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Biochemie > Biochemie Themenblock 1 (1. Semester) > Flashcards

Biochemie Themenblock 1 (1. Semester) Flashcards

1
Q

Triebkräfte

A
  • Enthalpie H (Energiegehalt, der in Wärme umgewandelt werden kann) → verringert sich bei spont. Reakt.
  • Entropie S (Unordnungsgrad) → wächst bei spont. Reakt. (System strebt nach Unordnung)

Gibbs-Helmholtz-Gleichung: ∆G = ∆H – T x ∆S (Freie Enthalpie / Gibbs freie Energie)

o ∆H=HProdukte–HEdukte

o T ist die absolute Temperatur in Kelvin (0°=273,15K)

o ∆S=SProdukte–SEdukte

  • ∆G < 0 → Reaktion läuft freiwillig ab
  • Standardbildungsenthalpie (∆HF) → Enthalpie, die bei d. Bildung von einem mol einer Substanz aus seinen reinen Elementen unter Standardbedingungen frei wird
  • Freie Standardreaktionsenthalpie (∆HR°)

→ Satz von Hess: ∆HR° = ∑∆HF° Produkte - ∑∆HF° Edukte

→ Summe der Standardbildungsenergie d Produkte (∑∆HF° ) minus ∑∆HF° der Edukte

→ Enthalpie nur abhängig vom Zustand der d. Produkte und Edukte, nicht vom Reaktionsverlauf

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2
Q
  1. Sphingolipid-Stoffwechsel, Pathobiochemische Aspekte
  2. 1 Allgemein
A
  • Sphingophosphatide/-glykolipide → leiten sich ab von dem Aminoalkohol Sphingosin, Grundstruktur ist Ceramid
  • Bestandteil von Membranen → v.a. in Zellen des ZNS (zB. Myelinscheiden)
  • Enzyme der Sphingosinsynthese findet im Lumen des glatten ER statt → Endprodukte v.a. an der Membranaußenseite
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3
Q
A
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4
Q

Hauptsätze der Thermodynamik

A
  1. Energie kann von einer Form in andere umgewandelt werden, aber nicht erzeugt/vernichtet werden
  2. In einem spontan ablaufenden Prozess nimmt Gesamtentropie immer zu (Systm + Umgebung)
  3. Entropie eines perfekten Kristalls bei T = 0 K ist gleich null (Zustand ist nicht erreichbar)
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5
Q

Exergone und Endergone Reaktionen (∆G = ∆H – T x ∆S)

Exergon ∆G<0

Endergon ∆G>0

  • ∆H<0 → + ∆S > 0 Reaktion immer exergon (neg. – pos. immer negativ)
    Z.B.: Verbrennung von Zucker zu H2O + CO2, hydrolyt. Spaltungen (Hydrolyse eines Esters)
  • ∆H>0 → + ∆S>0 Temperaturabhängig (pos.–Txpos)
    Mit steigender T zunehmend exergon (z.B. Lös. best. Salze in Wasser)
  • ∆H<0 → + ∆S<0 Temperaturabhängig (neg.–Txneg. neg.+Txpos.)
    Mit steigender T zunehmend endergon (z.B. Reakt. v. Alkohol und Aldehyd zum Halbacetal)
  • ∆H>0 → + ∆S<0 Reaktionimmerendergon (pos.–neg. pos.+pos.) Z.B. Photosynthese (Sonnenlicht), Esterbildung aus Säure und Alkohol
A
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6
Q

Energiearme und Energiereiche Zustände

A
  • Energiearme Zustände:

Moleküle vollst. oxidiert H2O + CO2 sind Endprodukte gr. organ. Moleküle (liefern keine E mehr)

Atome mit vollst. gefüllter Elektronenschale (Oktettregel) Edelgase

Strahlung mit langer Wellenlänge und niedriger Frequenz

  • Energiereiche Zustände: (viel gespeicherte freie Enthalpie)

Entstehen nur wenn Energiequellen zur Verfügung stehen (z.B. Sonnenlicht)

Glucose liefert Energie bei Oxidation

Entstehende freie Energie (bei Ox.) kann teilw. In chem. Energie umgewandelt werden:

Fixierte E (Speicherung in Ester-/Säureanhydridbind.) Freisetzung bei Bedarf

Nicht fix. E für Membrantransporte + Wärmeregulation

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7
Q

Aktivierungsenergie

A
  • Energie, die aufgebracht werden muss um eine Reaktion über einen energiereichen Übergangszustand hinweg

voranzutreiben

  • Reaktion trotzdem exergon EProdukte < EEdukte
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8
Q

Energetische Kopplung von Fließgleichgewichten

A
  • Fließgleichgewicht/ Steady state = Quasistationärer Zustand, in dem Edukte im gleeichen Maß in das System

hineinströmen, wie Produkte heraus (konstante Konz. an Zwischenprodukten)

  • Im Körper sind viele Einzelreaktionen endergon
  • 2 Möglichkeiten für spontanen Ablauf

Kopplung an parallel laufende exergone Reaktion (Hydrolase von ATP) z.B. Substratkettenphosphoryl.

Produkte durch Folgereaktion aus System entfernt konstant niedrige Produkt-Konz.

→ Erhöhte Triebkraft

→ Steady state in offenen System unter Energie-Verbrauch

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9
Q

Proteine

A

Grundbausteine: 21 proteinogene AS

  • Peptide: Di-, Tri-, Oligo- (2-10AS), Polypeptide (10-100), Proteine (>100)
  • Peptidbindung:
  • Reaktion zwischen Amino-Gr. und Carboxyl-Gr. unter Wasserabspaltung
  • Säureamid-Bindung - Mesomerie:

O-Atom stark elektronegativ zieht Doppelbindungen

Partieller Doppelbindungscharakter (keine freie Drehbarkeit + planare Anordnung von –CO-NH-)

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10
Q

Proteinstruktur

A

Ketten aus AS (200-600) 20-60kDa

  • Biosynthese an Ribosomen, Spaltung durch Proteasen/ Peptidasen
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11
Q

primäre Proteinstruktur

A

AS-Sequenz bestimmt von mRNA (beeinflusst alle nachfolgenden Strukturen)

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12
Q

sekundäre Proteinstruktur

A

Anordnung der Strukturelemente der AS-Kette, WW zwischen CO- und NH-Gruppe → α-Helix

o rechtgängige Helix mit intrazell. WBB o 3,6 AS pro Windung
o Prolin als Helixbrecher

→ β-Faltblatt
o Zick-Zack-Form (Entstehung durch planare Anordnung d. CO-NH-Bindung + Drehbarkeit) o Intra- und extrazelluläre WBB
o Stränge sind parallel od. antiparallel

→ Schleifen + Turns (z.B. ß-Haarnadel) für Richtungswechsel, Ag-Bindungsstelle
→ Suprasekundärstruktur=Komb.mehrererimProteinvorhandenerSek.-Motive(z.B.Helix-Turn-

Helix)

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13
Q

tertiäre Proteinstruktur

A

→ durch Seitenketten = 3D-Struktur (hydrophobe nach innen, hydrophile nach außen; Bildung einer Hydrathülle zur Stabilisierung der Tertiärstruktur)

→ bildetUntereinheiten
→ kovalente,ionischeWW+Disulfidbrücken

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14
Q

quartäre Proteinstruktur

A

→ Protein-Symbiose mehrerer 3D-Untereinheiten = supramolekulare Struktur

→ Z.B.Enzymkomplex,Ribosomen,Hämoglobin

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15
Q

Funktionen der Proteine im Körper

A

Biokatalyse (Enzyme)

Kommunikation Peptide als Signalstoffe (z.B. Insulin, Somatotropin, Erythropoetin)

Transport kugelförm. Proteine (innen lipophyl, außen hydrophil); z.B. O2-Transp. durch Hb

Stützfunktion Kollagen, Keratin

Aktive Bewegung Aktin + Myosin

Immunsystem Antikörper

Blutgerinnung Gerinnungsfaktoren

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16
Q

Enzyme

A
  • Proteine die d. Aktivierungsenergie senken = Biokatalysatoren
  • Bildet Enzym-Substrat-Komplex kein Einfluss auf Enthalpie + Enzym bleibt unverändert
  • Reaktions- und wirkungsspezifisch
  • Arbeiten unter physiolog. Bedingungen (37°C, 1atm Druck)
  • Regulation:

• Interkonvertierung • Genexpression

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17
Q

Oxidoreduktasen

A
  1. hauptklasse

Katalys. Redoxreaktionen (Energiegewinnung durch oxidat. Abbau, Biosynthesen)

  • Benutzen oft wasserstoffübertr. Coenzyme (NAD, FAD, FMN)
  • Beispiele:

Dehydrogenasen (übertr. e- + Protonen) Pyruvat-DH (Pyruvat Acetyl-CoA)

Oxygenase (ox. Substrat durch O2-Einbau) Häm-OX (Häm Biliverdin + Fe3+ + CO

Oxidasen, Reduktasen, Peroxygenasen

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18
Q

Transferasen

A

2.

Katalys. Transfer einer funktionellen Gruppe zw. zwei Substraten - Beispiele:

Kinasen übertragen Υ-Phosphatgr. d. ATP auf Akzeptormolekül

Transaminasen übertr. Aminogruppen (ASAT/GOT, ALAT/GPT)

Glykosyltransferasen

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19
Q

Hydrolasen

A
  1. hauptklasse

Katalys. Hydrolyse (Spalt. unter Wasseranlag.) und Kondensation (Bind. unter Wasseraustritt) - Beispiele:
V.a.HydrolasendesVerdauungstraktes:Amidase,Amylasen,DNAse,Lactase,Trypsin,Lipase

Peptidasen + Proteasen

Esterasen

Glykosidasen

Debranching-Enzym (α-1,6-Glucosidase)

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20
Q

lyasen

A
  1. Hauptklasse

Katalys. nicht-hydrolytische Spaltung/Ausbildung covalenter Bindungen
→ Knüpfen kl. Moleküle (H2O, CO2) an Doppelbindungen gr. Moleküle oder bilden Doppelbind. aus

  • 2 Substrate bei Hin-Reaktion und 1 Substrat bei Rückreaktion (oder umgekehrt)
  • Reaktionen verlaufen ohne ATP-Beteiligung
  • Beispiele:

Synthasen (Bindung zweier Substratmoleküle durch Ligation) Glykogensynthase

Decarboxylasen Pyruvat-Decarboxylase (Pyruvat Acetaldehyd + CO2)

Hydratasen Fumarase (Fumarat + H2O L-Malat) • Dehydratasen

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21
Q

isomerasen

A
  1. hauptklassen

Katalysieren Umwandlung isomerer Formen von Substraten ineinander - Beispiele:

Racemasen, Epimerasen, cis/trans-Isomerasen

Intramolekulare Oxidoreduktasen, Transferasen, Mutasen • Z.B.:

Gluc-6-P-Isomerase (Gluc-6-P Fruc-6-P)

UDP-Galactose-4-Epimerase (UDP-Galaktose UDP-Glucose)

Aconitase (Citrat Isocitrat)

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22
Q

ligasen (synthetasen)

A
  1. hauptklasse

Katalysiern Knüpfung kovalenter Bindungen unter Verwendung von NTP (meist ATP)

  • V.a. an Biosynthesen beteiligt
  • Beispiele:
  • Carboxylasen Pyruvat-Decarbooxylase (Pyruvat + CO2 + ATP Oxalacetat + ADP + Pi) • Aminoacyl-tRNA-Synthetasen
  • Acyl-CoA-Synthetase (FS + CoA + ATP Acyl-CoA + ADP)
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23
Q

isoenzyme

A
  • = homologe Varianten von Enzymen (gemeinsames Gen, alternatives Spleißen)

→ Strukturelle Ähnlichkeit, katalys. identische Reaktionen

→ Versch. kinet. Energie (KM- und VMax-Wert)

→ getrennte Regulierung möglich

→ In verschiedenen Geweben aktiv

  • Beispiele:
    • Creatinkinase:

CK-MB

CK-MM

CK-BB

Myokard (erhöht beim Infarkt)
Skelettmuskel (erhöht beim Muskelkater) ZNS

• Laktat-Dehydrogenasen (LDH) 5 Isoformen

HHHH Herzmuskel

MHHH Erys, Niere, Herz, Lunge

MMHH Lunge, Thrombos, Lymphatisches-System

MMMH versch. Organe

MMMM Skelettmuskulatur

DienenalsMarkerfürOrganschäden

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24
Q

koenzyme - (struktur und funktion)

oxidoreduktasen

A
  • NAD/NADP - FAD
  • FMN
  • Liponsäure - THB
  • Ubichinon

dienenals Redoxsysteme

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25
Q

koenzyme (struktur und funktion)

Transferasen

A

SAM

  • THF
  • Biotin(VitH) - CoA
  • TPP
  • PALP
  • ATP
  • CTP/CMP
  • UTP/UMP
  • PAPS
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26
Q

hydrolasen

koenzyme

A

keine coenzyme

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27
Q

lyasen - koenzyme

A
  • PALP
  • TPP
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28
Q

Isomerasen - koenzyme

A

Vit B12

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29
Q

Ligasen - Koenzyme

A

NTP → ATP

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30
Q

Prosthetische Gr.

A

kovalent an Enzym gebunden

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31
Q

cosubstrat

A

nicht kovalent an enzym gebunden

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32
Q

funktion und struktur

A

ZurEnfaltungdervollenkatalytischenAktivitätderEnzyme
AnorganischeMetallionenoderkleineorg.Nicht-Protein-Moleküle CoenzymewerdenhäufigvonVitaminenabgeleitet

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33
Q

NAD (Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid

A
  • Oxidationsmittel im katabolen Stoffwechsel Aufnahme von 1H+ und 2e- → Glycolyse, ß-Oxidation, Citratcyclus
  • Pellagra (Niacin-Mangel) braune Pigmentierung durch Sonnenlicht, Entzündung der Schleimhäute und des Verdauungstrakts, Gewichtsverlust, Anämie)
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34
Q

NADP (NAD-Phosphat)

A

• Reduktionsmittel im anabolen Stoffwechsel Lieferant von 1H+ und 2e-

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35
Q

FAD (Flavin-Adenin-Dinukleotid)

A

• Succinat-DH im Citratcyclus (Succinat Fumarat)

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36
Q

FMN (Flavin-Mononukleotid)

A

Prosthet. Gruppe des Komplex I der Atmungskette

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37
Q

Liponsäure/-amid

A
  • Fungiert als Redoxsystem v.a. bei oxidativen Decarboxylierungen • Als prosthet.-Gr. an Lysin-Rest gebunden
  • Z.B. bei Pyruvat-DH-Komplex
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38
Q

THB (Tetrahydrobiopterin)

A

• Phenylalanin-Hydrolase Cathecholamin-Synthese (Phe Tyr L-Dopa) Serotonin-Synthese

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39
Q

SAM (S-Adenosylmethionin)

A

• Methyl-Gr.- Überträger (z.B. bei Phenylthanolamin-N-Me-Transferase)

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40
Q

THF (Tetrahydrofolsäure)

A

• Übertragung von Kohlenstoff (Methyl-, Methylen-, Formyl-Gr.)

  • Wichtige Rolle bei Synthese von Purinmolekülen und Thymin
  • Sehr wichtig im Wachstum und Teilung der Zellen
  • Folsäuremangel Anämie, Leuko- u. Thrombopenie
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41
Q

Biotin (Vitamin H)

A

• Prosthet. Gr. von Enzymen die an CO2-Fixierung bzw. Transcarboxylierungsreakt. beteiligt sind

Acetyl-CoA-Carboxylase, Pyruvat-Carboxylase, Propionyl-CoA-Carboxylase • Biotinmangel Dermatitis, Muskelschmerz, Somnolenz, Anämie

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42
Q

Coenzym-A

A

• Rolle in Acyl- und Acetylübertragung (z.B. FS-Synthese, Citratcyclus) Adenosin + Diphosphat + Pantothensäure + ß-Ala + Cysteamin

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43
Q

TPP (Thiamin-Pyrophosphat) (Thiamin = Vit B1)

A
  • Coenzym für Decarboxylierung von α-Ketosäuren (Pyruvat, α-Ketogl.) • Z.B. bei: Pyruvat-Decarboxylase, Pyruvat-DH
  • TPP-Mangel Beri-Beri = neurol. Stör. (Degenerative Veränd. d. ZNS,

Herzfunktionsstör., Ödeme an der unt. Extremität)

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44
Q

PALP (Pyridoxalphosphat) (Pyridoxin/ Adermin = Vit B6)

A
  • Reaktionen: Transaminierungen, Decarboxylierungen von AS
  • PALP-Mangel epilept. Anfälle, Dermatitis, Anämie, Neuritis
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45
Q

ATP

A
  • Kinase Phosphattransfer von ATP auf entspr. Substrate
  • Alle Ligasen
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46
Q

CTP/CMP

A

Cholinaktivierung

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47
Q

UTP/UMP

A

Aktivierung von Hexosen

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48
Q

PAPS (Phosphoadenosyl Phosphosulfat)

A
  • Sulfatübertragung
  • Biosynthese von Verbind. mit Sulfatester (GAG, Glycolipide, Steroidsulfat)
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49
Q

Cobalamin (Vitamin B12)

A
  • In Leber gespeichert
  • Hämatopoese, Myelinsynthese
  • Coenzym FS-, Kohlenhydrat-, Nucleinsäure-Stoffwechsel • Z.B. in Methionin-Synthase SAM-Aufbau
  • Mangel Anämie, neurolog. Symptome, Dermatitis
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50
Q

Emzymkatalyse

A
  • Erhöht Reaktionsgeschwindigkeit
  • Setzt Aktivierungsenergie herab
  • Geht unverändert aus Reaktion hervor
  • Gleichgewicht bleibt
  • Enzym bindet an aktives Zentrum (dreidimensional, meist nicht-kovalent)
  • Induce-fit-modell (Substratspezifität)
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51
Q

katalysemechanismen - 1. säure base katalyse

A

Proton wird im Übergangszustand der Reaktion übertragen

  • Funktionelle Gr. im aktiven Zentrum des Enzyms dient als Protonendonor- oder –akzeptor

Donator (Säure) Histidin, Serin

Akzeptor (Base) Aspartat, Glutamat, Histidin

  • Besondere Rolle Histidin:

