Cap 13 Flashcards
Quién medía la inmunidad humoral ? Y cuál es su función ?
La inmunidad humoral está mediada por anticuerpos
Su función fisiológica es la defensa contra los microbios extracelulares y las toxinas microbianas.
Cuáles son los tipos de microorganismos que combate la inmunidad humoral ?
Bacterias extracelulares
Hongos
Microbios intracelulares obligados (ej. virus )
Que cel producen los anticuerpos y donde ?
Cel plasmasticas
Son producidos en organos linfaticos secundarios y en la medula osea
Ig que deriva principalmente de las cel. plasmaticas de vida larga ?
IgG
Por que esta mediada las funciones efectoras de los anticuerpos ?
- Regiones constantes de la cadena pesada de las mol Ig
- Los diferente isotipos de cadena pesada de Ig sirven a diferentes funciones efectoras.
**El sistema inmunitario humoral esta especializado para que diferentes microbios o exposiciones al antigeno estimulan el cambio a un isotipo de Ig en el linfocito B q combate mejor estos microbios.
Los anticuerpos que es lo que realizan para neutralizar la infecciosidad de los microbios ?
Bloquean la union de los microbios y toxinas a los receptores celulares.
Muchas toxinas microbianas median sus efectos patológicos uniéndose a receptores celulares. En los casos del tétanos y la diftéria qué es lo que ocurre cuando se unen a los receptores celulares?
- La toxina del tétano se une a los receptores que están en la placa motora de las uniones neuromusculares —> inhibe la transmisión neuromuscular –> lleva a la parálisis.
- La toxina diftérica se une a los receptores celulares –> inhibe la síntesis de proteínas.
Qué regiones del anticuerpo se necesitan para la neutralización de los microbios y toxinas ?
Requiere solo de las regiones de los anticuerpos que se unen al antígeno.
**Por esto la neutralización puede realizarse por cualquier isotipo.
La mayoría de los anticuerpos neutralizadores en sangre son isotipo …. y en los órganos mucosos son isotipo …
Los neutralizadores en sangre son isotipo IgG
En los órganos mucosos son isotipo IgA
Qué es la cobertura de las partículas para promover la fagocitosis ?
Opsonización
Quiénes realizan la funcion de la opsonización ?
Las opsoninas que son los anticuerpos del isotipo IgG y la proteína de complemento C3b.
Quiénes son los encargados de fagocitar las las partículas cubiertas de anticuerpos (opsonizadas)?
Los fagocitos mononucleados y los neutrófilos
*Expresan receptores para las porciones Fc de los anticuerpos IgG.
**Estos fagocitos tmb pueden unirse directamente a los microbios e ingerirlos, incluso s/anticuerpo, lo que constituye un mecanismo de inmunidad innata.
Los receptores para el Fc de los leucocitos a qué se unen y que promueven ?
Se unen a las regiones constantes de los anticuerpos
Promueven:
- Fagocitosis de particulas cubiertas de Ig
- Envian señales para regular las actividades de los leucocitos
- Inducen inflamación
**Otros receptores para Fc median el transporte de los anticuerpos a varios lugares.
De los receptores para el Fc, cuáles son los más importantes para la fagocitosis de las partículas opsonizadas ?
Los receptores para las cadenas pesadas de los anticuerpos IgG —-> se llaman receptor para Fcy
Cuántas clasificaciones para los receptores Fcy hay ?
Hay 3 grupos (I, II, III)
** Clasificado en función de sus afinidades por las cadenas pesadas de las diferentes subclases de IgG.
** Los inmunocomplejos que cont. IgG1 e IgG3 se unen con eficacia a los receptores Fc activadores. **IgG2 no se une bien.
A qué da lugar la unión de la mayoría de los receptores para el Fc ?
Da lugar a una activación de la célula
**Excepto en el caso de FcyRIIIB = receptor inhibidor.
Qué es lo que contienen todos los receptores para el Fcy para reconocer las cadenas pesadas IgG ?
Una cadena alfa (a)
Cuál es el principal receptor para el Fcy del fagocito ?
FcyRI
Del receptor: FcyRI (CD64)
- Dónde se expresa?
- A que IgG se une ?
- Afinidad ?
- Se expresa en los macrófagos y en los neutrófilos.
