C05 23 SEPT LES HYPOLIPEMIANTS Flashcards
BETTER WITH SLIDES FROM PDF
Decris structure de cholesterol:
- steroide
- cyclopentanoperhydrophenanthrene = 4 cycles
- 2 methyles (10, 13)
- double liaison (5-6)
- hydroxyl (3)
- chaine aliphatique (17)
BETTER WITH SLIDES FROM PDF
Je veux synthetiser du cholesterol dans mon garage, how do I do that?
…euh
- Acetyl Coa -> HMG Coa ->Mevalonate ->Cholesterol (dans foie)
- Condensation d’unités acétates sous la forme d’acétyl-CoA provenant de la dégradation des acides gras par beta-oxidation.
Quel est l’étape limitante de la synthèse de cholesterol?
-la réduction de l’HMG-CoA (hydroxyméthylglutaryl-Coenzyme A) en mévalonate (acide mévalonique), catalysée par HMGCoA réductase.
Qu’est ce qui est dans le noyau des lipoproteines?
Triglycerides et cholesterol esterifié
Qu’est ce qui est à l’intérface entre l’extérieur et l’intérieur des lipoproteines?
phorpholipides et cholesterol libres
Qu’est ce qui est au surface des lipoproteines?
apoprotéines
À quoi servent les apoproteines?
- rend surface lipoproteines stables
- permet liaison aux recepteurs membranaires des cellules
- active 3 enzymes
Mon corps fait beaucoup de choses sans que je sache, chuis faché qu’il ne partage pas ses secrets avec moe.
Comment mon corps synthetise des triglycerides?
-à partir du glycerol 3 phosphate
Comment l’organisme hydrolyse les triglycerides?
-par les enzymes lipases pour la formation d’acides gras
Mon prof a parlé de quelque chose qui s’appele dyslipidemie. Mon dictionnaire francais-chinois n’explique pas trop bien c’est quoi. Peux-tu me l’expliquer?
- Excès de cholesterol
- Exces de triglycerides
- Un ou les deux.
Explique Dyslipidemie type 1
- Pathologies familiales très RARES
- Niveaux élevés de TRIGLYCERIDES
- Légère augmentation du cholestérol sanguin
Explique Dyslipidemie type 2a
- Pathologie plus COURANTE
- Beaucoup LDL riche cholestérol
C’est quoi hyper-cholesterolemie mixte?
- type 2b
- plus de triglycerides que type 2a et beaucoup de cholesterol
C’est quoi hypercholesterolemie essentielle
- Type 2a
- Pathologie plus COURANTE
- Beaucoup LDL riche cholestérol
C’est quoi dyslipidemie type 3?
- augmentation IDL
- Hypertriglyceridemies
The way I think of it is this: IDL is bigger than LDL, more space inside for tg, so tg increases.
C’est quoi dyslipidemie type 4,5?
-Hypertriglyceridemies marquées (VLDL, VLDL + Chylomicron;triglycerides + cholesterol)
VLDL offers even more space than IDL, lots of tgs.
Quels mecanismes les hypolipidemiants utilisent pour diminuer les risques d’événements cardiovasculaires?
- diminuer l’absorption du cholestérol alimentaire,
- réduire sa synthèse hépatique
- favoriser son élimination.
C’est quoi ça les inhibiteurs HMG-CoA-reductase
-Ce sont les fameux statines
Quel efficacité a les statines?
- diminue LDL de 20-40%
- Affecte les cholesterol (VLDL,LDL,HDL)
Mecanisme action statines
- Acetyl Coa -> HMG Coa ->Mevalonate ->Cholesterol (dans foie)
- Statine va être inhibiteur competitif l’enzyme qui va transformer HMGCoa en mevalonate (HMGCoA reductase)
- inhibe sythese cholesterol hepatique
- Moins il y a de LDL disponibles, plus il y aura de recepteursLDL disponibles. Statine diminue LDL et, donc, augmente la quantité LDLr. Augmenter la captation et catabolisme LDL sanguin par les cellules hepatiques.