In protonierter Form als Broensted-Säure

In deprotonierter Form als Broensted-Base

  • Weitere funktionelle Gruppen:

→ Thiogruppen (Cysteinylreste), Hydroxylgruppen (Tyrosylreste), e-Aminogruppe (Lysylreste), prosthetische Gruppen

  • Bspe.: Chymotrypsin, Hydrolyse von Proteinen
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52
Q
  1. covalente katalyse
A
  • Vorraussetzung Vorkommen nucleophiler (neg. gelad.) reaktiver Gruppen im aktiven Zentr. d. Enzyms, die

mit elektrophilen (pos.gel.) Gr. der jew. Substrate reagieren können

  • Bilden vorrübergehend kovalent gebundene Zwischenprodukte aus sehr reaktionsfreudig
  • Beispiele: Coenzym PALP, Cystein-Proteasen (z.B. Caspasen)
  • Beispiel Lysozym:

Hydrolysiert ß-1,4-glycosid. Bind. in Peptidoglykanen zw. N-Acetylmuraminsäure (NAM) und N- Acetylglucosamin (NAG)

Glutamat-35 als allgemeine Säure Unter Einfluss der undissoz. SK kann C-1 eines NAM-Restes nucleophil angegriffen werden (von Carboxylat-Gr. des Aspartatrestes 52)

Spaltprodukt HO-NAG-R2 wird frei durch H2O ersetzt

Dissoziierte SK des Glutamat-35 wirkt dann als allgemeine Base unterstützt nucleoph. Angriff des

geb. H2O zur Freisetzung des Substratspaltproduktes u. Regen. d. Carboxylatgruppe

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53
Q

metallionenkatalyse

A

Metallionen (häufig Zink) wirken als Cofaktor binden ans aktive Zentrum:

Induzieren optimale Substratkonformation durch Bild. eines Metallion-Substrat-Komplexes

Teilnahme an Redoxreakt. Durch reversible Änd. des Oxidationszustandes

Stabilisieren Ladungen und erhöhen Reaktionsfähigkeit bestimmter Atome durch Polarisierung

  • Beispiel:Carboanhydrase(zinkabhängig) reversibleHydratisierungvonCO2zuHCO3- (Bicarbonat)

15 Isoenzyme bekannt im Erythrozyten wichtig beim CO2-Transport im Blut

Zn2+-Ion im aktiven Zentrum 3 His gebunden und ein Hydroxylanion

CO2 greift an Hydroxylanion an HCO3- entsteht wird durch H2O aus aktiv. Zentrum verdrängt

Konformationsänd. des Enzyms u. Protonenwanderung aktives Zentrum regeneriert

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54
Q

reaktionsordnungen

A

Ordnungszahl eines Reaktanden gibt an, wie Konzentration mit in das Geschwindigkeitsgesetzt eingeht

  • Gesamtordnung = Summe der Ordnungen aller Reaktionen
    0. Ordnung

Unabhängig von Konzentration konstante Reaktionsgeschwindigkeit

Pseudonullte Ordnung Edukte massiv im Überschuss

Bsp.: Reaktion zw. Feststoffen, gesättigte Enzymkatalyse (Alkoholabbau)

  1. Ordnung

Zerfallsreaktionen haben konstante Halbwertszeit

Reaktionsgeschw. direkt abhängig von der Konzentration des zerfallenden Moleküls

Bspe.: ungesättigte Enzymkatalyse, radioaktiver Zerfall

  1. Ordnung

Bimolekulare Reaktionen: 2 Edukte ein/mehrere Produkte

Reaktionsgeschwindigkeit abhängig von Konzentration beider Edukte

Bsp.: Gluc + ATP Gluc-6-P + ADP

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55
Q

maximale reaktionsgeschwindigkeit

A

→ Werte lassen sich präzise ablesen (Schnittpunkte mit Abszisse und Ordinate) Eisenthal(Rechtecke Diagonalenverlängern)

E + S ↔ ES E + P

  • Geschwindigkeitsbestimmender Schritt: ES E + P (abhängig von Geschwindigkeitskonstante k2 und der

Konzentration des ES-Komplexes)

  • V lässt sich steigern durch Erhöhung der Substratkonzentration bis zu einem Maximalwert
  • Charakterisierung von Vmax:

Enzym gesättigt Alle aktiven Zentren besetzt (jedes Enzym liegt als ES-Komplex vor)

Bei Substraterhöhung kommt es zu keiner Geschwindigkeitsänderung

Geschw. nur von Enzymanzahl und charakt. Wechselzahl abhängig (Anz. an Substraten, die vom Enzym

in 1 min umgesetzt werden)

MM-Diagramm:Reakt.-Geschw.inAbhängigkeitvonSubstratkonzentrationergibtgrafischeineHyperbel!!

Lineweaver-Burk-Diagramm:Kehrwertegegeneinanderaufgestellt Gerade=Linearisierung

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56
Q

die michaelis menten konsonante (Km)

A
  • Wert für die Stabilität eines Enzym-Substrat-Komplex Maß für die Affinität des Enzyms zum Substrat
  • Km = Substratkonz. bei welcher 1⁄2 Vmax und 1⁄2 max. Sättigung erreicht wird

Km ↓ hohe Affinität d. Enzyms zum Substrat (stabile Bind. schon bei niedriger [S] ist Vmax erreicht)

Km ↑ niedrige Affinität d. Enzyms zum Substrat (schwache E-S-Bindung)

  • An zahlreichen Stoffwechselwegen sind Enzyme/Transporter mit gleichem Substrat aber unterschiedlichen Km-

Werten beteiligt (z.B. GLUT Isoenzyme)

  • Km-Wert lässt sich aus dem Verhältnis der zugehörigen Geschwindigkeitskonstanten berechnen:

→ Km=

  • Änd. der Enzymkonzentration Vmax ↓ aber k-1, k1 und k2 bleiben unverändert Km bleibt unverändert
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57
Q

michaelis-menten-gleichung

A

v = Vmax x {S} / Km + {S}

V = Vmax x {s}/ Km + {S

abhängig von temp. und pH

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58
Q

Vmax

A

Bei bekannter Vmax und Km lassen sich für jede Substratkonz. die Reaktionsgeschw. v berechnen

  • Grundgleichung der Enzymkinetik:

[S] >> Km v = vmax. → Reakt. pseudonullter Ordnung (alle aktiv. Zentr. besetzt)

[S] = Km v = 1⁄2 vmax. → halbmaximale Reaktionsgeschw.

[S] << Km v geht gegen null → v sehr niedrig ([S] dir. prop. zu v = Rektion erster Ordnung

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59
Q

Hemmung von Enzymen

A

ompetitive Hemmung vmax unverändert, Km ↑

Struktur des Inhibitors ist ähnlich zum Substrat

kann reversibel an aktives Zentr. d. Enzyme binden blockiert dieses für Substrat

kann durch Erhöhung von [S] aufgehoben werden

  • Nicht-Kompetitive Hemmung vmax ↓, Km unverändert

Inhibitor und Substrat können an versch. Stellen des Enzyms binden

Inhibitor verändert Konformation des Enzyms Substrat kann nicht mehr binden

Kann nicht durch Erhöhung von [S] aufgehoben werden

  • Unkompetitive Hemmung vmax ↓, Km ↓

• Inhibitor kann nur mit ES-Komplex reagieren

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60
Q

Enzymregulationsmechanismen - Veränderung der Substratkonzentration

A
  • Unter physiolog. Bed. liegt in der Zelle für die meisten Enzyme keine Substratsättigung vor
  • Meist im Bereich der halbmaximalen Sättigung
  • Regulation d. Enzymaktivität funktioniert am besten wenn [S] noch weiter unter Km liegt Reakt. 1. Ord.

[S] ↑ Enzymaktivität ↑

[S] ↓ Enzymaktivität ↓
OrganismusbenutztRegulationhäufigumIsoenzyme(versch.Km-Werte)gezieltzusteuern

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61
Q

Mechanismen der Enzymregulation - Induktion oder Repression eines Genes

A
  • Erhöhung oder Erniedrigung der Enzymmenge durch Änd. der Transkription, Stimulierung od. Hemmung der Biosynthese oder Proteolyse des Enzymmoleküls
  • Langsam → dauert Stunden bis Tage
  • Induktion → Transkriptionsrate↑ (Besetzung von Enhacer- Sequenzen)
  • Repression → Transkriptionsrate↓ (Besetzung von Silencer- Sequenzen od. Aufhebung indukt. Reg.)
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62
Q
  1. Allosterische Regulation - Enzymregulationsmechanismen
A
  • Viele Enzyme haben außerhalb d. aktiven Zentrums eine Bindungsstelle für einen Metaboliten (allost. Zentr.) → Aktivator oder Inhibitor
  • Konkurrieren nicht mit Substrat um aktives Zentrum, haben keine strukturelle Ähnlichkeit
  • Allosterische Effekte können auch bei Proteinen (keine Enzyme) auftreten:
  • Z.B. Hb → bei höheren O2-Konz. wird mehr O2 gebunden
  • O2-Bind. steigert auch Affinität von Hb zu O2 → S-förmige Bindungskurve
  • Allosterische Regulation vom K-typ → Beeinflussung des Km-Werts der Enzyme (vmax bleibt konstant)
  • Allost. Enzyme:

2 oder mehrere Untereinheiten (z.B. Hämoglobin)

2 Zustandsformen: T-Form (tensed) oder R-Form (relaxed)

  • Allosterische Bindungsstelle → spezifisch, außerhalb des aktiven Zentrums
  • Regulation:
  • Positive Kooperativität → Aktivität ↑ (Bindung weiterer Substrate erleichtert)
  • Negative Kooperativität → Aktivität ↓ (Bindung weiterer Substrate gehemmt)
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63
Q

Enzymregulationsmechanismen - kovalente MOdifikation (Interkonversion

A
  • Schnelle Form der Enzymregulation → Veränd. am Enzym durch Knüpfen eine kovalenten Bindung
  • Kovalente Modifikation → schnell, da reg. Enzym meist schon an Bestimmungsort (inaktiv)
  • Durch Signal von aktivierenden Enzym → aktives Enzym
  • Beispiel: ATP-abhängige Phosphorylierung durch Proteinkinase / Dephosphorylierung durch Phosphatase
  • Phosphorylierung meist inaktivierend
  • Dephosphorylierung meist aktivierend

⇒ Glykogen-Synthase (phosph. Inaktiv) + Glykogen-Phsophorylase (phosph. aktiv) → Glykogenauf-/abbau

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64
Q

enzymregulationsmechanismen - limitierte Proteolyse

A
  • Bildung aktiver Enzyme aus inaktiven Vorstufen durch lim. Proteolyse → kurzfristiger Reg.-Mechanismus
  • Aktivierung erfolgt durch Abspalt. einer definierten Sequenz aus dem längeren Proenzym (Vorläuferprotein)
  • Enzyme können auf ein Signal hin rasch aktiviert werden → liegen meist bereits am Bestimmungsort
  • Beispiele:
  • Verdauungsenzyme → Pepsinogen, Chymotrypsinogen, Procarboxypeptidase
  • Gerinnungsfaktoren → Fibrinogen
  • Hormone / Neuro-TM → Proinsulin, Angiotensinogen
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65
Q

Enzymregulatoinsmechanismen - Kompartimentierung

A
  • Spezialisierung unterschiedlicher Zellkompartimente auf unterschiedliche Stoffwechselreaktionen
  • Erleichtertes Zusammenfinden der Reaktionspartner
  • Enzymfunktion durch jeweilige Einflüsse beeinlusst → spezif. Konzentration, pH,…
  • Durch Kompartimente → Enzyme vorhanden oder nicht vorhanden (Substrate können verschieden

verstoffwechstelt werden)

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66
Q

Negative Rückkopplung - Enzymregulationsmechanismen

A
  • Hemmung einse Enzyms durch sich selbst oder durch von ihm katalysierte Produkte = Produkthemmung
  • Hemmung der Schlüsselenzyme durch Endprodukte einer Synthesekette = Endprodukthemmung
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67
Q

Verdauung der Kohlenhyrrate

A
  • Polysaccharide (Stärke, Glykogen) werden durch enzymat. Hydrolyse gespalten (α-Amylase + Pankreassaft)

→ Spalten α-1,4-glykosid. Bindungen: Oligosaccharide entstehen (Maltose, Isomaltose, Maltotriose)

  • Oligosaccharide werden durch Oligosaccharidasen (z.B. Debranching-Enzym) gespalten → Disaccharide entstehen (Maltose, Saccharose, Laktose,…)
  • Disaccharidasen (Maltase, Lactase, Saccharase) spalten Dissacharide zu Monosaccharide (Gluc, Fruc, Galac)
  • Alle Glucosidasen und Disaccharidasen des Dünndarms befinden sich im Bürstensaum der Mukosazellen

→ Nahe den Transportersystemen für Resorption

Kurzgesagt:

Polysaccharide – durch alpha Amylase, Pankreassaft → Oligosaccharide - durch Oligosaccharidasen → Disaccharide – Disaccharidasen → Monosacch.

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68
Q

Resorption der Kohlenhydrate

A
  • Monosaccharide (Gluc, Fruc, Galac) werden transzellulär mittels Transportern absorbiert
  • SGlT1 → sek. aktiver Na+-Symporter für Gluc + Galac
  • GLUT5 → Na+-abhängiger Uniporter für Fructose
  • Konzentrationsgradient durch Na/K-ATPase
  • Basolateral werden Monosaccharide über GLUT1 Transporter in Blut aufgenommen
  • Galac + Fruc → wschl. Durch erleichterte Diffusion entlng eines Konz.-Gradienten in Enterozyten
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69
Q

Glucosetransporter -GLUT 1

A
  • Fast alle Zellen
  • Niedrige Km → hohe Affinität
  • Kontinuierliche Gluc-Aufnahme in Zelle und Sicherstellung der E-Versorgung (v.a. bei Erys
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70
Q

GLUT2

A
  • Leber, Pankreas
  • Hoher Km → niedrige Affinität
  • Regulation der Blutglucosekonz.
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71
Q

GLUT 3

A
  • ZNS
  • Niedrige Km → hohe Affinität
  • Basale Gluc.-Versorgung des ZNS
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72
Q

GLUT4

A
  • Skelettmusk, Fettzellen
  • INsulinabhängig III (Insulin induziert vermehrt Einbau von GLUT4
  • bedarfsorient Gluc-Versorg. der Skelettmusk. u. Fettzellen
  • vermindert Hyperglykämie
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73
Q

Glut 5

A
  • Dünndarm, Niere, Spermatozoen
  • Spezifisch für Fructose
  • Fructosetransport
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74
Q

Pathobiochemie - Disaccharidasenmangel

A
  • Kohlenhydrate können nur als Monosaccharide resorbiert werden
  • Mangel an Disaccharidasen Malabsorption der betroffenen Disaccharide (zu viel im Darm)

→ Führen zu osmotischer Diarrhoe und Meteorismus (weg. bakt. Zersetzung)

  • Beispiele:
  • Laktoseintoleranz

→ Lactase-Mangel (angeboren oder sekundär erworben)

→ Konsum von Milchprodukten führt zu Meteorismus und Diarrhoe

  • Zöliakie (Glutenunverträglichkeit) → genereller Disaccharidasemangel durch Zottenatrophie
  • Chron. entzündl. Darmerkrankungen (M. Crohn, Colitis ulcerosa, M. Whipple) → Durchfallerkrankungen mit hohen Wasser- und Elyt-Verlust
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75
Q

Diabetes mellitus typ I

A

Zerstör. d. insulinprod. ß-Zellen der Pankreas → absoluter Insulinmangel

  • Insulin bewirkt normal Aktivierung der Protein-Phosphatase 1 (PP1) → Dephosphorylierung
  • Folge ist ungebremste Phosphorylierung der interkonvertierbaren Enzyme:
  • PFC II → Abbau von Fruc-2,6-bisphosphat → alloster. Aktiv. PFC I ↓ → Hemmung d. Glycolyse Gluc↑
  • Glykogen-Phosphorylase Glykogenabbau ↑ → Gluc ↑
  • Pyruvat-DH Hemmung d. Pyruvat-Abbaus Gluconeogenese ↑ → Gluc ↑
  • Insulinmangel führt auf Gen-Ebene zur Repression Gluc-abbauender + Induktion Gluc-aufbauender Enzyme
  • Gluc-Abbau↓ → ATP↓ → Lipolyse ↑ → Überlastung Citratzyklus → Bild. v. Ketonkörpern → Ketoazidose
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76
Q

GLUT1 Defizit Syndrom

A
  • Mutation des codierenden Gens für GLUT-1 → GLUT1-Mangel (v.a. im Endothel der BHS)
  • Folge: Unterversorgung des Gehirns mit Glucose
  • Mikrocephalie
  • Psychomotor. Retardierung
  • Ataxie
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77
Q

Glykolyse - 1. Phase

A

Phase 1: Aktivation (Gluc → Fruc-1,6-bisphosphat)
- Phosphorylierung von Gluc: Gluc + ATP → Gluc-6-P + ADP → Gluc-6-P kann Zelle nicht mehr verlassen (Hexokinase)

  • Isomerisierung von Gluc-6-P: Gluc-6-P → Fruc-6-P (Gluc-6-P-Isomerase)
  • Phosphoryl. Von Fruc-6-P: Fruc-6-P + ATP → Fruc-1,6-bisphosphat + ADP → Schrittmacherreaktion der Glykolyse (Phosphofructokinase = PFC I)
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78
Q

Phase 2 der Glykolyse

A
  • Spaltung: Fruc-1,6-bisphosphat Glyceral-3-P + Glyceron-3-P (Aldolase)
  • Isomerisierung: Glyceron-3-P Glyceral-3-P (Triosephosphat-Isomerase = TIM)

→ 2Gylceral-3-Pentstehen(kannweiterreagieren) → Alle folgenden Schritte laufen doppelt ab

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79
Q

Phase 3

A

Oxid./ Energiegewinnung (Glyceral-3-P Pyruvat + 2ATP)

  • Phosphoryl. Von Glyceral-3-P : Glyceral-3-P 1,3-Bisphosphat (Glyceral-3-P-DH)

→ Oxid. der Aldehydgruppe von Glyceral-3-P zu Carboxylgr. (NAD+ NADH/H+)