- Se une a la IgG1 y la IgG3
- Afinidad alta
Quién estimula la trasncripción del gen y la expresión del FcyRI en los macrófagos ?
El interferón y (IFN-y)
Del receptor: FcyRII (CD32)
- A que IgG se une ?
- Afinidad ?
- Cuántas formas hay ?
- Se une a subtipos de IgG humana (IgG1 e IgG3)
- Baja afinidad
- Hay 3 formas llamadas FcyRII A, B y C
Dónde se expresan cada uno de los 3 grupos de FcyRII A, B y C.
FcyRIIA - se expresa en los neutrófilos y los fagocitos mononucleados. Participa en la fagocitosis de partículas opsonizadas.
FcyRIIC - se expresa en los fagocitos mononucleares, los neutrófilos y los linfocitos NK.
FcyRIIB - es un receptor inhibidor. Se expresa en las cel. mieloides y linfocitos B.
FcyRIII (CD16)
- Afinidad ?
- Cuantas isoformas hay ?
Receptor de afinidad baja para la IgG
- Existen 2 formas: FcyRIIIA y B
Dónde se expresa la isoforma FcyRIIIA y B ?
FcyRIIIA - es una prot transmembranaria expresada sobre todo en linfocitos NK.
FcyRIIIB - es una prot ligada a una prot GPI expresada en los neutrófilos.
A qué conduce la unión de los receptores para el Fc en los fagocitos a partículas cubiertas de anticuerpos ?
- Interiorización de la partícula
- Activación de los fagocitos
Cuáles son los subtipos de Ig que son más eficientes para la promoción de la fagocitosis ? Y cuál es el receptor más importante para la fagocitosis de las partículas opsonizadas ?
- Los subtipos de IgG (IgG 1 e IgG3)
- FcyRI (CD64)
Cómo se le conoce a las partículas opsonizadas que se interiorizan en vesículas ? Y con qué se fusionan para ser destruidas ?
Fagosomas.
Se fusionan con lisosomas para destruir las partículas opsonizadas.
Pregunta para repasar (NOTA)
El entrecruzamiento de las cadenas alfa al ligando de un FcR, a qué da lugar ?
Da lugar a la transducción de señales similares a las que se producen después del entrecruzamiento del receptor para el antígeno en los linfocitos.
- Fosforilación mediada x la cinasa Src de la tirosinas de la ITAM en las cadenas trasmisoras de las señales de los FcR
- Reclutamiento mediado por el dominio SH2 de cinasas de la familia Syk en las ITAM
-Activación de la fosfatidilinositol 3 cinasa
- Reclutamiento de mol adaptadoras (SLP-76 y BLNK)
- Reclutamiento de enzimas como la fosfolipasa Cy y cinasas de la familia Tec.
Todo esto conduce a la generación de:
- Trifosfato de inositol
- Diacilglicerol
- Movilización mantenida de calcio
El entrecruzamiento de las cadenas alfa al ligando de un FcR induce a qué respuestas en los leucocitos?
- Transcripción de genes que codifican citocinas
- Mediadores inflamatorios y enzimas microbicidas
- Movilización del citoesqueleto -> conduce a la fagocitosis, exocitosis de los gránulos y la migración cel.
Cuáles son las principales sustancias microbicidas producidas en los fagocitos activados ?
- Especies reactivas del oxígeno
- Óxido nítrico
- Enzimas hidrolíticas
**Estas sustancias microbicidas pueden dañar los tejidos en las enfermedades por hipersensibilidad. a
En qué células se puede expresar el receptor FcyRIIB (inhibidor)?
- Cel. dendríticas
- Neutrófilos
- Macrófagos
- Mastocitos
Uso FcyRIIB (inhibidor) ?
Se puede utilizar para el tratamiento de muchas enfermedades autoinmunes. Se administra de forma intravenosa una mezcla de IgG humana, llamada inmunoglobulina intravenosa (IVIG) -> ↑ FcyRIIB -> ↓ producción de anticuerpos y amortigua la inflamación
Como se le conoce al proceso en el que los linfocitos citolíticos naturales (NK) y otros leucocitos se unen a las cel cubiertas de anticuerpos mediante receptores para el Fc y las destruyen ?
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)
Qué receptor utilizan los NK para realizar el proceso Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) ?