BETTER WITH A PIC
Relation structure fonction des statines
- chaine 2,5-dihydroxycarboxylique = HMGCoA
- HMG-CoA reductase ne fait pas la distinction et se lie aux statines, affinité 10 000 fois plus grande que pour substrat endogène.
- Sur chaine, on a 1 terminale carboxylique et 2 hydroxyles
For the super brights out there:
HMG-CoA-reductase a stereoselectivité pour ?
-stéréosélective pour les énantiomères 3R, 5R des inhibiteurs.
Comment s’appele les statines premières générations
- Lovastatine (Mevacor) : fermentation fongique peniclium citrinium)
- Simvastatine (Zocor) :
- Pravastatine (Pravachol)
BETTER WITH PIC
Quels sont les caractéristiques de la structure de gen1 de statines?
Chaine lateral 7 carbones = chaine 2,5-dihydroxycarboxylique
-chaine hydrolysable pour restaurer fonction carboxylique (prodrogue)
- Cycle hexahydronaphthalène (decaline) : 2 substituants, 1 double liaison sur chaque cycle
- sans double liaison, on perd beaucoup l’activité pharmacologique
-fontion ester (R-COO-R) important, mais stereochimie pas important
Quel fongi a été utilisé pour creater mevacor?
penicilium citrinium
Nom du gen 2 poke.. i mean statin
-fluvastatine (lescol)
Comment sont creé les stalin gen 3?
-synthetique avec une chaine heptaenoique reproduit de HMG-CoA
Quels sont ces gen 3?
- Atorvastatine (Lipitor)
- Rosuvastatine (Crestor)
Take out your notes, BETTER WITH PIC
Quels sont les caractéristiques des gen 3?
- Chaine laterale acide de 7 carbone essentielle
- plus liposolubles que 1e gen
- Plusieurs cycles aromatiques, atome azote (N) = + grande affinité pour fixation
- substituants arytes, amines ou sufonamides sur le cycle central augmentent la liposolubilites et l’activité (ex : cycle+fluor)
Quand utiliser les statines?
-Première ligne : risque élevé maladie cardiovasculaire coronaire (post-myocardial infarction), accidents cerebravasculaires, accidents vasculaires peripheriques, femme menopausée (au lieu de HRT), diabètes de type 2, dyslipidemie type 2a/2b avec tout (3/4 avec atorvacstatine, pravastatine, simvastation) (rosuvastatine pour 4 seulement), enfants 8 ans et plus (pravastatine)
Caractéristiques au traitements à statines?
Consignes à dire
- Faible dose initiale recommandée pour atteindre but LDL
- Monitorer fonctions hepatiques après 3 et 6 mois de prescription.
- Traitement à vie
- Prendre au souper parce que synthèse de cholesterol max entre minuit et 2am
Comment est la pharmacocinétique des statines?
-PO sous forme active (gen 1 lov;sim ne font pas ca, prodrogue)
-Absorption intestinale : 30-85%
-Premier passage hepatique important -> Biodisponibilité faible (simvastatine 5%; lovastation 24%)
-Demi-vie variable (1h lovastatine; 19h rosuvastatine)
-Excretion fecale
-Metabolisme :
3a4 (atorvastatine, lovastatin, simvastatin)
2c9 (fluvastatin, rosuvastatin)
None (Pravastatine)
-Gucurono-conjuaison present
Effets indésirables des statines, should I know any before I take like 10 tabs.