→ Carboxylgr. reag. mit anorgan. Phosphat

  • Spaltung der Säureanhydridbindung: 1,3-Bisphosphat → 3-Phosphoglycerat (3-Phosphoglycerat-Kinase) → Substratkettenphosphorylierung: ADP → ATP
  • Umlagerung des Phosphats: 3-Phosphoglycerat → 2-Phosphoglycerat (Phosphoglycerat-Mutase)
  • Wasserabspaltung: 2-Phosphoglycerat → Phosphoenolpyruvat + H2O (Enolase)

→ Phosphoenolpyruvat (PEP) hat sehr hohes Phosphatgruppenübertragungspotential

→ PEP (Enolform) strebt stabilere Ketoform (Pyruvat) an

  • Phosphatabspaltung von PEP: PEP + ADP → Pyruvat + ATP (Pyruvat-Kinase) → Phosphat wird auf ADP übertragen, weiteres Molekül ATP entsteht (Substratkettenphosph.)
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80
Q

verbindung der glykolyse mit anderen stoffwechselwegen

A
  • Gluc-6-P: Umwandlung zu
  • 6-P-Glukonolakton → Pentosephosphatweg
  • Gluc-1-P → UDP-Gluc → Glykogen-Synth., Galactose-Synthese, Uronsäurezykus, Sphingolipide
  • Fruc-6-P + Glyceral-3-P können auch aus Pentosephosphatweg stammen → setzen Glykolyse fort
  • Pyruvat:
  • Oxalacetat. (Pyruvat-Carboxylase) → Gluconeogenese, Citratcyclus
  • Acetyl-CoA (Pyruvat-DH) → Citratcyclus, FS-Synthese, Ketogenese
  • Laktat (Laktat-GH) → (Gluconeogenese (wieder zu Pyruvat
  • Alanin (ALAT)
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81
Q

Lactat-Synthese

A
  • In Zellen ohne Mitochondrien (Erys) oder in Zellen im anaeroben Zustand (O2-Mangelzusatnd → Muskeln)
  • Pyruvat wird durch Lactat-DH (LDH) zu Lactat reduziert

→ NADH/H+ zu NAD+ (=Red.-Mittel) = Regenerieung von NAD+ (Glycolyse kann so auch unter anaeroben Bedingungen stattfinden)

  • Bilanzgleichung: Gluc + 2Pa + 2ADP → 2Lactat + 2ATP + H2O
  • Lactat kann in meisten Zellen nicht weiterverarbeitet werden → über Blut zu Leber + Herzmuskelgewebe

→ Laktat wird dort wieder zu Pyruvat oxidiert (NAD+ als Ox.-Mittel)

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82
Q

Substratkettenphosphorylierung

A

Prinzip:

→ Aufbau einer energiereichen Verbindung
→ Fixierung eines anorgan. Phosphatrestes in einem Zwischenprodukt einer Substratkette

→ anschließende Übertragung des Phosphatrestes auf ADP
→ Reaktionen sind mitenander gekoppelt

  • Bei Glykolyse entstehen so 2 Moleküle ATP (Abspalt. d. Phosphatgruppe von 1,3-Bisphosphoglycerat u. PEP)
  • Mechanismus am Bsp. der Glyceral-3-P-DH-Reaktion → 2 miteinander gekoppelte Reaktionsprozesse
  • Oxid. der Aldehydgruppe von Glyceral-3-P zu Carboxylgr. (NAD+ NADH/H+)
  • Carboxylgr. reag. mit anorgan. Phosphat 1,3-Bisphosphat

⇒Entstanden Energie von Kohlenstoff- Ox. bleibt erhalten(Umwandl. In hohe Phosphatgruppenübertr. -Pot)

⇒ Fixierte Phosphat-Gr. wird anschließend durch Phosphoglycerat-Kinase auf ADP übertragen

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83
Q

Energiebilanz d. Glycolyse

A
  • Verbrauch von 2 ATP bei Phosphorylierung von Gluc u. Fruc-6-P
  • Gewinn von 4 ATP durch Substratkettenphosphorylierung (Phosphoglycerat-/Pyruvat-Kinase-Reakt.)
  • Gewinn von 2 NADH/H+ durch Glyceral-3-P-DH-Reaktion → aerob zu 5 ATP verstoffwechselt

⇒ ATP-Gewinn: anaerob+2ATP / aerob+7ATP

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84
Q

Regulation der Glykolyse

A

regulation der hexokinase

regulation der PFK

regulation der Pyruvat Kinase

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85
Q

regulation der hexokinase für reg. der glykolyse

A
  • Gluc-6-P hemmt Hexokinase allosterisch
  • Bei gedeckten Gluc-/E-Bedarf wird Gluc-6-P Anhäufung vermieden → Gluc bleibt im Blut
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86
Q

Regulation der PFK (reg. für glykolyse)

A

AMP und ATP:

• ATP↑ → alloster.Inhibitor(senktAffinitätd.PFKzuFruc-6-P)

• AMP↑ → alloster.Aktivator(hebtATP-Hemmeffekteauf)
⇒ Aktivität durch ATP/AMP-Quotient bestimmt

o ↑ hemmt PFK

o ↓ ak viert PFK

pH-Wert:

• pH↓ → Hemmung der PFK (beugt Azidose durch übermäßige Lactat-Bildung vor)

Citrat:

• Hemmt PFK verstärkt Hemmeffekt des ATP

Fruc-2-6-bisphosphat:

• Alloster. Aktivator der PFK I in Leber
→ Hemmeffekt des ATP ↓ + Affinität von PFK1 zu Fruc-6-P ↑

• Regulation von Fruc-2,6-Bisphosphat:

  • PFK2 katalys. Bildung aus Fruc-6-P
  • Fructosebisphosphatase 2 (FBPase2) katalys. Dephosph. Von Fruc-2,6-Bisphosphat

⇒ Gluc↑ Glykolyse ↑ → Fruc-6-P in Leber ↑ → Fruc-2,6.Bisphosphat↑ → aktiv. PFK1 = Feedforward-Prinzip

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87
Q

Regulation der Pyruvat-Kinase

A
  • Alloster. Aktivator → Fruc-1,6-Bisphosphat
  • Alloster. Inhibitor → ATP, Alanin
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88
Q

Hormonelle Regulation

A

⇒ InterkonvertierbareEnzyme:PFK2(Fruc-6-P → Fruc-2,6-BP) +Pyruvat-Kinase(dephosphoryliertaktiv)

  • Insulin (dephosphoryliert)
  • Schneller Effekt: cAMP↓ → PFK2 + Pyruvat-Kinase ↑ → Glykolyse ↑
  • Langsamer Effekt →Stimulation der Expression d. Hexokinase, PFK und Pyruvat-Kinase
  • Glukagon (phosphoryliert)
  • Schnell: cAMP↑ → PFK2 + Pyruvat-Kinase ↓ → Glykolyse↓
  • Hemmung der Expression der Schlüsselenzyme der Glykolyse
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89
Q

Pasteur-Effekt

A
  • Steigerung der Glucoserate bei Hypoxie → anaerobe Verstoffwechselung der Glucose ↑
  • Bei O2-Mangel entsteht mehr AMP → aktiviert PFK1 → Glykolyse ↑
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90
Q

Bildung von Acetyl-CoA aus Pyruvat: oxidative Decarboxylierung

A
  • Decarboxylierung:
  • Pyruvat → Hydroxyethyl-TPP (aktives Acetaldehyd)
  • Pyruvat bindet an TPP (Cofaktor von PDH) und wird durch Pyruvat-DH carboxyliert
  • Oxidation der Hydroxyethylgruppe
  • Oxidation v. Hydroxyethyl-TPP → Acetylrest auf Liponamid übertr. → Acetylliponamid (Pyruvat-DH)
  • Liponamid über Lysinrest an PDH gebunden → Disulfidbrücke dient als Ox.-Mittel
  • Transfer der Acetyl-Gr. auf Coenzym-A
  • Acetyl-Gr. wird von Acetylliponamid auf CoA übertragen (Dihydroliponamid-Transacetylase)
  • Dihydroliponamid und Acetyl-CoA entstehen
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91
Q

Pyruvat-Dehydrogenase: Multienzymkomplex

A

aus Enzymen + 5 Coenzymen (TPP, Lipoamid, CoA, FAD, NAD+

  • E1 = Pyruvat-Dehydrogenase
  • E2 = Dihydroliponamid-Transacetylase
  • E3 = Dihydroliponamid-Dehydrogenase
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92
Q

Regulation der Pyruvat-DH

A
  • Kovalente Modifikation:
  • Spezifische Kinase (aktiviert durch ATP, NADH/H+, Acetyl-CoA) Inaktivation durch Phosphoryl.
  • Spezif. Phosphatase (aktiviert durch ADP, NAD+, Coenzym-A) Aktivation durch Dephosphoryl.
  • Allosterische Effektoren
  • Acetyl-CoA hemmt E2
  • NADH/H+ hemmt E3
  • Hormonelle Regulation:
  • Katecholamine → aktivieren PDH-Komplex (intrazell. Ca2+ ↑ → spezif. Phosphatase↑)
  • Insulin → aktiviert PDH-Komplex durch Förder. der Dephosphorylierung
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93
Q

Gluconeogenese - Ablauf

A

→ Keine Umkehr der Glykolyse: Schlüsselreaktionen irreversibel

o Hexokinase-Reakt. von Gluc → Gluc-6-P
o PFK-Reakt. von Fruc-6-P → Fruc-1,6-Bisphosphat

o Pyruvat-Kinase-Reakt. von PEP → Pyruvat

→ reaktionen werden durch vier gluconeogenesespezif. Reaktionen umgangen:

  • Im Mitoch.: Pyruvat -> Oxalacetat (Pyruvat-Carboxylase = geschw. - best. Schrit
  • Im Zytosol: Oxalacetat → PEP (PEP-Carboxykinase)
  • Im Zytosol: Fruc-1,6-Bisphosphat → Fruc-6-P (Fruc-1,6-Bisphosphatase
  • Im ER: Gluc-6-P → Gluc (GLuc-6-Phosphatase

→ Gluc-6-Phosphatase nur in bestimmten Geweben vorhanden → nur hier kann Gluconeogenese stattfinden → Leber, Niere, Dünndarm

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94
Q
A
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95
Q

Gluconeogenese Reaktionsschritte

A
  • Pyruvat → Oxalacetat (Pyruvat-Carboxylase; biotinabhängig)
  • Oxalacetat → Malat → Malat-shuttle ins Zytosol → Malat → Oxalacetat
  • Oxalacetat → PEP (PEP-Carboxykinase, GTP-abhängig)
  • PEP → Fruc-1,6-Bisphosphat (rückläufige Glykolyse)

→ PEP → 2-Phosphoglycerat → 3- Phosphoglyc. → 1,3-Bisphosphoglycerat → Glyceral-3-P → F-1,6-BP

  • Fruc-1,6-Bisphosphat → Fruc-6-P (Fruc-1,6-Bisphosphatase)
  • Fruc-6-P → Gluc-6-P
  • (Gluc-6-Isomerase) → Transport in ER
  • Gluc-6-P → Glucose (Gluc-6-Phosphatase) → Abgabe in Blut
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96
Q

Regulation der Gluconeogenese

A

→ Schlüsselenzyme: Pyruvat-Carboxylase, PEP-CK, Fruc-1,6-Bisphosphatase

  • Alloster. Regulation:

• Pyruvat-Carboxylase

  • Acetyl-CoA ist Aktivator (nur bei ausreichender Energieversorg. läuft Gluconeogenese ab)
  • Acetyl-CoA hemmt Pyruvat-Dehydrogenase ( → keine Glykolyse)

• Fruc-1,6-Bisphosphatase

  • Fruc-2,6-Bisphosphat ↑ → Gluconeogenese gehemmt
  • Fruc-2,6-Bisphosphat ↓ → Gluconeogenese gefördert
  • Hormonelle Regulation:
  • Glukagon → cAMP ↑ → Phosphoryl. d. interconvertierbaren Enzyme

→ Fruc-1,6-Bisphosphatase aktiv Glukoneogenese ↑

→ Pyruvat-Kinase inaktiv Glykolyse gehemmt

→ Glukagon bewirkt Induktion aller Schlüsselenzyme der Gluconeogenese

  • Adrenalin wirkt ähnlich wie Glukagon (untergeordnete Rolle)
  • Insulin wirkt gegenteilig zu Glukagon
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97
Q

Cori-Zyklus (Glucose-Lactat-Zyklus)

A
  • Laktat (aus Skelettmuskel und Erys) wird mit dem Blut zur Leber transportiert
  • In Leber wird aus Laktat über Glukoneogenese wieder Glucose synthetisiert
  • Glucose wird wieder zum Ery und Skelettmuskel transportiert → Glykolyse → Laktat-Bild.
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98
Q

GlykogenSynthese - Allgemein

A
  • Glykogen ist die Speicherform der Glucose → in allen Körperzellen (außer Erys)
  • Verzweigtes Risenmolekül aus bis zu 50.000 Glukosemolekülen
  • α-1,4-glykosid. Bindung alle 10 Gluc-Moleküle kommt α-1,6-glykosid. Verzweigung
  • jedes Molekül beseitzt Startmolekül Glykogenin (hier beginnt Synthese, bleibt immer erhalten)
  • Speicherung v.a. in Leber (150g → 10% des Gewichts) und Skelettmuskulatur (250g → 1% des Gewichts)
  • Glykogen in Muskulatur nur für Glucosebedarf des Muskels
  • Glucosebereitstellung aus Leberglykogen für Bedürfnisse des Gesamtorganismus (v.a. Hirn + Erys)
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99
Q

Glykogen-Biosynthese

A

Aktivierung der Glucose:

  • Ausgangssubstrat ist Gluc-6-P (aus Lactat durch Gluconeogenese, aus Glucose über Glykolyse)
  • Gluc-6-P zu Gluc-1-P (Glucose-6-Phosphat-Mutase)
  • Gluc-1-P + UTP → UDP-Glucose + Pyrophosphat (UDP-Gluc-Phosphorylase)
  • Übertragung der Glucosereste auf bestehendes Glykogenmolekül Synthese der geraden Kette
  • UDP-Glucose wird α-1,4-glykosid. an Hydroxyl-Gruppe des C4 eines endständigen Glucoserests geb.
  • UDP-Rest wird abgespalten
  • Katalys. durch Glykogen-Synthase → an jedes freies Gluc-C4-Ende (hohe Geschw. durch Verzweig.)
  • Biosynthese der Verzweigungsstellen:
  • Durch Amylo-1,4-1,6-Transglykosylase = Branching-Enzym
  • Spaltet 6-7 Glucosemoleküle aus bestehender Kette von mind. 11 Molekülen ab und verbindet diese mit einem C6 Atom einer Glucose weiter vorne in der Kette
  • Verzweigungsglucose muss mind. 4 Gluc-Moleküle von letzter Verzweig. entfernt sein
  • Neubildung eines Glykogenmoleküls:
  • Glykogenin (Primer)→ besitzt Glykosyltransferase-Aktivität
  • Zunächst UDP-Glucose an Tyrosyl-Rest des Proteins → UDP wird abgespalten
  • Weitere Glucose-Einheiten werden angehängt → ab 8 Gluc-Einheiten setzt Glykogen-Synthase ein
  • Glykogenin ist im inneren jedes Glykogenmoleküls vorhanden
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100
Q

Regulation der Glykogensynthese

A
  • Enzymatisch → Glykogen-Synthase ist dephosphoryliert aktiv und phosphoryliert inaktiv
  • Kovalente Modifikation erfolgt direkt über Proteinkinase A (PKA)
  • Allosterische Aktivierung der inaktiven Form durch Gluc-6-P → Glykogenese ↓
  • Hormonelle Regulation → koordinierte kovalente Modifikation von Glykogen-Synthase u. -Phosphorylase
  • Glukagon + Adrenalin → cAMP ↑ PKA ↑ Phosphorylierung Glykogen-Synthase → inaktiv
  • Insulin → aktiviert Proteinphosphatase1 (PP1) Dephosphorylierung Glykogen-Synthase → aktiv
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101
Q

Glykogen-Abbau- Allgemein

A
  • Endprodukt ist Gluc-1-P (bei Verzweigungsstellen bildet sich direkt freie Glucose)
  • Kann im Muskel direkt für Glykolyse genutzt werden → muss nicht erst phosphoryliert werden
  • Muss in Leber erst in Glucose umgewandelt werden → nur freie Gluc kann ins Blut
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102
Q

Glykogenolyse

A
  • Phosphorylitische Spaltung gerader Ketten → Spaltung der α-1,4-glycosid. Bind.
  • Glykogen-Phosphorylase (PALP abhängig) spaltet α-1,4-glycosid. Bind. zw. C1 d. endst. Gluc-Rest un O
  • Spaltung durch Anlagerung eines anorganischen Phosphatrestes
  • Glucoserest wird als Gluc-1-P freigesetzt
  • Abspaltung findet gleichzeitig an versch. endständigen Glucoseresten statt
  • Spaltung erfolgt bis 4 Gluc-Molecüle vor Verzweigungsstelle
  • Abbau der Verzweigungsstellen → Spaltung der α-1,6-glycosid. Bind.
  • Debranching Enzym (bifunktionales Enzym) → Glykosyl-Transferase + α-1,6-Glukosidase
  • Glykosyl-Transferase überträgt 3-4 Gluc-Einheiten vor Verzweigungsstelle auf andere Kette
  • Übrig bleibt ein Glucosemolekül am C6 Molekül
  • α-1,6-Glukosidase spaltet Glucose hydrolytisch ab → freie Gluc entsteht
  • nach Entfernung der Verzweigungsstelle kann Glykogen-Phosphorylase die Spaltung fortsetzen

⇒ zur weiteren Verwertung wir Gluc-1-P zu Gluc-6-P isomerisiert (Glucosephosphat-Mutase)

⇒ in der Leber wird Gluc-6-P durch Gluc-6-Phosphatase zu freier Glucose Abgabe ins Blut

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103
Q

Regulation der Glykogenolyse

A

⇒ Glykogen-Phosphorylase ist phosphoryliert aktiv und dephosphoryliert inaktiv

⇒ Phosphorylase-Kinase phosphorylisiert Glykogen-Phosphorylase

  • Glukagon + Adrenalin → Aktivierung
  • → cAMP ↑ → PKA ↑ → Phosphoryl. Phosphorylase-Kinase → phosph. Glykogen-Phosphorylase
  • Glukagon signalisiert Leber, Adrenalin signalisiert Muskulatur Gluc-Bedarf
  • Insulin → Inaktivierung
  • aktiviert Proteinphosphatase1 (PP1) → Dephosphorylierung d. Phosphorylase-Kinase
  • Folge: Glykogen-Phosphorylase wird dephosphorylisiert → inaktiv
  • Zusätzlich in Muskulatur:

• Aktivierung der Glykogen-Phosphorylase durch Calcium-Calmodulin-Komplex

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104
Q

Pathobiochemie → Glykogenosen

A
  • Glykogenspeicherkrankheiten → Ablagerung von Glykogen in Organen und Muskelgewebe
  • Werden autosomal-rezessiv vererbt

Von-Gierke → Mangel an Gluc-6-Phosphatase - Gluc-6-P kann Leber- und Nieren nicht mehr verlassen

Cori-Forbes → Mangel an Debranching-Enzym -Glykogen kann an alpha 1,6-glycosid. Bind. nicht gespalten werden

Morbus Andersen → Mangel an Branching-Enzym - Glykogen wird bei Synthese kaum verzweigt, Ablagerung in Leber, Milz, LK → Hepatomegalie + Leberzirrhose

McArdle Syndrom → Fehlen d. alpha-Glucan-Phosphorylase -Muskelglykogen kann nicht mehr abgebaut werden, Folge ist eine Muskelschwäche

Symptome → Hypoglykämie, Hepatomegalie, Nephromegalie, Lebrzirrhose, Muskelschwäche

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105
Q

Pentosephosphat-Weg Allgemein

A
  • Findet vollst. im Zytosol statt → läuft in allen Zellen ab (untersch.