FcyRIIIA (CD16) - de baja afinidad
Cuando es la única forma en la que ADCC ocurra ?
Cuando la célula diana esta cubierta de mol de anticuerpos
** La IgG libre en el plasma no activa a los linfocitos NK
** El resultado de ADCC es activar a los linfocitos NK para sintetizar y secretar citocinas como el IFN-y , así descargar el cont de sus gránulos.
Para eliminar a los helmintos es suficiente la fagocitosis ?
Falso
Quiénes actúan con los anticuerpos para mediar la muerte y la expulsión de algunos helmintos?
- Basófilos
- Eosinófilos
- Mastocitos
Proceso de la eliminación de los helmintos
Los anticuerpos IgE, principalmente, cubren a los helmintos y estos se unen a los receptores para el Fc en los eosinófilos –> ocurre una desgranulación de estas cel –> liberación de prot básica (prot catiónica tóxica) + otro tipo de cont del gránulo del eosinófilo que mata al parásito.
De qué consta el sistema de complemento para poder generar productos que actúan eliminando microbios ?
Suero y proteínas de superficie celular que interactúan entre sí y con otras moléculas del sistema inmunitario.
Cómo se encuentran las proteínas plasmáticas del complemento ?
Están normalmente inactivas.
**Se activan sólo en condiciones particulares para generar productos que median varias funciones efectoras del complemento.
Cómo se le conoce a las proteínas que adquieren act enzimática proteolítica por la acción de otras proteasas ?
Cimógenos
En cuál fase las proteínas del complemento están inactivas o solo se activan de forma transitoria? Y cuándo se activan de forma estable ?
Están inactivas o solo se activan de forma transitoria cuando están en la fase líquida.
Están activas después de unirse a microbios, a anticuerpos o a células que están muriendo.
Función de las proteínas reguladoras en la activación del complemento?
Minimizan el daño causado por el complemento en las células del anfitrión. (Las inhiben en las cel normales del anfitrión)
**Los microbios carecen de estas proteínas reguladoras, lo que permite la activación del complemento en las superficies microbianas.
Cuáles son las 3 principales vías de activación del complemento ?
- Vía clásica
- Vía alternativa
- Vía de la lectina
Qué activa a la vía clásica ?
Ciertos isotipos de anticuerpos unidos a antígenos
Qué activa a la vía alternativa ?
Las superficies microbianas s/anticuerpos.
Qué activa a la vía de la lectina?
Una lectina del plasma que se une a las manosas situadas en los microbios.
Todas las vías de activación del complemento generan complejos enzimáticos capaces de escindir, cuál proteína del complemento ?
C3
Cuáles son las vías de activación del complemento que son mecanismos efectores de la inmunidad innata?
Las vías alternativa y de la lectina
Cuáles son las vías de activación del complemento que son mecanismos efectores de la inmunidad humoral adaptativa ?
La vía clásica
Cuáles son los dos complejos proteolíticos de los cuales depende la activación del complemento ?
C3-convertasa
C5-convertasa
Los productos proteolíticos de cada proteína del complemento se identifica x sufijos de letras en minúsculas, qué significa a y b ?
a = de menor tamaño
b = mayor tamaño
A qué se une mediante enlaces covalentes la C3b ?
Se une a la superficie microbiana o a las mol de anticuerpos.
Quiénes expresan receptores para la C3b que permite la fagocitosis, una vez activado el complemento?
Los fagocitos (neutrófilos y macrófagos)
Qué estimulan los péptidos producidos por la proteólisis del C3 (y otras proteínas del complemento) ?
Estimulan la inflamación
A qué contribuye el ensamblaje de la C5-convertasa ?
Contribuye a la inflamación - por el fragmento C5a
Formación de poro en la membranas de las dianas microbianas
Diferencia entre la vía alternativa y la vía clásica?
La vía alternativa da lugar a la proteólisis del C3 y a la unión estable de su producto de escisión C3b en la superficie microbiana, PERO NO NECESITA ANTICUERPOS.
Nombre del enlace que contiene la proteína C3 que está enterrado en una región dominio tioéster
Enlace tioéster reactivo
Qué ocurre cuando se escinde el C3 ? (2 cosas)
- Cambio tridimensional llamativo y EL DOMINIO TIOÉSTER SALTA Y SE EXPONE.
