Bloedingsziekten bij volwassenen en kinderen Flashcards
Hoe werkt de overerving bij hemofilie?
- Recessief X-gebonden erfelijk
- 70% familiair; 30% spontane mutaties
- FVIII gen: Xq28 (26 exonen); FIX gen: Xq27.1 (8 exonen)
Hoe kan het dat draagsters van hemofilie symptomen hebben?
Lyonisatie: in elke cel staat één X-chromosoom aan en de ander uit.
Welke types hemofilie zijn er?
- Ernstig (<1%): spontane bloedingen
- Matig ernstig (1-5%): gering trauma
- Mild (>5%): trauma/ingreep, geen spontane bloedingen.
Symptomen van hemofilie?
BLOEDINGEN in gewrichten en spieren: Functiebeperking, pijn, zwelling. Lokalisatie in gewrichten en spieren, omdat er minder FVII is.
Daarnaast subgaleale bloedingen, artropathie, iatrogeen, hematomen
Welke behandeling is er voor hemofilie?
- Met stollingsfactorconcetraat i.v. (FVIII of FIX): bij een bloeding of als profylaxe (2 à 3 keer peer week)
- Emicizumab: FIX en FX worden verbonden, waardoor de stollingscascade weer op gang komt. dit kan de oplossing zijn bij antistoffen tegen FVIII. Het wordt subcutaan toegediend en heeft een halfwaardetijd van 27 dagen. Minder schommelingen dan concentraat.
- Lokale maatregelen:
- Vasopressine (DDAVP), m.n. milde hemofilie A (FVIII> 10%)
en Morbus von Willebrand - Antifibrinolytica (tranexaminezuur; Cyklokapron)
Hoe stel je de diagnose van een inhiberende antistoffen (remmers) bij hemofilie?
- klinisch: bloedingen ondanks profylaxe, geen reactie op FVIII
- lab: Titerbepaling (BU): anti-FVIII (FIX); verminderde opbrengst, verkorte halfwaardetijd
Wat is een kwartierstaat?
al je directe voorouders, dus GEEN broers of zussen
Waar vindt X-inactivatie plaats?
Tijdens het blastocyst stadium in het X inactivatie centrum. Inactieve X-chromosomen worden in Barr bodies opgeslagen.
Wat is constitutioneel, somatisch en kiemcel mozaïek?
- Constitutioneel mozaïek: door het hele lichaam zitten verschillen.
- Somatisch mozaïek: na de mitose ontstaat er een mutatie die dus niet in het hele lichaam optreedt. Dit kan resulteren in kanker.
- Kiemcel mozaïek: een van de stamcellen van de eicellen heeft een mutatie.
Welke problemen zijn er met de huidige behandeling van hemofilie?
- Levenslang 2-3x per week een infusie met stollingsfactoren
- Bloedingen treden nog steeds op, angst voor bloedingen blijft bestaan
- Geen genezing van de ziekte
- Behandeling kan leiden tot complicaties: remmers of virale infecties ontstaan
- Hoge kosten van stollingsfactoren (200.000 euro per patiënt / jaar)
- 75% wereldwijd wordt niet behandeld
Waarom is hemofilie geschikt voor gentherapie?
Een gen is defect (FIX gen of FVIII gen)
Een kleine verhoging van FVIII of FIX is voldoende om sterke afname
te krijgen van aantal bloedingen en de ernst van de ziekte
Makkelijk te meten of de therapie werkt (FIX of FVIII in bloed meten)
Hoge expressie van FIX of FVIII is niet schadelijk
Hoe werkt gentherapie bij hemofilie?
Direct delivery: Het defecte gen wordt ingebouwd in een virus na toediening gaan dit naar de lever. Het gen wordt ingebracht inde hepatocyt en het eiwit wordt dan gemaakt. AAV-5 en AAV-8 zijn geschikt.
Wat gebeurt er met de leverfunctie na de toediening van gentherapie?
Soms kan de leverfunctie verslechteren. Deze immunologische respons is een van de belangrijkste bijwerkingen van gentherapie en kan leiden tot verminderde expressie. De leverenzymen stijgen en hierdoor daalt factor IX (of VIII).
Welke subtypes van VWD zijn er?
- Type 1: relatief VWF tekort door verminderde aanmaak of verhoogde klaring
- Type 2A: kortere multimeren door verscheidene mechanismen. Met kortere armpjes kan het minder makkelijk bloedplaatjes vangen.
- Type 2B: ‘gain of function’ mutatie die leidt tot GP1B-alfa binding (bloedplaatjes). VWF werkt te goed op de bloedplaatjesbinding. Het gaat al bloedplaatjes binden als er nog niks aan de hand is.
- Type 2M: verminderde binding aan plaatjes of collageen. VWF is wel een lange streng, maar het plakt niet meer goed aan bloedplaatjes.
- Type 2N: verminderde binding aan FVIII. Lagere halfwaardetijd van FVIII > fout in de secundaire hemostase (lijkt op hemofilie A).
- Type 3: absoluut VWF tekort.
Hoe werkt de overerving van VWD?
Type 1 en 2 zijn autosomaal dominant, type 3 autosomaal recessief (of dubbel dominant).