Aktivität → max. 10% der Gluc-Moleküle)

  • Ausgangsstoff ist Gluc-6-P (durch Hexokinase-Reakt. aus Gluc)
  • Ist eng mit Glykolyse verknüpft
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106
Q

Pentosephosphatweg - 2 wichtige Aufgaben

A
  • Produktion von Reduktionsäquivalenten (NADPH/H+)
  • Reduktive Biosynthesen (FS, Cholesterin, Steroide, Nukleotide) + Entgiftung von Peroxiden
  • NADPH/H+ zu Leber, Fettgewebe, laktierende Mamma, NNR, Hoden und Ovarien transportiert
  • Lieferung von Ribose-5-Phosphat → Grundbaustein aller Nukleotide
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107
Q

Pentosephosphatweg - Teil 1

A

1) Teil 1 – oxidativ, irreversibel liefert NADPH/H+ und Ribose-5-P
- Erste Oxidation: Gluc-6-P + NADP+ → 6-P-Glukonolakton + NADPH/H+ (Gluc-6-P-DH)
- Umbau: 6-P-Glukonolakton + H2O → 6-P-Glukonat + H+ (Glukonolaktonase)
- Zweite Oxidation: 6-P-Glukonat + NADP+ → Ribulose-5-P + NADPH/H+ (6-Phospho-Glukonat-DH)
- Isomerisierung: Ribulose-5-P → Ribose-5-P (Pentose-5-P-Isomerase)

→ Für Zellen die Ribose-5-P für Nukleotid-Synthese benötigen ist Pentose-Phosphat-Weg vorbei
-> Wird mehr NADPH/H+ benötigt wird Ribose-5-P wieder zu Gluc-6-P umgewandelt für neuen Zyklus

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108
Q

Pentosephosphatweg Teil 2

A

2) Teil 2 – nicht-oxidativ, reversibel → Kopplung an Glykolyse
Ribose-5-P wird durch Transketolase und Transaldolase zu Fruc-6-P und Glyceral-3-P umgewandelt:

  • Ribulose-5-P → Xylolose-5-P reagieren (Ribulose-5-P-Epimerase)
  • Glyceral-3-P + Sedoheptulose-7-P → Fruc-6-P + Erythrose-4-P (Transaldolase)
  • Erythose-4-P + Xylolose-5-P → Fruc-6-P + Glyceral-3-P (Transketolase + TPP)
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109
Q

Pathobiochemie: Favismus

A

Gluc-6-P-DH Mangel

  • folge ist ein Mangel an NADPH/H+ → Gluthationdisulfid kann nicht mehr zu Gluthation reduziert werden
  • Gluthation-Mangel (Mangel an Oxidationsschutz) → oxidative Schädigung der Erythrozyten → Hämolyse
  • V.a. bei oxidativem Stress (bei Infectionen, Medikamenten, essen von zu vielen Favabohnen) → hämolytische Krisen

→ Schmerzen, Fieber, Hämatokrit-Abfall, Schüttelfrost

Internet: Zu wenig Gluthation, so dass Peroxide ungehindert die Membran und die SH-Gruppen der Proteine des Erythrozyten angreifen können

Malariaerreger (Plasmodien) reagieren empfindlicher als menschliche Zellen auf Radikale und können sich daher durch die Störung des Pentosephosphatweges und die dadurch in den menschlichen Erythrozyten angehäuften Radikale nicht ausreichend vermehren.

Träger eines G6PD-Mangels sind meist asymptomatisch, besitzen jedoch ein erhöhtes Risiko für einen Neugeborenenikterus

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110
Q

Uronsäure-Cyclus: Synthese der Glucuronsäure

A
  • Ausgangspunkt der Synthese von UDP-Glucoronsäure ist Gluc-6-P

Schritte:

  1. Isomerisation: Gluc-6-P → Gluc-1-P (Glucosephosphat-Mutase)
  2. Aktivierung: Gluc-1-P + UTP → UDP-Glucose (UDP-Gluc-Phosphorylase)
  3. Oxidation: UDP - Glucose → UDP-Glucoronsäure (UDP-Glucose-DH)
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111
Q

Uronsäure-Cyclus: Bedeutung der Glucuronsäure:

A

Bedeutung für Biotransformationen von Arzneimitteln oder Steroidhormonen in der Leber

  • Glucuronyltransferasen übertragen Glucuronsäure-Anteil auf funktionelle Gruppe des Arzneitmittels/Hormons
  • Unter Abspaltung von UDP entstehen Glucuronide → Leichtere Ausscheidung oder Verstoffwechselung

Beispiel: Umwandlung von indirektem zum direkten Bilirubin (Bilirubinglucuronid)

⇒ Bei Defekt/ Mangel der Glucuronyltransferasen → Ikterus

Internet: Glucuronide sind die Endprodukte der Glucuronidierung. Sie entstehen durch Kopplung einer beliebigen Substanz an Glucuronsäure mit Hilfe einer glykosidischen Bindung. Glucuronide sind hydrophiler als ihre Ausgangssubstrate, wodurch sie in Wasser löslich sind. In der Niere werden sie filtriert und ausgeschieden (renale Exkretion).

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112
Q

Uronsäure-Cyclus: Abbau der Glucuronsäure

A
  • Überschüssige Glucuronsäure wird in der Leber abgebaut
  • Glucuronsäure zu Gulonsäure reduziert (NADPH/P+ ist Reduktionsmittel)
  • Gulonsäure wird in mehreren Schritten zu D-Xylulose abgebaut → Verwertung im Pentosephosphatweg
  • Tiere (Außer Primaten + Meerschweinchen) → aus Glucoronsäure Vit C synth. (L-Gulonolacton-Oxidase)
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113
Q

13.1 Fructose Stoffwechsel: Fructose Synthese

A
  • V.a. in den Samenbläsechen von Bedeutung → Energie für Spermien
  • Reaktionsschritte:
  • Glucose → Sorbit(-ol) reduziert NADPH/H+ ist Red. Mittel (Aldose-Reduktase)
  • Sorbit → Fructose oxidiert. NAD+ ist Oxidationsmittel (Sorbit-Dehydrogenase)
  • Beide Enzyme werden durch Androgene kontrolliert → v.a. Testosteron

→ Über Fruc-Konz. im Sperma Rückschlüsse auf Testosteronproduktion

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114
Q

13.1 Fructose Stoffwechsel: Abbau

A
  • Fruc-Aufnahme v.a. über Saccharose (Gluc + Fruc) → Aufspaltung durch Disaccharidasen im Darm
  • Aufnahme der Fruc über GLUT5 und weiter über Pfortader der Leber
  • Intrahepatischer Abbau:
  • Phosphorylierung: Fruc → Fruc-1-P (ATP-abhängig durch Fructokinase)
  • Spaltung: Fruc-1-P → Glyceron-3-P + Glycerinaldehyd. (Fruc-1-P-Aldolase B)
  • Phosphorylierung: Glycerinaldehyd → Glyceral-3-P (ATP-abhängig durch Triose-Kinase)

→ Glyceral-3-P/ Glyceron-3-P → in Glykolyse oder Gluconeogenese eingebracht (je nach Stoffwechsellage)

  • Extrahepatischer Abbau: Fruc mittels Hexokinase zu Fru-6-P → in Glykolyse
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115
Q

13.1 Pathobiochemie des Fructose Stoffwechsels

A
  • Erbliche (hereditäre) Fructoseintoleranz:
  • Mangel an Aldolase B in Leber, Darmmukose u. Nierenrinde → Anreicherung von Fruc-1-P
  • V.a. in der Leber → Hemmung von Enzymen des Glucose- und Glykogenstoffwechsels
  • Folge: → hepatogene Hypoglykämie
  • Intestinale Fructoseintoleranz → Resorptionsstörung → Blähungen + Diarrhoe/ Obstipation
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116
Q

13.2 Galactose-Stoffwechsel: Galactose Synthese

A
  • Galactose dient v.a. für Biosynthese von Glykoproteinen
  • Herstellung aus Glucose:
  • Gluc → Gluc-6-P → Gluc-1-P
  • Gluc-1-P + UTP → UDP-Gluc + PP
  • UDP-Glucose → UDP-Galactose (UDP-Galactose-4-Epimerase)

→ UDP-Galaktose dann für Biosynthese von Glykoproteinen

  • Oder UDP-Gal wird in Brustdrüse durch Laktose-Synthase hydrolysiert und mit Gluc verknüpft → Laktose
  • Laktose-Synthase → Enzymkomplex, der erst nach der Geburt entsteht
117
Q

13.2 Galactose-Stoffwechsel: Galactose-Abbau:

A
  • Aufnahme v.a. über Laktose (Gluc + Glc) → kaum als Monosaccharid
  • Laktose wird im Darm durch Laktase gespalten → Monosaccharide über Pfortader zur Leber
  • Umbau von Galactose:
  • Galactose → Gal-1-P (ATP-abhängig durch Galaktokinase)
  • Gal-1-P + UDP-Gluc → UDP-Gal + Gluc-1-P (Gal-1-P-Uridyltransferase)
  • Weitere Verwendung von UDP-Galactose:
  • Einbau für Biosynthese von Glykoproteinen
  • Epimerisierung zu UDP-Gluc durch UDP-Gal-4-Epimerase

→ UDP-Gluc und Gluc-1-P können in Glykogenaufbau eingehen oder über Glykolyse abgebaut werden

118
Q

13.2 Pathobiochemie des Galactose-Stoffwechsels

A
  • Mangel an Galaktosekinase → leichter Anstieg der Galaktose, Ausscheidung über Urin
  • Mangel an Galaktose-1-P-Uridyltransferase → Anhäufung von Galaktose und Gla-1-P in Blut und Urin
  • Defekt der UDP-Gal-4-Epimerase → keine Umwandlung von UDP-Gluc zu UDP-Gal
  • Folgen → Leberzirrhose, Niereninsuff, mentale Retardierung, Katarakt
  • Therapie: lebenslange galaktosefreie Ernährung
119
Q

Glykoproteine: 14.1 Heteroglykane

A

→ Polysaccharide aus unterschiedlichen Monosacchariden

Proteoglykane → Glykosaminoglykane und Peptidketten → bestandteile der extrazellulären Matrix

Peptidoglykane → Dissacharide aus NAcGlc (N-Acetylglucosamin?) und NAcM → Bestandteil der bakteriellen Zellwand

Glykoproteine → Oligo-/Polysaccharide mit bis zu 20 Saccharideeinheiten und Proteinanteil → Plasmaproteine (alles Glykoproteine außer Albumin)

Glykolipide → Oligo-/Polysaccharide und Ceramid/Diacylglycerin → Membranbestandteil

120
Q

14.2 Glykoproteine:

A
  • Bestehen aus großen Proteinanteil und relative kleinen Kohlenhydratanteil → Verhalten wie Proteine
  • Häufigste Zucker → Mannose, Gluc, Fruc, Gal, N-Acetylgalaktosamin, N-Acetylglucosamin
  • Funktion:
  • Glykoprotein sind Bestandteil von Zellmembranen → Erkennungsmolekül auf Membranaußenseite
  • Dienen auch als Enzyme, Peptidhormone, Plasmaproteine
121
Q

Knüpfung der Kohlenhydrat-Reste der Glykoproteine (erfolg immer unter Wasserabspaltung)

A
  • N-glykosidisch → an Amidgruppe der Asparagin-SK (beginnt im ER, im Golgi-Apparat modifiziert)
  • Zytosol: Dolicholphosphat + UDP-Zucker → Dol-PP-Saccharid + UMP (Dol-P = Kette von Isopreneinheiten)
  • ER: Translokation des Dol-PP-Saccarids auf die Lumenseite des ER
    • Weitere Anlagerungen von Kohlenhydraten
    • Cotranslationale Übertragung der Oligosaccharidkette auf Protein (kommt über Kanal ins ER)
    • Dol-PP gibt Phosphatrest ab und transloziert wieder auf zytosol. Seite des ER
  • Zytosol → Teilweise Trimmen der Oligosaccharidketten (auf 5 Zuckerreste)
  • Zu Golgi-Apparat über Vesikel → Anheftung von typ. Saccharidresten mittels Glykosyl-TF
    • NAcGlc (N-Acetylglucosamin)
    • Galactose
    • Fukose??? (meinen die fruktose?)
    • Sialinsäure = N-acetylneuraminsäure

→ 2 Typen: mannosereicher und komplexer Typ

  • O-glykosidisch → an Sauerstoffatom in der Ser-/Thr-Seitenkette (im Golgi-Apparat)
  • Bekommen Zuckeranteile in Zisternen des Golgi-Apparats
  • Keine Dol-P oder ähnliches im Spiel
  • Kohlenhydrate werden auch vorher mit UTP aktiviert
122
Q

14.2 Abbau der Glykoproteine

A
  • Rezeptorvermittelte Endozytose in Hepatozyten (Asialoglykoprotein-Rezeptoren)
  • Entfernung der endständigen NANA (Sialinsäure) durch Neuramidasen (Gefäßwände ?**ich schätze die produzieren das?)
  • Folgender Zucker (Galactose ?immer?) signalisiert Abbau in Lysosomen
123
Q

Beispiele für Glykoproteine

A
  • Plasmaproteine → alpha1/2-Globuline, beta-Globuline, Immunoglobuline
  • Hormone → TSH, FSH, hCG (humanes choriongonadotropin)
  • Glykokalic → Membranproteine mit Kohlenhydraten

Internet: Als Glykokalix bezeichnet man den an Proteine oder Lipide gebundenen Kohlenhydratanteil der extrazellulären Seite der Zellmembran

124
Q

15.1 Verdauung und Resorption der Lipide - Allgemein

A
  • Lipide zunächst emulgieren → durch amphiphile Lipidmoleküle (FS, Phospholipide, Cholesterin, MAG (monoacylglycerol)
  • Hydrophile Enzyme können nun angreifen und Lipide zerlegen
  • Lipidbruchstücke bilden zusammen mit Gallensäuren Mizellen → Resorption von Enterozyten (freie Diff.)
  • Lipide gelangen ins Lymphsystem → direkter Transport ins Fettgewebe und über Ductus thoracicus ins Blut
  • Transport im Blut über Albumin und Lipoproteine

Internet: die freie Diffusion durch eine Plasmamembran und die erleichterte Diffusion durch Kanalproteine

125
Q

15.1 Triacylglycerine: Verdauung

A
  • Mund: Zungengrundlipase
  • Magen:
  • Magenlipase
  • Emulgieren durch Magenmotorik
  • Dünndarm:
  • Emulgieren mit Gallensäuren → feine dispergierte Mizellen
  • Pankreaslipase
    • N-term. Domäne → aktives Zentrum mit Serin
    • C-term. Domäne → Assoziation mit Phospholipiden und Gallensäuren

→ Lipasen spalten TAGs: zu beta-MAG + 2 FFA (+kleiner Teil Glycerin + DAS)

126
Q

15.1 Triacylglycerine: Resorption

A
  • 2-MAG + FFA bilden mit Gallensäuren gemischte Mizellen (konjug. Gallensäure)→ die Mizellen zerfallen an Mikrovilli der Enterozyten
  • Aufnahme in Enterozyten durch freie Diffusion → dort Weiterverarbeitung:
  • Gallensäuren → enterohepatischer Kreislauf
  • FFA (C <12) → über Diffusion in Phortaderblut und an Albumin gebunden
  • FFA (C > 12) → Aktivation und Veresterung mit Monoacylglycerinen (TAGs entstehen)
    • FFA + ATP + HS-CoA → Acyl-S-CoA + AMP + PPi
      • Acyl-CoA-Transferase bildet zunächst Acyl-AMP und dann Acyl-CoA
      • PP wird in zwei anorgan. Phosphorsäuremolekülen gespalten → Energie in Reaktion
      • Aktivierte FS zu sER für Re-veresterung
127
Q

15.1 Phospholipide: Verdauung

A

→ Spaltung durch Pankreasenzyme:

  • Phospholipase A → spaltet gesättigte FS am C1 oder C2 ab
  • Phospholipase B → spaltet ungesättigte FS am C1 + C2 ab
  • Phosphodiesterase → spaltet zw. Phosporsäure und Serin/Cholin/Ethanolamin/Inositol
  • Phosphatase → spaltet zw. Phosphorsäure und Glycerin
128
Q

15.1 Phospholipide: Resorption:

A
  • FS → siehe oben (Mizellenbildung + Resorption)
  • Glycerin → nicht-osmot. wirkasame Substanz (wie Wasser per diffusion in Enterozyten
  • Rest → mittels Carrier in Enterozyten

→ Resynthese der Phospholipide im Enterozyten

129
Q

15.1 Enterale triglycerid-Resynthese:

A

→ Reveresterung der FS und beta-MAG zu TAG im glatten ER

  • Aktivierte langkettige FS (Acyl-CoA) werden mit ß-MAG zu TAGs reversestert
  • TAG-Biosynthese aus α-Glycerophosphat und Acyl-CoA

→ Transport mit resynth. Cholesterin u. Phospholipiden durch Triglycerid-Transfer-Protein vom ER zum Golgi

→ Assoziation mit Apolipoprotein B48 → Chylomikrone entstehen (Ausbild. eines Phospholipidmonolayer)

→ Chylomikronen werden in Lymphe abgegeben → über Ductus thoracicus ins Blut

130
Q

15.2 Lipidtransport im Blut: Lipoprotein-Stoffwechsel Allgemein

A

Lipoproteine = lipophiler Kern und amphiphile Hülle mit eingelagerten Proteinen (zum Lipidtransport)

Überblick – Einteilung:

  • Nach KLassen (nach unten hin steigende Dichte, steigender cholesteringehalt, sinkender TAG gehalt):
  • Chylomikronen + chylomikronen-Remnants
  • VLDL + VLDL-Remnants + IDL
  • LDL
  • HDL
  • Nach funktionelle Gr.:
  • Triglycerinreiche Lipoproteine und ihre Remnants (Chylomikronen, VLDL, IDL)
  • Cholesterinreiche Lipoproteine (LDL, HDL)

→ TAG- Gehalt fällt und Cholesteringehalt steigt kontinuirlich von Chylomikronen hin zu HDL

131
Q

15.2 Lipidtransport im Blut- Lipoprotein-Stoffwechsel:

Apoproteine

A

→ für Wasserlöslichkeit und Signalstrukturen der Lipoproteine

A

  • Nur auf HDL → aktiviert LCAT (Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase)
  • Veresterung von Cholesterin mit Lecithin → vollst. apolarer Cholesterinester → für Speicherung

B48

  • reines Trägerprotein, nur auf Chylomikronen und deren Restbeständen (nur in Mukosazellen des Darms ?verstehe ich nicht?)