Qué ocurre cuando se escinde el C3 y se expone el dominio tioéster ?
Una pequeña cantidad del C3b puede unirse mediante enlaces covalentes a la superficie de células, incluidos microbios.
**El dominio tioéster reacciona con los grupos amino o hidroxilo de las proteínas de la superficie celular y FORMA ENLACES AMIDA O ÉSTER.
Qué ocurre si se escinde el C3 y no FORMA ENLACES AMIDA O ÉSTER con las células (microbios) ?
Permanece en la fase acuosa y el enlace tioéster reactivo y expuesto es rápidamente hidrolizado.
Vía en la cual el factor B se une a la proteína C3b (unida covalentemente a un microbio o cel del anfitrión) y este a su vez es escindido por una serina proteasa plasmática (FACTOR D) que libera un fragmento Ba y genera un fragmento Bb (permanece unido a C3b.
Vía alternativa
Cuál es complejo de la vía C3-convertasa de la vía alternativa ?
C3bBb
** Actúa escindiendo más moléculas de C3 –> Secuencia de amplificación.
Cuando se inicia ya sea por vía alternativa, clásica o de la lectina, que amplifica la activación del complemento ?
C3-convertasa
Proteína de la vía alternativa que puede unirse al complejo C3bBb y estabilizarlo. Único regulador positivo conocido del complemento
Properdina
Cuáles son los anticuerpos IgG activadores más eficientes del complemento?
IgG3 y la IgG1
El C1 es un gran complejo proteínico multimérico compuesto de las subunidades C1q , C1r y Cqs. Qué hace cada subunidad ?
C1q - se une al anticuerpo
** se compone de una serie radial en forma de paraguas de 6 cadenas (cada una con una cabeza globular) - Este hexámero reconoce las mol. Y se une específicamente a las regiones Fc.
C1r y C1s - son proteasas.
Por qué sólo los anticuerpos unidos a los antígenos pueden iniciar la vía clásica de activación ?
Porque cada mol C1q debe de unirse al menos dos cadenas pesada de Ig. Necesitan más de un anticuerpo IgG.
Y sólo cuando se unen a un antígeno multivalente es que se acercan múltiples moléculas de IgG.
**Cada región Fc se Ig tiene sólo una sola de unión para el C1q.
Por qué la IgM se une con mayor eficacia al complemento ?
Porque cuando un IgM se une a un antígeno induce un cambio tridimensional que expone las regiones de unión al C1q en las regiones Fc y permite al C1q unirse. Como tiene una estructura pentamérica, UNA SOLA MOLÉCULA DE IgM PUEDE UNIRSE A DOS MOLÉCULAS DE C1q.
Qué ocurre con el C1r y C1s cuando hay una unión de dos o más cabezas globulares de C1q a las regiones Fc de IgG o de IgM ?
Se activa C1r - > escinde y activa C1s -> C1s activado escinde a la siguiente proteína C4, para generar C4b (se libera C4a). C4b ASEGURA QUE LA VÍA CLÁSICA DE ACTIVACIÓN PROCEDA EN UNA SUPERFICIE CEL.
**C4 es homólogo al C3, y el C4b contiene un enlace tioéster interno, similar a C3b, que forma enlaces amida o éster covalentes con el complejo antígeno - anticuerpo/ con la superficie de la cel que se haya unido el anticuerpo.
Cuál es la siguiente proteína del complemento después de C4b ?
C2
Escinde por C1s a C2a y C2b y se une C4b2a.
Cuál es la C3 - concertada de la vía clásica ?
C4b2a
C4b se une al complejo enzimático C3
2a cataliza la proteólisis
El C3 en la vía alternativa es homólogo al …. en la vía clásica y el factor B es homólogo al …
C3 es homólogo a C4
Factor B es homólogo al C2
Qué forman las moléculas de C3b generadas por la C3-convertasa de la vía clásica al unirse a la convertasa ?
Forman el complejo C4b2a3b que funciona como C5-convertasa.
En qué tipo de infección se activa la vía clásica dependiente de C1 pero sin necesidad de anticuerpo ?
Las infecciones neumocócicas
** Los macrófagos de la zona marginal del bazo expresan una lectina del tipo C en la superficie celular llamada SIGN-R1, que puede reconocer el polisacárido neumocócico y también unirse al C1q.
