda mais LTCD4 Th1
- co-estimulação, com macrófagos adquirindo aspecto epitelóide e podendo se fundir formando células gigantes multinucleadas
Diferença do granuloma tipo corpo estranho do granuloma imune
- corpo estranho: não ativa linfócitos T
- imune: ativa linfócitos T
- morfologia clássica granuloma imune
- macrófagos epiteloides, circundados por um halo linfocitário, associados a células gigantes multinucleadas
- granulomas mais antigos podem ter fibroblastos associados e tecido conjuntivo ao redor
Dois caminhos possíveis após lesão de um orgão
- regeneração total sem depósito de tecido conjuntivo
- formação de cicatriz com perda de função parcial
- quando a fibrose se deposita num local de exsudato inflamatório (Ex: alvéolos), ela é chamada de organização
Principais determinantes da regeneração tecidual
- integridade da matriz extracelular
- produção de fatores de crescimento
- diferenciação de células tronco tecidas para formar novas células diferenciadas
- proliferação das células diferenciadas remanescentes no tecido após o dano
Três classificações teciduais baseadas na capacidade de divisão das células daquele tecido e detalhes de cada uma
- Lábeis: células de tecidos que ficam continuamente se maturando e se substituindo (Ex: epitélios e células hematopoiéticas)
- estáveis: quiescentes (ficam paradas em G0) e quando necessário entram no ciclo celular para proliferar (Ex: parênquima da maioria dos órgãos, endotélio, fibroblastos, músculo liso)
- tecidos estáveis já tem uma capacidade limitada de divisão
- são células essenciais pro reparo tecidual - permanentes: não tem capacidade de divisão (neurônios, músculo cardíaco).
- basicamente todo dano em tecidos permanentes vira fibrose
detalhes tecidos permanentes
- permanentes: não tem capacidade de divisão (neurônios, músculo cardíaco).
- basicamente todo dano em tecidos permanentes vira fibrose
detalhes tecidos estáveis
- estáveis: quiescentes (ficam paradas em G0) e quando necessário entram no ciclo celular para proliferar (Ex: parênquima da maioria dos órgãos, endotélio, fibroblastos, músculo liso)
- tecidos estáveis já tem uma capacidade limitada de divisão
- são células essenciais pro reparo tecidual
detalhes tecidos lábeis
- Lábeis: células de tecidos que ficam continuamente se maturando e se substituindo (Ex: epitélios e células hematopoiéticas)
principal célula produtora de fatores estimuladores de crescimento no reparo tecidual (regeneração sem cicatriz)
macrófago (produz fatores de crescimento para estimular as células teciduais a se proliferarem e entrarem no ciclo celular)
Principais etapas para formação do tecido cicatricial
- Inflamação, dano tecidual, remoção do agente danoso
- Proliferação celular de células epiteliais, macrófagos, células endoteliais e perícitos
- formação do tecido de granulação: tecido conjuntivo frouxo + neoangiogênese + fibroblastos proliferados e macrófagos
- Substituição do tecido de granulação por um tecido conjuntivo mais denso
Conceito de angiogênese
formação de novos vasos sanguíneos a partir de vasos já existentes
Principais etapas para neoangiogênese
- vasodilatação
- separação dos perícitos com rotura da membrana basal para permitir um novo broto vascular a partir de uma célula guia “líder”
- Migração de células endoteliais da periferia vascular
- Proliferação das células endoteliais
- Recrutamento de novos perícitos para os novos capilares
- supressão da proliferação e formação de nova membrana basal
- deposição de tecido conjuntivo ao redor do novo vaso
Principais mecanismos moleculares da neoangiogênese e seus detalhes
- VEGF: fator de crescimento endotelial vascular - promove vasodilatação devido aumento do NO e estímulo pro crescimento das células endoteliais e formação do novo lúmen vascular pela expressão de fatores de transcrição da via Notch
- Um dos grandes estimuladores do VEGF é o HIF-1 (hipóxia induced factor 1) - Interação célula endotelial-MEC (MEC produz fatores de crescimento e estabiliza as células endoteliais pro crescimento), além disso degrada o colágeno da MEC para permitir espaço para os novos vasos crescerem (via MMP)
- FGF (fator de crescimento fibrobástico): estímulo importante pro crescimento de células endoteliais (sobretudo FGF-2) e migração de mais fibroblastos e macrófagos M2 para o local de lesão
- Angiopoetinas 1 e 2 : crescimento, maturação estrutural dos novos capilares
- Estabilizacão dos novos vasos com a nova MEC e tecido conjuntivo fibroso ao redor: realizado principalmente por PDGF e TGF-B
- PDGF recruits smooth muscle cells and TGF-β suppresses endothelial proliferation and migration and enhances the production of ECM proteins. - Notch Pathway: regula o brotamento do vaso novo e garante espaço pro crescimento do novo vaso
- VEGF aumenta proteínas da via de sinalização do Notch e regula o padrão de ramificação dos novos vasos baseado na ligação dos receptores Notch das células endoteliais
Resumo da deposição de tecido conjuntivo no local de deposição do tecido cicatricial
- Migração de macrófagos M2
- Formação de fibroblastos via estímulo do TGF-B (principal citocina de todas pra formação da cicatriz é o TGF-B)
- Fibroblastos produzem mais TGF-B ainda, associado a PDGF e FGF-2 para produzir ainda mais colágeno e deposição desse colágeno ao redor dos vasos neoformados
- Formação de miofibroblastos para contração do colágeno depositado
- Remodelamento do tecido conjuntivo
mecanismos de remodelamento do tecido conjuntivo
- Balanço entre ação de metaloproteinases e formação de colágeno novo via fibroblastos
- metaloproteinases são enzimas que dependem de íons metálicos para o funcionamento (Ex: zinco)
Resultado final do reparo por cicatriz
- Tecido pálido, com regressão dos vasos da neoangiogênse, composto basicamente por colágeno denso, contraído por miofibroblastos, esbranquiçado e sem grande celularidade.