B100

  • dient als Rezeptorligand, auf VLDL, IDL, LDL (in Leber produziert → in Peripherie = LDL-Rezeptor ?….n?)

B48 und B100 sind nicht zw. Lipoproteinen übertragbar!

C-I

  • Hemmt Bindung der triglycerinreichen Lipoproteine an Rezeptoren der Leber (Ausreichender TAG-Abbau)
  • Aktiviert LCAT

C-II

  • Cofaktor für Lipoproteinlipase (LPL) → spaltet TAG in Glycerin und FFA (dann Aufnahme von Zellen)
  • V.a. auf triglycerinreichen Lipoproteinen + HDL

E

  • Für Endozytose der Lipoproteione in der Leber → bindung an ApoE/ApoB100-Rez.
  • Auf nahezu allen Geweben des Körpers → v.a. NNR + Gonaden (Cholesterin für Steroide)
132
Q

15.2 Lipoproteinstoffwechsel: Chylomikronen: Synthese und sekretion

A
  • TAGs durch intest. Lipasen zu FFA + Monoacylglycerinen → Aufnahme in Mukosazellen
  • Resynthese zu TAGs → Anlag. von Cholesterin u. ApoB48 + ApoA = Chylomikron
  • Über Endozytose ins Lymphsystem
  • Aufnahme von ApoCII + ApoE von HDL in die Blutbahn (durch rechten Venenwinkel)
133
Q

15.2 Chylomikronen - Abbau

A
  • LPL + ApoCII → hydrolysieren TAGs der Chylomikronen → Freisetzung v. FFA + Glycerin

o FFA von umliegenden Gewebe aufgenommen (Brennstoff)

o Glycerin wird zur Leber transportiert

  • Chylomikronen verlieren TAGs → Chylomikronen-Remnants (im Kern hptsl. Cholesterin)
  • Remnants zu Leber → Aufnahme durch rezeptorvermittelte Endozytose mittels ApoE
134
Q

15.2 chylomikronen: Funktion

A
  • Verteilung der aufgenommen Fette auf periphere Zellen
  • restliche Fette zur Leber transportiert
135
Q

15.2 VLDL (very low density lipoprotein): Synthese und Sekretion:

A
  • In Leber: endogene TAGs und endogenes Cholesterin + ApoB100 + ApoE → VLDL
  • Erhalten im Blut ApoCII + ApoE von HDL
136
Q

15.2 VLDL: Abbau

A
  • Gleicht dem der Chylomikronen
  • Restkomponenten zu IDL → in Leber weiter zu LDL (weitere TAG-Abgabe)
137
Q

15.2 LDL (low density lipoprotein): Aufbau

A
  • Kern aus Cholesterinestern
  • Hülle aus ApoB100, freiem Cholesterin und Phospolipiden
138
Q

15.2 LDL Funktion:

A
  • Transporter von Cholesterin in periph. Gewebe (Verteilung des hepatischen Cholesterins im Körper)
  • Regulator der dortigen Cholesterinbiosynthese:

o LDL bind. über ApoB100 an LDL-Rez. + Interaktion mit Clathrin
o Endozytose des LDL-Rez.-Komplexes → LDL-Partikel entstehen
o Vesikel verschmelzen mit Lysosomen → sek. Lysosome
o Lipasen setzen Cholesterin + Cholesterinester frei, Proteasen zerlegen ApoB100

o Cholesterin dient als Membranbaustein (überschüssiges verestert durch ACAT)

Internet: Clathrin ist ein Protein, das an der Einstülpung von Zellmembranen und der Bildung von Vesikeln beteiligt ist (vor allem bei der Clathrin-vermittelten Endozytose). Nach dem Abschnüren wird das Clathrin der Stachelsaumbläschen (clathrin-coated vesicles) ATP-abhängig entfernt („uncoating“ durch die uncoating-ATPase).

139
Q

15.2 HDL (high density lipoprotein): Synthese:

A
  • Naszente/diskoidale (HDL-Partikel in Leber + Darm synth.: enthalten ApoAI + AII + AIV
  • Binden an LCAT → verestert Cholesterin mit Lecithin
  • HDL-Vorstufen nehmen Cholesterinester in hydrophoben Kern auf → werden rundlich = HDL
  • In HDL-Hülle kann weiteres Cholesterin aus Plasma aufgenommen werden
140
Q

15.2 HDL: Funktion:

A
  • Aufnahme von überschüssigen Cholesterin aus Peripherie → Verteilung

o Über ApoE an Leber

o Über Scavenger-Rezeptoren an bestimmtes Zielgewebe (z.B. für Steroidprod.)

  • Unterstützung anderer Lipoproteine bei deren jeweiliger Aufgabe

o Cholesterinester von VLDL + Chylomikronen zu LDL (mittels CETP)

o TAGs aus LDL zu VLDL

  • Verteilung der austauschbaren ApoC + ApoE
141
Q

15.3 Pathobiochemische Aspekte der Lipoproteinämien

A
  • Exogene Hyperlipidämie (I)
  • Fettinduzierte Hypertriglyceridämie
  • Ursache: familiärer Defekt der Lipoproteinlipase oder Mangel an C-II
  • Folge: Chylomikronen ↑ → TG ↑
  • Familiäre Hypercholesterinämie (IIa):
  • LDL-Rezeptor-Defekt Cholesterinspiegel ↑
  • Cholesterin-Partikel zu lange im Blut → oxidative Modifiz. = ox-LDL
  • Von Makrophagen über Scavenger-Rez. aufgenommen → Schaumzellen
  • Ablagerung in Gefäßwand, Bild. von Lipidflecken → atherosklerotische Plaques
  • Chylomikronämie (I,V)
  • Mangel an LPL oder ApoCII → Chylomikronenfraktion ↑
  • TAGs werden in Chylomikronen verpackt aber nur sehr langsam in Musk./Fett freigesetzt
  • Risiko der akuten Pankreatitis durch Mikrozirkulationsstörungen
  • Familiäre Hypertriglyceridämie (IV)
  • TAGs im Plasma ↑ → LDL-Fraktion↑
  • Kohlenhyratinduz. Hyperlipidämie (nach KH-Mahlzeit Lipide deutlich erhöht)
  • Häufig mit andere Stoffwechsel Störungen verbunden (D.m. II, Adipositas, Gicht)
  • Kann zu Chylomikronämie führen
142
Q

16 Lipidspeicherung und Lipidmobilisierung, Rolle der Lipasen im Lipidstoffwechsel: 16.1 Allgemein

A
  • Speicherung der Lipide in Form von TAGs (fast alle Zellen) → v.a. in Adipozyten + Leber
  • Bei ausreichenden Energieangebot → Lipogenese
  • Bei Energiemangel (Gluc ↓) werden TAGs mobilisiert → Lipolyse
  • Fettgewebe dient außerdem zur Wärmeisolation und als Baufett
143
Q

16.1 Lipogenese: aktivierung der fettsäuren und aktivierung des glycerins

A
  • Aktivierung der Fettsäuren
  • FS kommen aus Leber oder werden in Adipozyten selbst hergestellt
  • Im Adipozyten: FS → Acyl-CoA (ATP-abhängig durch Acyl-CoA-Synthetase)
  • Aktivierung des Glycerins
  • Phosphorylierung des Glycerins zu Glycerin-3-P
    • Fettgewebe: Glyceron 3-P → Glycerin-3-P (NADH/H+-abhängig, Gly-3-P-DH)
    • Leber, Niere, Darm: Glycerin → Glycerin-3-P (Glycerokinase)
  • Fettgewebe ist auf ausreichend Gluc (GLUT4) im Blut angewiesen (Glyceron-3-P aus Glykolyse)
144
Q

16.1 Lipogenese- Lipidspeicherung: Herstellung des Phosphatids und weiterer Aufbau zu TAG

A
  • Herstellung des Phosphatidats
  • Glycerin-3-P + 2 Acyl-CoA → 1,2-DAG-3-P (=Phosphotidat)
  • Katalyse mittels Acyl-CoA-Glycerin-3-P-Acyl-TF
  • Weiterer Aufbau zu TAG
  • Phosphatidat → 1,2-DAG (Phosphatidat-Phosphatase)
  • 1,2-DAG + Acyl-CoA → TAG (DAG-Acyl-TF)

→ TAGs werden nun gespeichert (Adipozyt) ,in VLDL verpackt (Hepatozyt) oder sezerniert (Gl.mammaria)

145
Q

16.3 Lipolyse - Lipidmobilisierung

A
  • Abbau der TAGs im Darm Pankreas-Lipase
  • Lipide werden zunächst emulgiert (im Darm v.a. durch Gallensäuren)
  • Pankreaslipase spaltet TAGs → DAG + MAG + FFA → über Mizellen in Enterozyten
  • Abbau der TAGs im Blut → Lipoprotein-Lipase
  • TAGs werden in Lipoproteinen zu Zielzellen transportiert
  • Lipoprotein-Lipase spaltet TAGs → Spaltprodukte werden von Zellen aufgenommen
  • Abbau der TAGs im Fettgewebe→ intrazell., hormonsensitive Lipase
  • Adipozyten werden durch Hormone über Energiemangel informiert
  • Adrenalin, Glukagon → cAMP ↑ → TAG-Lipase aktiviert
    • TAG → 2 FFA + MAG (TAG-Lipase)
    • MAG → FFA + Glycerin (2-MAG-Lipase)
  • Spaltprodukte verlassen dann die Fettzelle
    • Brennstoffe für Leber, Herz, Musk., Niere (FS in ß-Oxidation und Glycerin in Glykolyse)
    • Substrat für Gluconeogenese der Leber (Glycerin)
146
Q

16.3 Lipolyse - Hormonelle Regulation

A

→ Hormonsensitive Lipase ist interkonvertierbar → phosphorylierte Form ist aktiv (cAMP-Kaskade)

  • Aktivierung → A, NA, Glucagon, ACTH, TSH, Cortisol
  • Inaktivierung → Insulin
147
Q

17 Synthese von gesättigten und ungesättigten FS: Schritte, Lokalisation, Regulation, Bioaktive Derivate der ungesättigten FS (Eikosanoide) und ihre Bedeutung

17.1 Allgemein

A
  • Fettsäuresynthese sehr aktiv in: Leber, Fettgewebe, Mamma lactans
  • Findet im Cytosol statt
  • Baustoff ist Acetyl-CoA (aus Mitochondiren)→ zur Synthese in Malonyl-CoA umgewandelt
  • Durch Acetyl-CoA-Carboxylase katalysiert (biotinabhängig) → geschwindigkeitsbest. Schritt
  • Acetyl-CoA gelangt über Malat-Shuttle aus Mito in Cytosol
  • Synthese durch Multienzymkomplex: Fettsäure-Synthase
  • 2 SH-Gruppen → zentrale (an ACP = Acyl-Carrier-Protein) + periphere (an Cys)
  • 7 Enzyme:
    • Malonyl-Transferase (MT)
    • Acetyl-Transferase (AT)
    • Kondensierendes Enzym (CE)
    • 3 Reduktionsenzyme (NADPH ist Reduktionsmittel)
    • Thioesterase (TE)
148
Q

17.2 Fettsäuresynthese (gesättigte FS)

A

1) Starter-Acetylrest bindet an zentrale SH-Gruppe → durch Acetyl-TF an periphere SH-Gr.
2) Malonylrest wird auf zentrale SH-Gr durch Malonyl-TF übertragen
3) Kondensationsreaktion -> von Malonyl-CE katalysiert

  • Acetylrest von periph. SH-Gr wird auf Malonylrest der zentralen SH-Gr. übertragen
  • Acetacetylrest entsteht (pro Runde 2 C-Atome mehr)

4) Reduktion → Dehydratisierung → Reduktion:

  • Acetacetylrest wird von ß-Ketoacyl-Reduktase zu D-3-Hydroxybutylrest reduziert (NADPH/H+-abh.)
  • Wasserabspaltung durch Dehydratase von D-3-Hydroxybutylrest → trans-3-Enoylrest
  • Durch Enoylreduktase zu Butylrest reduziert (NADPH/H+-abh.)

5) Zwischenlagerung: Butylrest wird auf periphere SH-Gr. übertragen → neuer Malonylrest an zentrale SH-Gr.
6) Wdh. d. Synthesezyklen bis C16-18 (v.a. Palmitinsäure)
7) Hydrolytische Spaltung des Acylrest von zentraler SH-Gruppe des ACP (miittels Thioesterase)

⇒ Summengleichung:
8 Malonyl-CoA + 16 NADPH/H+ → CH3-(CH2)14-COOH + 8CO2 + 7H2O + 8CoA + 16NADP+

⇒ HerkunftdesNADPH/H+:
o Pentosephosphatweg

o Malat-Enzym:

  • Acetyl-CoA aus Mito wird in Citrat umgewandelt → in Cytosol zu Acetyl-CoA + Oxalacetat
  • Oxalacetat → Malat (Malat-DH)
  • Malat → Pyruvat (Malat-Enzym) NADP+ → NADPH/H+
149
Q

17.3 Regulation von Fettsäuresynthese (gesättigte FS)

A
  • Regulation von Acetyl-CoA-Carboxylase (geschwindigkeitsbest. Schritt):
  • Allosterisch
  • ↑: Citrat
  • ↓: Malonyl-CoA + Palmioyl-CoA + AMP
  • Hormonell
  • ↑: Insulin
  • ↓: Glucagon + Adrenalin
150
Q

17.4 Kettenverlängerung der FS

A
  • Palmitat wird mit C2-Resten verlängert
  • Substrat: Acetyl-CoA (aus Mitochondrien) → Malonyl-CoA (nach Decarboxylierung im ER)
  • Als Reduktionsmittel dient NADPH
  • Einzelne Enzyme, kein Multienzymkomplex
151
Q

17.5 Synthese ungesättigter FS

A
  • Enzyme: Desaturasen → v.a. in Leber (mikrosomale, mischfunktionelle Oxygenasen)
  • ∆9-Desaturase → Substrat: gesättigte FS
  • ∆6-/5-/4-Desaturase → Substrat: ungesättigte FS
  • Doppelbindungen zw. Carboxylgruppe und dem C-Atom 9-10
  • Weiter entfernt gelegene Doppelbind. werden nicht synthetisiert → essenziell (z.B. Linol- u. Linolensäure)
  • Vorgang:
  • Elektronen von NADPH/H+ (Red.-Mittel) auf FAD
  • Hämeisen d. Cytochrom b5 zu zweiwertigen Form reduziert
  • Elektronen von Hämeisen auf ein Eisenzentrum der Desaturase übertragen
  • 2 Elektrronen reagieren mit O2 und dem gesättigten Acyl-CoA

-< Doppelbindungentstehtund2H2Owerdenfreigesetzt

152
Q

17.6 Eicosanoide: Biosynthese

A
  • Arachidonsäure ist Ausgangsstoff → in Membranphospholipiden eingebaut
  • Mittels PLA2 wird Arachidonsäure herausgelöst
  • Durch Mediatoren (Bradykinin), Zytokine oder Wachstumsfaktoren wird PLA2 aktiviert
  • Lipocortin-1 hemmt PLA2 (Bildung durch Glukokortikoide induziert)
  • COX- oder LOX-Weg:
  • Cyclooxygenaseweg → Prostaglandine + Thromboxane (Index 2 → Doppelbind. außerhalb des Rings)
  • Lipoxygenaseweg → Leukotriene (Index 4)
153
Q

17.6 Eicosanoide: Prostaglandine und Thromboxane - Cyclooxygenaseweg

Synthese

A
  • COX hat Cyclooxygenase- und Peroxidaseaktivität
    • COX I → konstitutive Expression von allen Zellen
    • COX II → induzierte Expression bei Entzündungsprozessen (durch Endotoxine, Zytokine,GF)
    • COX III → konstitutive Expression im ZNS
  • Arachidonsäure → PGG2 (Ringschluss) → PGH2 (O2-abh. Reduktion)
  • PGH2 weiter zu:
    • PGD2 (PGD-Synthase)
    • PGE2 (PGE-Synthase)
    • PGF2α (PGF-Synthase)
    • PGI2 (PGI-Synthase)
    • TXA2 (TXA-Synthase)
154
Q

17.6 Prostaglandine und Thromboxane - Rezeptoren

A

Relativ hydrophil → G-Protein gekoppelte Membranrezeptoren (siehe 70.1.)