Vía la cual se activa cuando hay una unión de polisacárido microbianos a lectinas circulantes (ej. lectinas ligadora de manosa)
Vía de la lectina
Las proteínas MASP (vía lectina) tienen una estructura homóloga a …
Las proteasas C1r y C1s ** y función similar (escisión del C4 y C2 –> activar vía del complemento)
La MASP1 (o MASP3) puede formar un complejo tetramérico con cual MASP ?
MASP 2 (es similar al formado por C1r y C1s)
**Es la que escinde el C4 y C2
En qué culmina la activación de sistema del complemento, activado por las C5-convertasa generadas por las vías alternativas, clásicas o de la lectina ?
Complejo citolítico de ataque de la membrana (MAC)
Qué escinde las C5-convertasa ?
C5a - que se libera
C5b - permanece unido a las prot del complemento
A qué se inserta el C7 del complejo C5b,6,7 ? Y en qué se convierte ?
Es hidrófobo y se inserta en la bicapa lipídica de las membranas celulares. Se convierte en un receptor para C8.
Verdadero o Falso
El complejo C5b,6,7,8 (C5b-8) se encuentra insertado en la membrana de una forma estable y tiene una capacidad alta de lisar a la célula.
Falso
Tiene una capacidad limitada para lisar a la célula.
Cuándo se consigue la formación de un MAC complementamente activo ?
Cuando se une C9 al complejo C5b - 8
**El C9 es una proteína sérica que polimeriza en el lugar de unión para formar poros en las membranas plasmáticas.
Función de los poros creados por la unión de la C9 al complejo C5b-8
Permiten el movimiento libre del agua y los iones.
**Entrada de agua –> tumefacción osmótica + ruptura celular.
Los poros formados x el C9 polimerizado son similares a los poros de la membrana formados x …
Perforina - proteína granular histolítica que se encuentra en los linfocitos T citotóxicos y los linfocitos NK
Por qué está mediado muchas de las actividades biológicas del sistema de complemento ?
Unión de fragmentos del complemento a receptores de membrana expresados en varios tipos celulares.
Qué función tiene el receptor para el complemento del tipo 1 (CR1 o CD35) ?
- Promueve la fagocitosis de partículas cubiertas de C3b y C4b
- Eliminación de inmunocomplejos de la circulación
-Promueve la disociación de la C3-convertasa al actuar como cofactor de la escisión del C3b y del C4b
La CR1 es un receptor de afinidad alta por el C3b y C4b. Se expresa sobre todo en que células ?
Médula ósea:
- Eritrocitos
- Neutrófilos
- Monocitos
- Macrófagos
- Eosinófilos
- Linfocitos T y B
- Cel. dendríticas foliculares
El CR1 situado en los eritrocitos se une a los inmunocomplejos circulantes con C3b y C4b unidos y los transporta a …
- Hígado
- Bazo
Aquí los fagocitos eliminan los inmunocomplejos de la superficie de los eritrocitos.
Función del CR2 ?
- Estimula respuesta inmunitaria humorales al potenciar la actividad del linfocito B por el antígeno (en los linfocitos B)
- Promueve el atrapamiento de complejos antígeno-anticuerpo en los centros germinales. (en las cel. dendríticas foliculares)
- Receptor para el VEB (virus de Epstein - Barr)
En dónde está presente el receptor CR2?
- Linfocitos B
- Cel. dendríticas foliculares
- Cel epiteliales
Cuáles son los ligandos específicos de CR2 ?
Los productos de escisión del C3b, llamados C3d, C3dg e iC3b.
Qué función tiene el receptor para el complemento del tipo 3 (CR3, MAC-1, CD1bCD18)?
- Fagocitosis de los microbios opsonizados c/iC3b (en los neutrófilos y los monocitos).
- Adhesión del leucocito al endotelio (vía ICAM-1) **Esta unión lleva al reclutamiento de leucocitos en los lugares de infección.
**Es una integrina que funciona como receptor para el fragmento iC3b generado x la proteólisis del C3b.
Dónde se expresa CR3?
En los neutrófilos
fagocitos mononucleados
mastocitos
linfocitos NK
Función que tiene el CR4?