- Faibles toxicité hépatique, mais augmente transaminases (0.3%-2%) = inconfort digestif, cephalées, éruptions cutanées
- Myophathie -> rhobdomyolyse
Quoi faire si transaminase augmente
(rarement significatif, mais surveiller alanine transaminase)
(mais si augmentation continue, arreter traitement)
(arreter alcool, plus de suivi et de control)
Rhabdomyolyse
- Degradation cellules musculaires striées + liberation concenu cellulaire
- contenu cellulaire nocif -> insuffisance renale
- CK enzyme libéré par les muscles dans le sang (on monitore ca) (augmentation modéré par rapport au bénéfice sur profile lipidique)
- mecanisme : inhibition par statine de former mevalonate et de coenzymeQ10 dans mitochondrie
- Risque augmente si autres rx qui utilise mm enzyme de metabolisme que statine (3a4, 2c9)
- statine + fibrate (gemfibrozil)
Incidence rare de myopathie ou incidence courrant?
- Incidence augmente si NIDDM (noninsulin-dependent diabetes mellitus), altérations fonctions hepatiques/renales
- fibrates (2C9/glucuronidation)
- Cyclosporine, dofoxin, warfarin
- Niacin (pas de cholesterol dans muscle)
- Substrats 3A4
Quoi faire si myopathie?
(si cela arriver, arrêt tx et monitorer CK)
a: Niacine est un vitamine?
b: ouais c’est..
- vitamine hydrosolule B3 donné à très haute dose
a: le docteur m’a dit de manger des raisins
b: no, il vous a prescrit un resine
a: c’est tu des raisins verts ca?
b: non, les resines sont…
-molécule qui sequestre acide biliaire = fixe les acides biliaires pour qu’ils ne puissent pas être absorbés.
j’ai mal avec statins, maintenant je prends juste des raisins, quels sont les effets indesirables?
RESINE!!!
-sécuritaires : non absorbés (jeunes patients, remplacements pour statines parce que innocuité à long terme incertaine,
Combien de LDL statin diminue? Combien de LDL resine diminue?
Statin : 20-40%
resine: 20-25%
Est-ce que statine augmente HDL
ouais, tout les classes de medicaments sauf ezetimibe augmente hdl
I show you 10 pictures of cats, can you recognize the structure of colestipol?
BETTER WITH PICS
check molecule and learn structure
Comment sappele resine de gen 1?
Cholestyramine (questran)
Quel est le mecanisme d’action des resine?
- Foie transforme cholesterol en acide biliaire (étape limitante enzye 7a1)
- acide biliaires stockés dans vésicule biliaire
- acide biliaires secretées dans lumière intestinale lors repas
- acide biliaires forment micelles : aide à absorption lipides alimentaires/vitamine liposolubles
- acide biliaire retournent au foie (cycle entero-hepatique puissant)
- si pas assez de acide biliaires reabsorbe dans intestin : foie fabrique plus acide biliaire, consomme + cholesterol
- diminution LDL: + recepteurs LDL
- RESULTAT : plus de synthèse hepatique acide biliaire; diminue cholesterol hepatique; plus de recepteurs LDL
1g de cholestyramine lie avec combien de acide biliaire
1.8-2.2g de acide biliaire
Cholestyramine est utilisé pour quel type de dyslipidemie
Type 2a/2b
cchill
Mon patient a du arreté d’utiliser statin, md a changé pour resine. La dose de resine que le md a previously donné n’atteint pas assez le cible. Je sais que c’est securitaire parce que c’est pas absorbé. Est-ce que quon peut augmenter la dose?
Attention: resine gen 1 augmente triglyceride à haute dose so vérifier avant
Quest ce que colestipol (colestid)?
resine gen 1
Comment est la structure de colesevelam?
langue chaine hydrophobe + amine 1e = lier plus avec acide biliaire (plus de gen 1)
Resine est chargé comment?
acide biliaire amphiphile (hydrophile, lipophile)
chargé neg va lier avec amine pos
Colestipol est utilisé pour dyslipidemie tpes 4,5 vrai ou faux?
Faux, seulement type 2a
Md s’est fait dire que resine securitaire, il veut voir sil peut augmenter la dose de colesevelam pour atteindre cible?