155
Q

17.6 Prostaglandine und Thromboxane: Wirkung:

A
  • PG-D/F → Kontraktion der glatten Musk. (Bronchien, Uterus)
  • PG-E → Vasodilatation + Hemmung der Lipolyse (Antag. der Katecholamine) + Muzinsekretion ↑
  • PGs → vermehrt in entzünd. Gewebe, erhöhen Empfindlichkeit der Schwerzrezeptoren
  • PG-I2 → Prostacycline hemmen Thrombozytenaggregation (Antagonist zu TX)
  • TX → aus beschädigten Thrombos, fördern Thrombozytenaggregation
156
Q

17.6 Leukotriene - Lipoxygenaseweg

Synthese, Rezeptoren Wirkung

A
  • Synthese: Arachidonsäure → 5-HPETE → LTA4 (katalysiert durch 5-LOX)

→ LTB4
→ LTC4 → LTD4 → LTE4

  • Rezeptoren: Membranständige, G-Protein gekoppelte Rezeptoren → Aktivierung der PLC ( → IP3/DAG)
  • Wirkung:
  • LT-B4 → Freisetzung bei Entzündungen, wirkt chemotaktisch
  • LT-C4/-D4/-E4 → Broncho- u. Vasokonstriktion, Permeabilität postkapillärer Venolen ↑ (Ödembild.)
157
Q
  1. Oxidation von FS: Schritte, Energiebilanz, Regulation und pathobiochemische Aspekte
  2. 1 Allgemein
A
  • Fettsäuren müssen aktiviert werden → an CoA gebunden (ATP-abhängig mittels Acyl-CoA-Synthetase)
  • ß-Oxidation findet in Mitochondrien statt → zyklisch, immer 2 C-Atome in Form von Acetyl-CoA abgespalten
  • Acyl-Gr. wird mittels Carnitin-Acyl-Transferase I auf Carnitin übertragen
  • Acyl-Carnitin mittels Carnitin-Acylcarnitin-Translokase in Mitochondrium (unbelad. Carnitin raus)
  • Acyl-Gr. Mittels Carnitin-Acyl-Transferase II auf mitochondriales CoA
  • Oxidationsmittel: FAD in erster (Flavinadenindinukleotid) + NAD+ in zweiter
  • Thiolyse mitels zweiten CoA
158
Q

18.2 beta Oxidation - Abbau der FS

gesättigte, geradzahlige FS

A

Abbau gesättigter, geradzahliger Fettsäuren:

1) Oxidation von Acyl-CoA durch Acyl-CoA-Dehydrogenase

  • Produkt ist trans-2-Enoyl-CoA (ungesättigte FS mit Doppelbindung zw. C2-3)
  • Oxidationsmittel: FAD → FADH2 (H weiter an ETF → Elektronen an Ubichinon)

2) Hydratisierung der Doppelbind. von Enoyl-CoA mittels Enoyl-CoA-Hydratase
* L-3-Hydroxal-CoA entsteht (L-Form wegen Wasseranlag. an trans-Doppelbind.)
3) Oxidation des C3 von L-3-Hydroxyacyl-CoA durch L-3-Hydroxyacyl-CoA-DH zu einer Ketogruppe

  • 3-Ketoacyl-CoA entsteht
  • Oxidationsmittel: NAD+ → NADH/H+ (weiter zu Komplex I der Atmungskette)

4) Thiolyse von 3-Ketoacyl-CoA durch SH-Gr. eines weiteren CoA mittels ß-Ketothiolase

  • Acetyl-CoA + Acyl-CoA (2 C kürzer) entstehen
  • Verkürztes Acyl-CoA durchläuft erneut Reaktionszyklus → am Ende Acetoacetyl-CoA
  • Acetoacetyl-CoA je nach Stoffwechsellage zu 2 Acetyl-CoA oder zu Leber für Ketogenese
159
Q

18.2 Abbau ungesättigter FS

A

Abbau ungesättigter Fettsäuren:

  • Eigentlich wie bei gesättigten → zusätzlich Isomerase + Reduktase notwendig
  • Position der Doppelbindung für Abbau entscheidend:

• nach ungeraden C-Atom
→ cis-3-Enoyl-CoA-Isomerase (cis zu trans Doppelbindung)

  • nach geraden C-Atom

→ 2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase (2,4-Dienoyl-CoA zu 3-Enoyl-CoA) → NADPH/H+ ist Red.-Mittel

→ Dann cis-3-Enoyl-CoA-Isomerase (cis zu trans Doppelbindung)

  • Mehrfach ungesättigte Fettsäuren: Position der ersten Doppelbindung entscheidend

→ Ungeradzahliges C-Atom: Isomerase

→ Geradzahliges C-Atom: Reduktase + Isomerase

160
Q

18.2 Abbau ungeradzahliger Fettsäuren

A

Abbau ungeradzahliger Fettsäuren:

  • ß-Oxidation wie bei geradzahligen FS -> am Ende entsteht Propionyl-CoA → weiter zu Succinyl-CoA
  • Schritte:
  • Propionyl-CoA → D-Methylmalonyl-CoA (ATP, Biotin, Propionyl-CoA-Carboxylase)
  • D-Methylmalonyl-CoA → L-Methylmalonyl-CoA (Racemase/Epimerase)
  • L-Methylmalonyl-CoA → Succinyl-CoA (VitB12 abhängige Methylmalonyl-CoA-Mutase)

→ Weitere Verstoffwechselung im Citratzyklus

161
Q

18.3 Energiebilanz des Abbaus von FS (beta Oxidation)

A
  • Durch ß-Oxidation entstehen:
  • Acetyl-CoA → Citratcyclus
  • FADH2 + NADPH/H+ → Atmungskette
  • Beispiel Palmitinsäure (C16) → Abbau in 7 Reaktionszyklen
  • Palmitoyl-CoA + 7FAD + 7NAD + 7CoA + 7H2O → 8 Acetyl-CoA + 7FADH2 + 7NADH/H+
    • FADH2 1,5 ATP (7x)
    • NADH/H+ 2,5 ATP (7x)
    • Acetyl-CoA 10 ATP (8x)
  • 108 ATP gewonnen – 2 ATP verbraucht (für Aktivierung) = 106 ATP Gewinn
162
Q

18.4 Regulation des Abbaus von FS (beta Oxidation)

A
  • 2 Mögl. für Acyl-CoA → je nach Glukosewert im Blut:
  • Bei schlechter Energieversorgung → ß-Oxidation
  • Bei guter Energieversorgung → Einbau in TAG oder in Phospholipide
  • Regulation beim Transport der FS in Mitochondrium → Carnitin-Acyl-Transferase I

→ Malonyl-CoA (bei FS-Synthese) hemmt Carnitin-Acyl-Transferase I / ß-Oxidation

  • Steigerung der Transkriptionsrate für Carnitin-Acyl-Transferase

→ Durch hohe Konz. an langkettigen FS + Schilddrüsenhormone

163
Q

18.5 Pathochemische Aspekte des FS Abbaus

A
  • Propionacidämie
  • Defekt der Propionyl-CoA-Carboxylase → Hydrolyse Propionyl-CoA → Propionsäure-Spiegel ↑
  • Propionsäure führt zur metabolischen Azidose
  • Therapie: eingeschränkte Proteinzufuhr
  • Methylmalonacidämie u. –urie
  • Defekt der Methylmalonyl-CoA-Mutase → Methylmalonat ↑ + Ausscheidung in Urin
  • VitB12-Mangel hat ähnliche Auswirkungen → Methylmalonat-Konz. ist Kriterium für Bewertung der Vit-Versorgung von VitB12
164
Q
  1. Ketonkörper: Bildung, Verwertung, Bedeutung, Pathobiochemische Aspekte

Allgemein

A
  • ß-Hydroxybutyrat, Acetacetat, Aceton
  • im Blut<0,2mM
  • Bildung in Mitochondrien der Leber
  • alternative Energiequellen in Hungerzeiten
  • Sind wasserlöslich und leicht oxidierbar
  • Ketogenese steigt wenn Plasma-FS-Spiegel ↑
165
Q

19 Ketonkörper - Hunger und Diabetis

A
  • Folge: Gluconeogenese, AS-Abbau, Lipolyse ↑
  • Anfallende FS und ketoplasmat. AS zu Acetyl-CoA
  • Acetyl-CoA staut sich an (nicht alles in Citrat-Cyklus)

→ Ketogenese

166
Q

19 Ketonkörper: Einfluss der Ketonkörper aud die beta Oxidation

A
  • ß-Oxidation wird kaum durch Produkte gehemmt (Regulation außerhalb des Mito)
  • Menge an mitoch. CoA ist begrenzt
  • Bei vermehrten Ablauf der ß-Oxidation würde iwann CoA-Mangel auftreten
  • Bei Ketogenese entsteht CoA → Verhindert Hemmung der ß-Oxidation durch CoA-Mangel
167
Q

19.1 Ketogenese (Biosynthese)

A
  • Entstehung von Acetoacetat:

I. AusAcetoacetyl-CoA
2 Acetyl-CoA → Acetocetyl-CoA (3-Ketothiolase)

Acetoacetyl-CoA + H2O → Acetoacetat (Acetoacetyl-CoA-Hydrolase)

II. Umweg über HMG-CoA

  • Acetoacetyl-CoA + Acetyl-CoA + H2O → D-3-HMG-CoA (mitoch. ß-HMG-CoA-Synthetase)
  • HMG-CoA → Acetacetat + Acetyl-CoA (ß-HMG-CoA-Lyase)
  • Acetoacetat (ß-Ketosäure) hat zwei weitere Wege:
  • Mittels ß-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase zu D-3-Hydroxybutyrat

→ NADH/H+ wird oxidiert (Verhältnis von NADH/H+ zu NAD+ bestimmt das Verhältnis von Hydroxybutyrat zu Acetacetat)

  • Spontane, nichtenzymatische Decarboxylierung zu Aceton

→ Keine Verwend. Im Organismus, wird ausgeatmet (süßlicher Geruch der Atemluft)

168
Q

19.2 Ketonkörper-Oxidation (Verwertung)

A
  • In peripheren Organen: Herzmuskel, Muskel, Nierenrinde, Gehirn (in Leber nicht !!! Enzyme fehlen)
  • Dienen in Hungerzeiten als alternative Energiequelle
  • Vorgang: Leber gibt ß-Hydroxybutyrat ab (wird weiter verstoffwechselt)
  • ß-Hydroxybutyrat + NAD+ → Acetacetat + NADH/H+ (beta-hydroxybutyrat-DH)
  • Acetacetat + Succinyl-CoA → Acetacetyl-CoA + Succinat (Ketoacyl-CoA-TF)
  • Acetacetyl-CoA + CoA-SH → 2 Acetyl-CoA (Thiolase)

→ NADH/H+ → Atmungskette

→ Succinat + Acetyl-CoA → Citratzyklus

169
Q

19.3 Pathobiochemische Aspekte der Ketonkörper

A
  • Ketonämie: Ketonkörper-Oxidation < Ketogenese (physiolog. Ketose beim Fasten → 3-5mM)
  • Ketoazidose:
  • Insulinmangel (D.m.) Lipolyse↑ FFA + Acetyl-CoA ↑ Ketogenese ↑
  • Ausreichend Glucose vorhanden kein Abbau der Ketonkörper → Anhäufung im Blut

→ metabolische Azidose: Polyurie, Schwäche, Sehstörung, Bewusstseinsstörung

  • Ketoazidotisches Koma:
  • Extremfall der Ketoazidose (pH < 7)
  • Therapie: Flüssigkeitsersatz, Insulinsubstitution, Elyt-Ersatz → langsame Normalisierung des Stoffwechsels
170
Q
  1. Abbau und Synthese von Phospholipiden
  2. 1 Allgemein
A

Allgemein:

  • Bestandteil biologischer Membranen + intrazelluläre Signalmoleküle
  • Außerdem Bestandteil der Gallenflüssigkeit und des Surfactants
  • Wichtige Vertreter:
  • Glycerophosphatide → Phosphatidyl-Cholin (Lecithin), -Etholamin, -Serin, -Inositol
  • Sphyngophosphatide → Sphyngomyelin (Ceramid mit Lecithin oder Phosphatidylethanolamin)

→ Lecithin (mittels Flippase) + Sphingomyelin v.a. an Membranaußenseite, Rest an Membraninnenseite

171
Q

20.2 Phospholipide: Biosynthese der Glycerophosphatide

A
  • Erster Schritt: Glycerin-3-P + 2 Acetyl-CoA → Phosphatidat + 2 CoA-SH (Acyl-Transferase katalys.)
  • Lecithin + Phosphatidyl-Ethanolamin → Alkohol wird aktiviert
  • ATP-abhängige Phosphorylierung von Cholin/Ethanolamin → Phosphorylcholin/ -ethanolamin
  • Reag. mit Cytidintriphosphat (CTP) → CDP-Cholin / CDP-Ethanolamin
  • Phosphatidat dephosphoryliert mittels Phosphatase zu Diacylglycerin
  • Phosphotransferase überträgt Phosphorylcholin-/ Phosphorylethanolamingruppe auf DAG
  • Unter CMP-Abspaltung entsteht Phosphatidyl-Cholin/ -Etholamin
  • Phosphatidyl-Serin u. –Inositol → Phosphatidat wird aktiviert
  • Phosphatidat mit CTP zu CDP-DAG unter Abspaltung von Pyrophosphat
  • CDP-DAG reagiert mit Inositol oder Serin unter CMP-Abspaltung
  • Phosphatidyl-Inositol /-Serin entsteht
  • Überführung der Glycerophosphatide ineinander:
  • Im Mittelpunkt steht Phosphatidyl-Ethanolamin → zu Lecithin oder Phosphatidyl-Serin
  • mittels Phosphatidyl-Ethanolamin-Methyltransferase zu Lecithin (dreifache Methylierung)
  • durch enzymatischen Austausch der Ethanolamingruppe → Phosphatidyl-Serin
172
Q

20.3 Abbau der Phospholipide:

A
  • Phospholipide werden durch Phospholipasen gespalten (Hydrolasen → Spaltung unter Wassereinfüg.)
  • Einteilung der Phospholipasen bzgl. Angriffsorten an den Phospholipiden:
  • Phospholipase A1,2 → spaltet gesättigte FS am C1 oder C2 ab
  • Phospholipase B → spaltet ungesättigte FS am C1 + C2 ab
  • Phosphodiesterase (C) → spaltet zw. Phosphorsäure und Serin/Cholin/Ethanolamin/Inositol
  • Phosphatase (D) → spaltet zw. Phosphorsäure und Glycerin
174
Q

21.2 Sphingolipid Biosynthese:

A
  • Stammt nicht von Glycerin ab → Synthse findet im Lumen des ER und im Golgi-Apparat statt

Synthseschritte: (PALP ist Coenzym)

  1. Sphingosin-Synthese: Palmitoyl-CoA + Serin → Dehydro-Sphingosin → Dihydro-Sphingosin → Sphingosin
  2. Ceramid Synthese: Sphingosin + Acyl-CoA → Ceramid
  3. Weiterverarbeitung des Ceramids:
  • Ceramid + Phosphatalkohol → Sphingomyelin + DAG(Diacylglycerin)
  • Ceramid + UDP-Glc/gal → Cerebrosid + UDP
  • Cerebrosid + UDP-Glc/Gal → Gangliosid

→ Spingomyelin → beinhaltet kein Monosaccharid (sondern: Lecithin oder Phosphatidylethanolamin)

→ Cerebrosid → 1 MOnosaccharid, Ceramid reagiert mit UDP-Gluc/-Galac

→ Gangliosid → bis zu 7 Monosaccharide, schrittweise übetragen durch Glykosyltransferasen

175
Q

21.3 Abbau von Sphingolipiden:

A
  • Glykoproteine binden an Sphingolipide → so zugänglich für lysosomale Hydrolasen
  • Ganglioside → Galaktosidasen, Glucosidasen, Neuraminidasen, Hexosaminidasen
  • Sphingomyelin → Sphingomyelinidasen

→ Zerlegen Sphingolipide in Einzelteile (Abbau vonder Seitenkette her)

(konnte im internet nichts zu cerebrosid finden)

176
Q

Pathobiochemie: Sphingolipidosen

Morbus Niemann-Pick

A

Angereichertes Lipid: Sphingomyelin

Betroffene Organe: ZNS, Leber

Defekt von: Sphingomyelinidase

Symptome: Krampfanfälle, Hepatomegalie

177
Q

Patho: Spingolipidosen

Morbus Gaucher

A

Angereichertes Lipid: Glucocerebroside

Organe: ZNS, Niere (bei symptomen scheint auch leber betroffen)

Defekt: Glucocerebrosidase

Symptome: Kampfanfälle, Hepatosplenomegalie

178
Q

Sphingolipidosen:

Morbus Tay-Sachs

A

Angereichertes Lipid: GM2-Gangliosid

Organ: ZNS + PNS

Defekt: Hexosaminidase A

Symptome: Ataxie (Störung im geordneten Ablauf und in der Koordination von Muskelbewegungen), Demenz, psychomotorische Störungen

179
Q
  1. Cholesterinsynthese und ihre Regulation, Hypercholesterinämien, Bildung und Bedeutung von Cholesterin-Derivaten, Pathobiochem Aspekte

Allgemein:

A
  • Bestandteil biolog. Membranen (Fluidität) + Vorstufe von Steroidhormonen u. Gallensäuren
  • Hauptsyntheseort: Leber + Darmmukosa → ca. 0,8g täglich
  • Erste schritte der Biosynthese findem im Zytosol statt → Fertigstellung im sER
  • Ausgangsstoff ist Acetyl-CoA:
  • Quelle: Glykolyse, Pyruvat-Dehydrogenase-Reak., beta Oxidation, Abbau von AS

Internet:

Die Pyruvatdehydrogenase setzt Pyruvat unter der Freisetzung von CO2 zu Acetyl-CoA um. Während dessen wird ein NAD+ zu NADH reduziert. Der Reaktionsverlauf der Pyruvatdehydrogenase ist irreversibel - das heißt, die Reaktion verläuft nur in eine Richtung.