- Fagocitosis, x unión al iC3b
análogo a la Mac-1
Dónde se expresa de forma abundante el CR4 ?
Cel. dendríticas, se usa como marcador para estas células.
Dónde se expresa el receptor CRIg ? Cuál es su función ?
Se expresa en las cel. kupffer. en el hígado
-Se une a los fragmentos del complemento C3b e iC3b y participa en la eliminación de la bacterias opsonizadas
La regulación del complemento está mediada x varias proteínas circulantes. A qué familia pertenece estas proteínas, así como prot de las vías clásica y alternativa ?
Reguladores de la actividad del complemento (RCA)
Por qué se tiene que regular la activación del complemento ?
- Hay normalmente una act del complemento espontánea, y si se deja seguir, -> puede causar daño a las cel. normales y a los tejidos.
- Aún cuando se activa el complemento por un microbio o antígeno-anticuerpo, los productos de degradación de las prot del complemento pueden difundirse a las cel adyacentes y dañarlas.
Quién inhibe la act proteolítica del C1r y de C1s ?
Una prot plasmática, inhibidor del C1 (C1 INH).
Es un inhibidor de serina proteasa (serpina) que imita los sustratos normales del C1r y del C1s. Limita el tiempo en el cual se dispone de C1r2 - C1s2 activo para activar los pasos posteriores de la cascada del complemento.
Enfermedad por deficiencia de C1 INH
Edema angioneurótico hereditario
Qué inhibe el ensamblaje de los componentes de las convertasas del C3 y del C5 ?
La unión de prot reguladoras al C3b y el C4b depositados en la superficie celular.
**Cuando se deposita el C3b en las superficies cel. se unen prot de la membrana (MCP, CR1, DAF y prot plasmática factor H)
El C4b se une (DAF, CR1, MCP, otras prot plasmáticas).
Al unirse inhiben de forma competitiva la unión de otros componentes de la C3 - Convertasa (Ej. Bb de la vía alternativa y el C2a de la clásica)
**El factor H inhibe la unión del Bb al C3b -> regulador de la vía alternativa, pero no de la clásica.
Qué ocurre cuando hay una deficiencia de cel troncales hematopoyéticas de las enzimas necesarias para formar los enlaces proteína -lípido de membrana ligadas al glucofosfatilinositol (Ej. DAF y CD59)
Hemoglobinuria paroxística normal
- hay brotes de hemólisis intravascular x activación descontrolada del complemento en las superficies de los eritrocitos. –> si esto es recurrente ANEMIA HEMOLÍTICA crónica y a una trombosis venosa.
Quién degrada al C3b ?
Se degrada mediante proteólisis una serina proteasa plasmática - Factor I
(se activa solo en presencia de prot reguladoras.
Qué se genera por la escisión por el factor I del C3b ?
Fragmentos llamados iC3b, C3d y C3dg –> no participan en el complemento, pero son reconocidos por los fagocitos y los linfocitos B
Quién inhibe la formación del MAC ?
La inhibe una proteína de la membrana - CD59
**Esta proteina está ligada a glucofosfatidilinositol expresada en diferentes tipos cel
Cómo funciona la proteína CD59 (inhibidor de la formación del MAC) ?
Actúa incorporándose en los Mac, que se ensamblan después de la inserten la membrana del C5b-8 INHIBE MA ADICIÓN DE C9.
Además del CD59 quién más actúa inhibiendo a la formación del MAC ?
Proteínas plasmática como la proteína S
Por qué se puede ver superada las proteínas reguladoras de la vía del complemento?
Por una activación excesiva de las vías del complemento (lo que ocurre en muchas enfermedades inmunitarias)
Cuáles son las 3 principales funciones efectoras de del sistema del complemento en la inmunidad innata y en la inmunidad humoral adaptativa ?
- Promover la fagocitosis
- Estimular la inflamación
- Inducir la lisis de estos microbios
Tmb:
Facilitan la activación de los linfocitos B + producción de anticuerpos.
De las proteínas del complemento, cuáles medían la lisis celular ?
Mediado por el MAC
De que se cubren los microbios para ser fagocitados por la unión de estas proteínas a receptores específicos situados en los macrófagos y los neutrófilos ?
Se cubren de C3b, iC3b o C4b