Colesevelam est un 2e gen resine, il faut s’assurer qu’il ne depasse pas 4g pour risque d’augmenter triglyceride
Resine sont securitaire?
Est-ce quil y a des effets indesirables?
Elle est peu toxique, mais toujours des effets indesirables.
- Effets indésirablesgastro-intestinaux (constipation / douleur) if happen -> à surveiller (cancer possible)
- pas significatif : plus de cholecystectomies/cancer gastro-intestinal (si cholestyramine pour + 6 ans)
- faibles toxicité : pas absorbé
- augmente triglycerides
- change absorption vitamines liposolubles ADEK -> prend apport vitaminique
- change absorption drogues (statine) -> prise de drogues à different moments
Resine c’est pour qui?
(11-20ans, remplacements pour statines parce que innocuité à long terme incertaine,
- principale cible que ca peut viser c’est LDL
- pour diarrhée, prurit associé à cholestase, détoxification de digoxine
Quand prendre statin?
Quand prendre resine?
Statin : avant coucher pcq cholesterol synthese minuit
resine: prendre avant repas pcq acide biliaire se fait pendant repas
J’aime beaucoup le gout des resines, est-ce que je peux le prendre avec d’autre hypolipidemiants?
- Resine peut affecter l’absorption des autres medicaments, mais si prise combo wombo, on remarque plus de LDL reduit.
- Resine+fibrate, resine + niacine = pour intolerant statin
- resine augmente triglyceride et les autres hypolipemiants diminue trigycerides = compensation, combo is preeetty worth it.
Niacin diminue LDL de combien et augmente HDL de combient?
Ca diminue des triglyceride???
LDL20-30%
HDL30%
Oui, parce que niacin diminue formation VLDL, moins de tg presents.
Niacin c’est pour quel type de dyslipidemie?
Yo large spectre
type 2a,2b, 4 et 5!
Mon HDL est bad, quest ce que je peux donner?
Niacin est le best pour augmenter HDL
Comment fonctionne Niacine?
It’s like a swiss pocket knife
- active recepteur GRP109A = diminue secretion acide gras libres/VLDL dans tissue adipeuse
- inhibe enzme diacyglycerol acetyltransferase 2 (DGAT2) = etape limitant synthese hepatique triglyceride dans foie
- bloque internalisation hepatique particules prebeta-HDL dans foie : plus de HDL libres et transport cholesterol inverse vers foie
- elimination triglycerides libres par lipoproteine lipase (LPL) à partir des chylomicrons.
- inhibe lipolyse/diminue atherogenese
C’est quoi Niaspan? Pourquoi autant de noms?
Niacin a un demi-vie de 60min (court)
Niaspan est une version à liberation prolongé
Quels sont les effets secondaires au Niacin?
- Augmente température peau : Rougeur (par prostaglandine), Sensation brulure
- vertiges/palpitation
- Symptomes gastro-intestinaux (douleur, diarrhée, vomissement) -> on reduit avec Aspirine
- hepatotoxicité : hyperglycmie/transaminase élevées
- avec statine : augmenter risque de myopathie
- interactions avec hypoglycemiants oraux/agents vasoactifs
Pourquoi effets indesirables sur la peau?
- GRP109A : recepteur + proteine G -> diminue liberation acide gras libres/secretion triglycerides
- GRP109A au derme –> augmenter prostaglandine E2/D2 (active recepteurs muscle lisses vaisseaux sanguin) ->vasodilatation
Donner niacine à qui?
- Effets secondaires nombreux, alors donne peu
- If you need to improve HDL
- Niacin affecte aussi VLDL qui affecte triglyerides, alors diminue aussi tg (niacin + statin combo = diminue beaucoup tg et augmente beaucoup HDL
C’est quoi fibrate?