180
Q

22.2 Schritte der Cholesterinbiosynthse (vereinfacht)

A
  1. Kondesation:
  • 2 Acetyl-CoA → Acetoacetyl-CoA + CoA-SH (Acetoacetyl-CoA-Thiolase)
  • Acetoacetyl-CoA + Acetyl-CoA -> HMG-CoA + CoA-SH (HMG-CoA Synthase)
  1. Reduktion: (ß-HMG-CoA Mevalonat)
  • beta-HMG-CoA durch HMG-CoA-Reduktase zu Mevalonat (→ Schlüsselenzym, Schrittmacher-Reaktion)
  • Verbrauch von 2 NADPH/H+; CoA-SH wird abgespalten
  1. Aktivierung und Decarboxyllierung von Mevalonat
  • Mevalonat 3x phosphoryliert (durch Kinasen, 3 ATP notwendig)
  • Zwischenprodukt: 3-P-5-PP-Mevalonat unter Phosphatabspaltung decarboxyliert → Isopentenyl-PP
  1. Isomerisierung und Polymerisierung
  • Isopentenyl-pP → Dimethyl-Allyl-PP (Isomerase)
  • Dimethyl-Allyl-PP + Isopentenyl-PP → Geranyl-PP (Dimethyl-Allyltransferase)
  • Geranyl-PP + Isopentenyl-PP → Farnesyl-PP (Geranyltransferase)
  • Jede Reaktion erfolgt unter PP-Abspaltung; Molekül um je 5 C-Atome länger
  • Nochfolgende Reaktion nun im Lumen des sER
  • 2 Farnesyl-PP → Squalen (C30) (NADPH/H+; Squalen-Synthase)
  1. Ringbildung:
  • Squalen → Squalenepoxid (NADPH/H+ + O2-Verbrauch)
  • Squalenepoxid → Lanosterin (C30) (Oxidosqualen-Zyklase) → Ringe werden geschlossen
  1. Demethylierung
    * 3x demethylierung und umlagerung der Doppelbindung: Lanosterin → → → Cholesterin (C27)

Internet:

Acetyl-CoA−Acetyltransferase (ACAT) (auch: 3-Ketothiolase oder Thiolase II) heißen Enzyme, die die Acetylierung von Acetyl-Coenzym A und die Umkehrreaktion katalysieren.

181
Q

22.3 Regulation der Cholesterinbiosynthese

A

Schlüsselenzym ist zytoplasmatische beta-HMG-CoA-Reduktase

Allosterische Regulation: Mevalonat + Cholesterin hemmen beta-HMG-CoA-Reduktase allosterisch

Hormonelle Regulation: (Reduktase ist interkonvertierbares Enzym)

  • Glukagon → phosphoryliert beta-HMG-CoA-Reduktase → Hemmung/Inaktivierung
  • Insulin → dephosphoryliert beta HMG-CoA-Reduktase → Aktivierung

Regulation auf der DNA Ebene:

  • Transkription reguliert durch Sterinregulationelement (SREBP), je nach Cholesterinspeigel
  • Translationsrate verringert durch Metabolite des Mevalonats und freiem Cholesterin
182
Q

22.4 veresterung von Cholesterin

A
  • Dient zur Speicherung und dem Transport von Cholesterin
  • Reaktionen dabei → Übetragung von FS auf freie OH Gruppe
  • ACAT (Acyl-CoA-Cholesterin-Acyl-TF) → FS von Acyl-CoAs (im ER)
  • LCAT (Lecithin-Cholesterin-Acyl-TF) → FS von Lecithin (im Blut), es entsteht Lysolecithin
183
Q

22.5 Pathobiochemie der Cholesterinbiosynthese

A
  • Primäre/Familiäre Hypercholesterinämie (ca. 30%):
  • autosomal-dominat
  • genetischer LDL-Rezeptor Defekt → gestörte Aufnahme von LDL → bleiben im Blut -> kriegen oxidative Modifikation
  • Über Scavenger Rezeptoren in Makrophagen → Schaumzellen ( Als Schaumzellen sind transformierte Makrophagen, die eine massive Akkumulation von Lipidtropfen im Zytoplasma haben) → artherosklerotische Plaques
  • Artherosklerose bereits im Kindesalter
  • Sekundäre Hypercholesterinämie (ca. 70%)
  • Hypercholesterinämie durch Erkrankung oder Fehlverhalten zB. bei Überernährung, Adipositas, Diabetis mellitus, chron. Niereninsufficience, Hypothyreose

Internet:

In der Atherogenese transformieren im subendothelialen Raum Makrophagen zu Schaumzellen, in dem sie das modifizierte LDL (oxLDL) über Scavenger-Rezeptoren (LOX-1) aufnehmen und in Form von Lipidtropfen abspeichern. Die Aufnahme unterliegt keinem negativen Feedback - sie ist unkontrolliert und führt zu einer massiven Akkumulation von Lipidtropfen.

Die Transformation von Makrophagen zu Schaumzellen ist ein Schlüsselprozess der Atherogenese. Im Verlauf werden die Schaumzellen apoptotisch und es kommt zur Freisetzung von extrazellulären Lipidtropfen in der Intima. Dies wird als initialer Schritt der Bildung von atherosklerotischen Plaques angesehen.

184
Q

22.6 Bildung und Bedeutung von Cholesterin-Derivaten (Gallensäuren, Hormonen)

Gallensäuren: Synthese überblick

A

Synthese von gallensäuren:

  • In Hepatozyten aus Cholesterin:
  • Primäre → Cholsäure (OH-gr an C 3, 7 ,12), Chenodesoxycholsäure (OH-Gr. an C 3, 7)
  • Gallensalze → Tauro-, Glykocholsäure
  • Sekundäre → Desoxycholsäure (OH-Gr an C 3, 12), Lithocholsäure (OH-Gr. an C 3)
185
Q

Synthese von Primären Gallensäuren

A

duch Hydroxylierung

  • Cholesterin → Chenodesoxycholsäure (Cholesterin-7-alpha-Hydroxylase)
  • Chenodesoxycholsäure → Cholsäure (Cholesterin-12-alpha-Hydroxylase)
186
Q

Synthese Gallensalze

A
  • cholsäure → zu Taurocholsäure (mit Taurin) oder Glykocholsäure (mit Glycin) konjugiert
  • Gallensalze = primäre, konjugierte Gallensäuren
187
Q

Synthse der Sekundären Gallensäuren

A
  • Glycin und Taurin werden im Darm durch Bakterien abgespalten → prim. Gallensäuren
  • Anschließend findet eine Hydroxylierung an C7 statt:
  • Cholsäure → Desoxycholsäure (OH-Gr. an C3 und C12)
  • Chenodesoxycholsäure → Lithocholsäure (OH-Gr. an C3)
188
Q

Regulation der Gallensäuresynthese

A

Negative Rückkopplung der Gallensäuren auf:

  • beta-hMG-CoA-Reduktase
  • Cholesterin-7alpha-Hydroxylase
189
Q

funktionen der Gallensäuren

A
  • Enterohepatischer kreislauf: über Gallenwege sezerniert → im terminalen Ileum resorbiert → zurück zur Leber
  • Bei Bedarf Sezernierung ins Duodenum
  • Aufgaben:
  • Emulgatoren → fördert Fettverdauung (Micellenbildung)
  • Lösungsmittel für Cholesterin
  • Transport von: MAG, FFA, fettlösl. Vitaminen, Cholesterin (gemischte Mizellen zu Enterozyten)
  • Hilft bei der Ausscheidung von Cholesterin, Gallenfarbstoffen, Medikamenten, Hormonen
190
Q

22.6 Vitamin D3: Synthese und Wirkung

A

Synthese:

  • Cholesterin durch Dehydrogenase zu 7-Dehydrocholesterin (Provitamin D3)
  • Umwandlung in haut über UV-Licht zu Vitamin D3 (= Cholecalciferol)
  • Hydroxylierung in Leber + Nieren → 1,25-Dihydroxycholecalciferol (=Calcitriol → aktives Hormon)

Wirkung:

  • Serum Ca2+ ↑ durch:
    • ↑ Ca2+ Resorption aus Darm
    • fördert renale Ca2+ und P Resorption
    • fördert Mineralisierung des Knochens (Ca2+ und P Einbau)

Internet:

3.2.3 …auf den Knochenstoffwechsel

Calcitriol besitzt direkte und indirekte Effekte auf den Knochenstoffwechsel:

indirekte Wirkung: Förderung der Knochenmineralisation und Synthese der Knochenmatrix über erhöhtes Kalziumangebot

direkte Wirkungen:

Osteoblasten: gesteigerte Synthese von Proteinen für den Knochenaufbau (z.B. kalziumbindende Proteine) und für den Knochenumbau (z.B. Matrix-Metalloproteasen)

Osteoklasten: vermehrte Differenzierung von Osteoklasten aus Vorläuferzellen, jedoch nur in Gegenwart von Osteoblasten, die auf ihrer Oberfläche RANKL exprimieren und somit den zugehörigen Rezeptor RANK aus Osteoklasten-Vorläuferzellen aktivieren.

Insgesamt bewirkt Calcitriol ein Knochenwachstum (beim Kind und Jugendlichen) bzw. eine Homöostase (beim Erwachsenen) mit angepasstem Umbau des Knochens.

191
Q

22.6 Steroidhormone

A
  • Leiten sich von Cholesterin ab → Synthese in NNR, Hoden und Ovarien zB
  • schlecht wasserlöslich → transportproteine im blutplasma
  • Einteilung:
  • Mineralocorticoide (C21 → Zona glomerulosa): Aldosteron
  • Glucocorticoide (C21 → Zona fasciculata): Kortison, Kortisol
  • Androgene (C19 → Z. reticularis) Dehydroepianrosteron, Androstendion → Testosteron
  • Östrogene (C18 → Ovar) Östradiol, Östriol
  • Gestagene (C21 → Ovar): Progesteron, 17-Hydroxyprogesteron
192
Q

Pathobiochemie

Cholecystolithiasis

A

Gallensteine → enthalten cholesterin, Gallenfarbstoffe, calciumsalze

  • Cholesterinsteine → ca. 90% aus Cholesterin, durch Auskristallisation von CHolesterin in Gallenblase
  • Pigmentsteine → v.a. aus Calciumsalzen des Bilirubins, Calciumphosphat und carbonat; entstehen durch Ausscheidung von nichtkonjugiertem Bilirubin oder Dekonjugierung von Bilirubinglucuronid
193
Q

Vit D3 Mangel

A

Rachitis oder Osteomalazie (Ca2+ mangel), v.a. in Wachstumsphase, Schwangerschaft, Stillperiode

  • Knochenmineralisierungsstörung → Knochendeformitäten
  • Elektrolytstörung
194
Q

Adrenogenitales Syndrom

A

21-Hydroxylase Defekt:

  • Mangel an Cortisol- (Aldosteron) Biosynthese
  • Kompensatorisch wird vermehrt ACTH freigesetzt → Steigerung der Sekretion in der NNR → Überproduktion von Androgenen
  • Folge: pseudo-hermaphroditismus, virilismus (vermännlichung), körper und gesichtsbehaarung
195
Q
  1. Verdauung der Eiweiße. Mechanismus der Resorption von Aminosäuren, Vollwertige/unvollewertige Eiweße, essentielle/nichtessentielle AS, Aminosäurepool
  2. 1 Allgemein
A
  • Beim Abbau intrazellulärer Proteine ist jede Zelle für sich selbst verantwortlich
  • Plasmaproteine werden v.a. durch die Leber (Glykoproteine) und die Niere (Albumin) abgebaut
  • Peptidasen:
  • Gehören zu den Hydrolasen (spalten peptide unter Wasseranlagerung)
  • Einteilung:
    • nach Lokalisation:
      • Verdauungsenzyme
      • Extrazelluläre Peptidasen (mit spezif. Funktionen)
      • Intrazelluläre Peptidasen (im Lysosom)
    • Nach Peptidgröße:
      • Peptidasen
      • Proteinasen (zB Ser. Proteinasen = Trypsin)
    • Nach Angriffsort:
      • Exopeptidasen (Peptidasen) → Angriff an Peptid-enden (Carboxy-/Aminopeptidase) → substratspezifisch
      • Endopeptidasen (Proteinasen) → Angriff an Proteinmitte (nicht substratspezifisch)
  • Schutz vor Selbstverdauung:
  • Enzymhemmer → zB. Serin-Protase-Inhibitoren
  • Inakitve Proenzyme:
    • Aktivierung durch limitierte Proteolyse
    • Tripsinogen im Duid. durch Enteropeptidasen zu Trypsin → katal. lim. Proteolyse anderer Peptidasen
196
Q

23.2 Proteinabbau

A
  • Proteasomen und Ubiquitin
  • Proteasom (Multienzymkomplex) → unspezifische, multikatalytische Protease
  • Nur Proteine, die mit Ubiquitin markiert wurden werden abgebaut → wird nach Abbau wieder frei
  • Ubiquitinierung erfolgt an AS Lysin der abzubauenden Proteine
  • Lysosomaler Abbau:
  • Intrazellulärer Proteine
    • Lysosomen bauen oft ganze Zellorganellen ab
    • Hydrolyt. Enzyme → Peptidase, Kathepsin
  • Extrazelluläre Proteine
    • Glykoproteine mittels Endozytose in Hepatozyten → Lysosomaler Abbau
    • Albumin von Nierenepithelzellen aufgenommen → lysosomaler Abbau
197
Q

23.3 Verdauung der Eiweiße

A
  • Beginnt im Magen → Denaturierung durch HCl + Proteolyse durch Endopeptidase Pepsin (Protease)
  • Pepsin spaltet Protein an mehreren Stellen (v.a. neben Phe, Tyr, Leu) → Peptide weiter in Duodenum
  • Weitere Hydrolyt. Spaltung durch Pankreaspeptidasen und duodenale Peptidasen
198
Q

23.4 Mechanismus der Resorption von Aminosäuren

A
  • AS-Aufnahme → sek.-aktiver Na+-Symporter (min. 7 spez. Carrier für AS in Enterozyten)
  • Di-, Tri- u. Tetrapeptide → Über H+-Peptid-Symport (PepT1)
  • Protonengradient über Na+/H+-Austauscher aufrecht gehalten
  • Angetrieben durch elektrochem. Gradient für Na+/K+-ATPase (3Na raus, 2K rein)
  • Werden nach Aufnahme durch zytoplasmat. Peptidasen in AS zerlegt
  • Hauptresorptionsorte sind unteres Duodenum u. oberes jejunum
  • AS werden über AS-Uniports an Pfortaderblut abgegeben
199
Q

23.5 Qualität der Eiweiße - Aminosäuren

A
  • Aminosäuren:
  • Essentielle:
    • → Fettfilm (PheTTVILLM) → Phe + Thr + Trp + Val + Ile + Leu + Lys + Met
    • → teilweise essentiell: Histidin, Arg, Cys, Tyr
  • Nicht essentielle: Ala, Arg (R), Asn (N), Cys, Gln (Q), Gly, Pro, Ser, Tyr (Y), Aspartat, Glutamat
  • Limitierende AS:
  • fehlt eine der essentiellen AS → Störung in Eiweißsynthese (auch AS-Synthese eingeschränkt)
  • v.a.: Lysin, Methionin, Tryptophan
200
Q

23.5 Qualität der Eiweiße: Eiweißqualität

A
  • Hohe Wertigkeit → Anteil an essentiellen AS entspricht dem menschlichen Bedarf
  • tierische Eiweiße → komplette Eiweiße (hohe Wertigkeit)
  • pflanzliche Eiweiße → inkomplette Eiweiße (niedrige Wertigkeit)
  • Beispiele: Ei ist Bezugsgröße (Wertigkeit = 100)
  • Lactalbumin: 104
  • Rindfleisch: 92
  • Käse: 84
  • Reis: 63
  • Komplementierung → Aufwertung der inkompletten Eiweiße durch Beimengung anderer Nahrungsmittel
  • Komplementtierung sollte innerhalb einer Mahlzeit erfolgen (spätestens innerhalb von 2 Tagen)
  • V.a. wichtig für Vegetarier
  • Beispiel:
    • 36% Vollei + 64% Kartoffel → Wertigkeit = 136
    • 60% Vollei + 40% Soja → Wertigkeit = 124

Internet:

Lactalbumin, also known as “whey protein”, is the albumin contained in milk and obtained from whey. Lactalbumin is found in the milk of many mammals.