- Reduit formation de triglycerides très important(diminue35-60%)
- Affecte cholesterol/triglycerides (VLDLdim,HDLaug, un peu LDL)
- TLDR: affect TG, affect HDL, LDL change un poco
Quand utiliser fibrate?
- dyslipidemie type 2a, 2b, 4, 5
- diminue inflammation
Mode action fibrate?
- Fibrate + peroxisome proliferator activated receptor alpha (PPARa) = formation complexe retinoid x-receptor
- retinoid x receptor + AND (elements reponse/repetition directe 1 ou 2) = aug gene metabolisme lipides
- dans foie, secretion apoproteine a1/a2:constituants proteiques majeurs hdl (plus de Apo-a = plus de HDL)
- Favorise production recepteur membranairescavenger recepteur BI, SR-B1 : permet foie capter HDL (HDL goes in)
- macrophages :fibreates aug formation transporteurs membrainaires ABCA1 ATP-binding cassette A1, (permet efflux cholesterol) (transport hors cell pour plus de chance que HDL pick up et amene vers foie)
- gene pour LPL activé
- RESULTAT FINAL : aug HDL, augLPL (catabolyse triglycerides, hydrolyse VLDL, IDL, LDL)
Quels sont les effets indésirables de fibrate?
-effets gastro-intestinaux : flatulences, nausée vomissement, douleur, dyspepsie)
Quand ne pas utiliser fibrate?
insuffisance hepatique, renales
-Warfarin, cyclosporine, rifampicine
Comment est la prise combo fibrate et statine?
- beaucoup triglyceride que juste statine
- effets secondaires possible (+ risque rhabdomyolyse)
- altération metabolisme statines (surtout gemfibrozil)
Quand donner fibrates?
Pour baisser triglycerides
Peux augmenter HDL de beaucoup
definitely not for LDL
Quel cible ezetmibe peut changer et de combien?
-diminue absorption cholesterol alimentaire 50%
- diminue 20% LDL apres 2 semaines
- diminue cholesterol-tot
- augmente HDL
Mode action ezetimibe
-inhibe transporteur intestinal de cholesterol NPC1L1
Comment est le combo ezetimibe+statine?
- mode action différents, effets s’additionne
- ENHANCE dit que aucun benefice à prendre ezetimibe et statine
Comment est le combo ezetimibe + fenofibrate?
- effets sur Cholesterol-total/LDL additionne
- pas de changeent pour triglyceride/HDL (fibrate change principalement tg et HDL, ezetimibe peut pas comparer)
Combien de fois prendre ezetimibe par jour?
- activité limité par plusieurs cycle entero-hepatiques (revient à la lumière et réabsorbé = longue durée action)
- demi-vie :22hrs (1dose/jour)
Ezetimibe a un metabolite inactif qui peut redevenir ezetimibe. Comment?
Faux, ezetimibe a un metabolite actif qui inhibe + absorption cholesterol que le medicament de base.
Ezetimibe-gluronide peut être hydrolysé par enzyme beta glcuronidase du flore bacterienne intestin
Quels rx ne sont pas affecté par la prise de nourriture
ezetimibe
Quel rx n’est pas affecté par le gendre?
ezetimibe
Explique le CETP
- cholesteryl ester tranfer protein (CETP) : transforme HDL en LDL
- faible acitbité CETP = HDL
- inhibiteur (torcetrapib) = HDL 90% LDL42%
- augmente mortalité 60% (torcetrapib + atorvastatine)
Explique PSCK9
- proprotein convertase subtilisin/kexin 9 (PSCK9) : synthétisé dans foie, libre en circulation, éteindre captation hépation LDL si cholesterol cellulaire
- si pas assez de cholesterole LDL : 2 genes activent
- PSCK9 libéré et lie avec recepteur en meme temps que LDL
- si endocytose, PSCK9-LDLr dirige vesicules ers lysosome = LDLr dégradé
- Sang PSCK9, recepteur recyclé