201
Q

23.6 Aminosäurepool

A
  • Gesamtheit der im menschl. Organismus verfügbaren freien AS → bei Mann ca. 120-130 g
  • gesamter AS-Pool wird 3-4 mal täglich umgesetzt (AS-Verdauung und Proteinbiosynthese)
  • AS-Pool sollte zu jeder Zeit vollst- und in richtiger Komb. aufrecherhalten sein → Bei Mangel wird proteinbildung geschwächt und Stoffwechsel funktioniert unter Umständen eingeschränkt
202
Q
  1. Stoffwechsel der Aminogruppen von AS, Glutamin und Asparagin Stoffwechsel, Glutathion und ihre zentrale Bedeutung, Pathobiochemische Aspekte
  2. 1 Allgemein - transaminierung
A

Transaminierung = Übertragung d. alpha Aminogruppe einer AS auf eine alpha Ketosäure (Ketosäure wird somit zur AS und AS zur Ketosäure)

  • Bedeutung:
  • Synthese von nichtessentiellen AS aus Ketosäuren (Alle AS lassen sich ineinander umwandeln)
  • Letztlich kann Stickstoff (überGlutamat + Aspartat) in Harnstoffzyklus der Leber eingehen
  • transaminierungen werden durch Aminotransferasen/Transaminasen katalysiert
  • Transaminasen besitzen Pyridoxalphosphat (PALP) als prosthetische Gruppe
  • Vorgang:
  • AS über Amino-Gr. an PALP → Schiffsche Base → hydrolyt. Spaltung zu alpha Ketosäure u PAMP
  • Andere alpha Ketosäure an PAMP → Reaktion rückwärts → neue AS u. PALP entstehen
  • Wichtigste Aminotransferasen:
  • Aspartat- Aminotransferase (ASAT)/ Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT)
    • Aspartat + alpha-Ketoglutarat → Oxalacetat + Glutamat
  • Alanin-Aminotransferase (ALAT)/ Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT)
    • Alanin + alpha Ketoglutarat → Pyruvat + Glutamat
  • Diagnostik:
  • Gleichzeitige Erhöhung von ASAT (GOT) und ALAT (GPT) → Lebererkrankungen oder Leberstauung
  • De-Rits-Quotient = ASAT/ALAT
    • <1 → Leichte Leberschäden
    • >1 → schwere Leberschäden

→ ALAT liegt v.a. im Zytosol und wird bereits bei leichten Schäden der Zellmembran frreugesetzt → Blut

→ ASAT liegt v.a. im Mito und gelangt nur bei umfangreichen Schäden ins das Blut

204
Q

24.1 Desaminierung = Abspaltung der Amino-Gr. einer AS (Ammoniak NH3 entsteht → zu Harnstoff)

A
  • Oxidative desaminierung:
  • aminor-gr. zunächst zu Iminogruppe oxidiert (ox. mittel ist NAD+ od. NADP+)
  • Anschließend hydrolyt. Spaltung Dder Imino-gr. → alpha ketosäure und ammoniak entstehen
  • Bsp.: glutamat-dehydrogenase-reaktion

→ Glut mittels Glut-Dehydrogenase zu Iminosäure → alpha-Ketoglutarat + NH3

  • hydrolytische Desaminierung:
  • Amino-Gr. wird unter Wasseranlagerung entfernt → OH-gr. an AS und Amino-gr. als Ammoniak NH3 abgespalten
  • Bsp. Glutaminase-Reaktion:

→ Glutamin mittels Glutaminase + H2O → Glutamat + NH3

  • Eliminierende Desaminierung:
  • Zunächst wassrrabspaltung von AS → beta hydroxylgr. ist voraussetzung (nur ser + thr)
  • Zwischenprodukt reagiert mit wasser zu alpha ketosäure und ammoniak
  • bsp.: → ser/thr mittels ser/thr-dehydrogenase zu pyruvat / alpha ketobutyrat

internet:

Imine sind organische Verbindungen, die eine Iminogruppe (=NH) enthalten, die mit dem benachbarten Kohlenstoffatom über eine C=N Doppelbindung verbunden ist.

Bei den α-Ketosäuren befindet sich die Ketogruppe (-C=O) am zur Carboxylgruppe benachtbarten C-Atom (α-C Atom).

205
Q

24.2 Glutamin und Asparaginstoffwechsel

Biosynthese

A

Glutamin:

  • alpha-ketoglutarat + Ala/Asp → Glutamat + Pyruvat/Oxalacetat (ALAT/ASAST)
  • Glutamat → Glutamin (Gutam-Synthetase)

Asparagin:

  • Glutamat + Oxalacetat → alpha-Ketoglutarat + Aspartat (ASAST)
  • Aspartat → Asparagin (Asparagin-Synthetase)
206
Q

24.2 Glutamin- und Asparaginstoffwechsel

Abbau

A

GLutamin:

  • Glutamin <-> Glutamat (Glutaminase und H20 <->NH3)
  • Gutamat → alpha Ketoglutarat (Glu-DH, NADP + H20 → NADPH/H +NH4)

Asparagin:

  • Asparagin <-> Aspartat (Asparaginase, H20 <-> NH3)
  • Aspartat → Oxalacetat (ASAT, alpha-Ketoglutarat → Glutamat)
207
Q

24.3 Gluthation als antioxidative Substanz

A
  • Tripeptid: Glutamat,Cystein,Glycin → Glutamat ist mit gamma carboxylgr. an Cystein gebunden
  • Synthese: im Cytosol von Erys durch Gluthation-Synthetase
  • Wegen SH-gr. am Cystenylrest → starkes Reduktionsmittel
  • SH-Gr. verbindet sich durch Ox. mit SH-gr. eines zweiten Gluthations (abgekürzt: GSH) zu einem Disulfid - Enzym: Gluthation-Peroxidase:
    • 2 GSH + H2O2 → Gluthation-Disulfid (GSSG) + 2 H2O
  • Enzyme, Hb, Zellmembran des Erys werden so vor oxidative Noxen (=Schadstoffen) geschützt, wie zB:
  • H2O2 und andere Peroxide, Sauerstoffradikale (Superoxidradikale durch Superoxid-Dismutase zu H2O2)
  • Nitroverbindungen, Anilin, KCN
  • Glutathiondisulfid wird durch Glutathion-Reduktase und Verbrauch von NADPH/H+ (→ NADP+) kontinuierlich regeneriert/reduziert
  • NADPH/H+ entstammt Gluc-Abbau über Pentosephosphatweg:

→ Gluc-6-P + NADP+ → 6-P-Gluconolacton + NADPH/H+ (Gluc-6-P-DH)

→ 6-P-Gluconat + NADP+ → Ribulose-5-P + NADPH/H+ (6-P-Gluconat-DH)

208
Q

24.3 Rolle des Gluthations im AS-Transport

A
  • Membranenzym gamma-Glutamyltranspeptidase: Bildung von Isopeptiden !extrazellulär! AS unter Verbrauch von Glutathion (und mit Glutamat, durch Transamidierung)

→ Nebenprodukt: Cysteinglycin

  • Beide Produkte werden intrazellulär transportiert → gamma-Glytamyl-Cyclo-Transferaseaktivität ist an Transport gekoppelt:
  • Aus Dipeptid wird AS frei → EZ AS nun IZ (intrazellulär)
  • gamma-carboxyl-gr. des Glutamatrests wird auch alpha-Amino-Gr. übertragen → 5 Oxoprolin entsteht
  • 5-Oxoprolin wird unter ATP-Verbrauch zu Glutamat gespalten und mit Cysteinglycin wieder zu GSH resynthetisiert → wieder nach extrazellulär
209
Q

24.3 Weitere Funktionen Gluthation

A
  • Cystein-Notreserve (Cystein wichtig für Proteinbiosynthese, aber reaktionsfreudig)
  • Biotransformation: konjugation mit Gluthation macht Stoffe gewöhnlich mehr wasserlöslich → kann durch Nieren ausgeschieden werden
210
Q

24.3 Pathobiochemie Favismus

A
  • Genetischer Defekt der Gluc-6-P-Dehydrogenase
  • Folgen:
    • Mangelhafte Bereitstellung von NADPH/H+ im Pentosephosphatweg
    • Regenerierung von Gluthation wird weniger → Oxidationsschutz sinkt

→ Verminderter Membranschutz und hämolytische Krisen

→ V.a. bei oxidativem Stress: zB bei Abbau von Medis (Sulfonamide, ASS, Chloroquin) oder Nahrungsmitteln (beta-Glykoside der Fava-Bohne)

211
Q
  1. Harnstoffzyklus: einzelne Schritte, Enzyme, Regulation. Hyperammonämien
  2. 1 Schicksal des Ammoniaks → Stickstoffentsorgung
A
  • Bei physiologischem pH meist als Ammonium: NH4+
  • Stickstoff kann wegen seiner Toxizität nicht als NH3 in die Blutbahn → Alanin und Glutamin sind Transporter
  • Stickstoff letztlich als Harnstoff (H2N-CO-N2H) ausgeschieden → Harnstoffzyklus
  • Herkunft des Stickstoffs:
    • Stickstoff Nummer 1: durch Transaminierung mit anschließ. Desaminierung, zB: Abbau Glutamin → Glutamat (+Ammoniak NH3)
    • Stickstoff Nummer 2: 2 Transaminierungen, zB: Glutamat + Oxalacetat –ASAT→ alpha-Ketoglutarat und Aspartat (enthält N)
212
Q

25.2 Reaktionsschritte des Harnstoffcyclus:

A
  1. NH3 + 2ATP + CO2 → Carbamoyl-P + 2ADP +P (Carbamoyl-P-Synthetase I)
  2. Carbamoyl-P + Ornithin → Citrullin (Ornithin-Carbamoyl-Transferase) → mittels Ornithin/Citrullin-Transporter vom Mitochondrium ins Cytosol
  3. Aspartat + ATP + Citrullin → Agininosuccinat + AMP + PP (Arginino-Succinat-Synthetase) → spaltet Pyrophosphat aus ATP
  4. Argininosuccinat <-> Arginin + Fumarat (Argininosuccinat-Lyase) Einzig reversible Rkt, Fumarat → Malat → oxalacetat → Aspartat
  5. Arginin → Ornithin + Isoharnstoff (Arginase)

→ Isoharnstoff spontan zu Harnstoff und ornithin zurück ins Mitochondrium für den nächsten Zyklus

213
Q

25.3 Bilanz der Harnstoff-Biosynthese

A
  • Ornithin, Citrullin, Argininosuccinat, Arginin → liegen nach Reaktion wieder unverändert vor
  • Verbraucht werden Stickstoff-Spender → Ammoniak und Aspartat
  • Außerdem nötig:
  • 3 ATP !aufgepasst: trotzdem: 4 energiereiche Verbindungen (PP von einem ATP wird noch mal gespalten)
  • CO2

→ Weg des Fumarats zurück zum Aspartat liefert ein NADH/H+ (liefert über Atmungskette 2 ATP)

→ Gesamtbilanz wird 1 ATP verbraucht

214
Q

25.4 Regulation des Harnstoffzyklus

A
  • Schlüsselenzym ist die Carbamoyl-P-Synthetase I
  • Allosterischer Aktivator ist N-Acetylglutamat
  • Indikator für viel Glutamat (AS und N viel vorhanden)
  • AS↑ → AS-Abbau↑ → Glutamat↑ → N-Acetylglutamat↑ → Aktivierung des Harnstoffzyklus
215
Q

25.5 Pathobiochemie des Harnstoffzyklus

A

→ Bei Störung des Harnstoffzyklus kommt es zur Hyperammonämie → Hirnödem, Encephalopathie

  • Genetisch bedingte Enzymdefekte: direkt nach Geburt
  • Argininosuccinat-Lyase mangel: Mangel an Arginin und Ornithin → therapie: Arginin-Gabe und proteinarme Diät
  • Mangel an Carbamoylphosphat-Synth., Argininosuccinat-Synthetase, Ornithin-Carbamoyl-transferase:
    • Anstau Ammoniak → Elimination der AS, die hpts. zur NH3 Bildung beitragen
    • Gabe con Benzoat → reagiert mit Glycin zu Hippurat
    • Gabe von Phenylacetat → reagiert mit Gln zu Phenylacetylglutamin
  • Leberinsuffizienz (durch Leberzirrhose oder HepC)
  • Einschränkungen der Leberfunktion und der Aktivität der Enzyme des Harnstoffzyklus
  • Bildung von portocavaler Anastomosen → Stickstoff an Leber vorbeigeleitet

→ Hepatische Encephalopathie: KOnz.-Störungen, Flapping Tremor, Sprach-/Sehstörungen, Lethargie bis hin zum Koma

216
Q
  1. Stoffwechsel von verzweigten Aminosäuren und von trp,Lys,thr. Pathobioschemische Aspekte
  2. 1 Biosynthese
A
  • Verzweigte AS: Valin, Leucin, Isoleucin → essentiell
  • Tryptophan → essentiell
  • Lysin → essentiell
  • Threonin → essentiell
217
Q

26.2 Valin,Leucin,Isoleucin, Tryp, Lys, Thr: Verwendung und synthetisierte Substanzen

A
  • Valin → Ernährung des Muskels in Hungerzeiten
  • Leucin → Ernährung des Muskels in Hungerzeiten
  • Isoleucin → Ernährung des Muskels in Hungerzeiten
  • Tryptophan → Synthese von Serotonin, NAD, Melatonin, Alanin
  • Lysin → Carnithin
  • Threonin → Ser/Threonin-Kinase
218
Q

26.3 Abbau von: verzweigten AS und Trp, Lys, Thr

A
  • Valin:

→ Propionyl-CoA → Methyl-Malonyl-CoA –Mutase(B12,ATP)→ Succinyl-CoA

  • Isoleucin: → Propionyl-CoA(weiter wie bei Valin) + Acetyl-CoA
  • Leucin → HMG-CoA → Acetyl-CoA oder Acetoacetat
  • Tryptophan –Dioxygenase(O2)→ Formylkynurenin –H2O→ Kynurenin –Monooxigenase(O2→ H2O)→ 3-Hydroxykynurenin –H2O→ 3-Hydroxyanthranilsäure + Alanin (Alanin → Pyruvat)

und 3-Hydroxyanthanilsäure über vieler Schritte zu NAD+/NADP+ oder Acetyl-CoA

  • Lysin –Saccharopin-DH→ Saccharopin → → alpha Ketoadipat –Multienzymkomplex→ Glytaryl-CoA -> Acetyl-CoA
  • Threonin entweder zu:
  • alpha-Ketoglutarat → propionyl-CoA (und weiter wie bei Valin)
  • Acetaldehyd → Acetyl-CoA
  • Glycin → Serin → Aminoacrylat → Pyruvat
219
Q

26.4 Pathobiochemie des Stoffwechsels von verzweigten AS und von Trp, Lys, Thr

A
  • Ahornsirup-krankheit (Verzweigtketten-Ketoacidurie) = Defekt der alpha -Ketosäure-Dehydrogenase
  • Blockade der oxidativen Decarboxylierung von alpha-Ketosäuren (abgeleitet von Leu, Ile, Val)
  • Anhäufung von alpha-Ketosäuren, Leu, Ile, Val im Blut und im Urin → ahornsirupähnlicher Geruch
  • Weitere Symptome: Hypohglykämie, metabolische Azidose, Störung der Harnsäure-Exkretion
  • Ohne behandlung → geistige und körperliche Retardierung
  • Defekte der Saccharopin-DH:
  • Folge ist Anhäufung von Lysin
  • Symptome: geistige und körperliche Retardierung
220
Q
  1. Stoffwechsel von His, Pro, Arg. Kreatin-Synthese und Ihre Bedeutung. Patho
  2. 1 Biosynthese von His, Pro und Arg
A
  • Prolin : entsteht aus Glutamat
  • Histidin und Arginin sind Semi-essentielle AS → Körper hat begrenzt Biosynthesekapazität (bei Kindern, SS, Stillzeit → essentiell)
  • Histidin:
    • Aus aktivierten P-Ribosyl-PP (PRPP) und ATP
    • Stickstoffatome von Glutamin und Glutamat
    • für Histaminsynthese wichtig
  • Arginin:
    • Kann beim Harnstoffzyklus entstehen (aus Ornithin)
    • Wichtig für Kreatin und NO-Synthse
    • Polyaminsynthese (durch Ornithin und Putrescin) → Spermidin, Spermin
221
Q

27.2 Abbau von His, Pro, Arg

A
  • histidin –minus NH3→ Uronat → Formiminoglutamat → Glutamat –Glutamat-DH(NADP und H2O)→ alpha Ketoglutarat und NH4+
  • Prolin → Glutamat-Semialdehyd –NAD+ und H2O → Glutamat → alpha-Ketoglutarat und NH4+
  • Arginin –Arginase(H2O)→ Ornithin + Harnstoff → Glutamat-Semialdehyd → Glutamat → alpha-Ketoglutarat + NH4+
222
Q

27.3 Kreatinsynthese

A
  • Niere: Arginin + Glycin → ornithin + Guanidinoacetat
  • Leber: Guanidinoacetat –SAM→ Kreatin

→ ATP-Regeneration über Kreatin-P : Kreatin-P + ADP <–cytosolische CK/mitoch. CK→ Kreatin + ATP (ich glaube cytosol. in richtung Kreatin und ATP)

223
Q

27.4 Pathobiochemie des Stoffwechsels von (His, Pro, Arg,) Kreatin

A
  • 3 Isoenzyme der Kreatinkinase (CK):
  • CK-MM → Skelettmuskel
  • CK-BB → Gehirn
  • CK-MB → Hermuskel

→ CK-MB hat wichtige Rolle bei Diagnostik eines Myokardinfarkts → stark erhöht (<4% bei Infarkt)

  • Zugrunde gehende Hermuskelzellen setzten CK-MB frei
224
Q
  1. Stoffwechsel von Phe und Tyr, Phenylketonurie, Alkaptonurie und andere Enzymdefekte
  2. 1 Biosynthese Phe und Tyr
A

phenylalanin ist essentiell, tyrosin kann aus phenylalanin gewonnen werden

225
Q

28.1 Synthetisierte Substanzen aus Phenylalanin:

A
  • Mittels Phenylalanin-Monooxygenase zu Tyrosin:
  • SD-Hormone: Thyronin (T3) + Thyroxin (T4)
  • Dopa → Dopamin → Noradrenalin → Adrenalin
  • Dopa → Dopachinon → → Melanin
  • Aspartam (L-Aspartyl-L-phenylalanylmethylester → künstlicher Süßstoff)
  • Biogenes Amin: Phenylethylamin
  • Racemische Gemische aus D- u. L-Phenylalanin (DLPA) → Schmerzmittel, gegen Depressionen
226
Q

28.2 Abbau von Phenylalanin und Tyrosin

A

Phenylalanin → Tyrosin–Tyr-Transaminase→ P-Hydroxyphenyl-Pyruvat → Homogentisat –Homogentisat-Oxidase→ 4-Maleyl-Acetoacetat

a) 4-Maleyl-Acetoacetat –Fumarylacetacetase→ Fumarat
b) 4-Maleyl-Acetoacetat –Isomerase→ Acetacetat

227
Q

28.3 Patho, Phenylalanin und Tyrosin Stoffwechsel

A
  • Phenylketonurie (PKU) → autosomal-rezessiv
  • Mangel/Defekt von Phenylalanin-Hydroxylase → Phe wird nicht zu Tyr umgewandelt

→ Tyr wird essentielle AS, Phe lagert sich im Körper ab

→ Phe alternativ zu Phenylpyruvat (toxisch) abgebaut, mit Urin ausgeschieden (daher der Name)

→ Mangel an Tyr-Derivaten (A, NA, Dopamin, Melanin)

  • Sy → geistige Behinderung u. irreversible Retardierung, Myelinisierung d. Oligodendrozyten↓
  • Ther → Phe-arme Diät von Geburt an (Neugeborenen-Screening) + Tyr-reiche Kost
  • Alkaptonurie (Schwarzharn)
  • Fehlen von Homogentisat-Oxidase → Ablag. von polymerisierten Homogentisat
  • Ockerfarbige Pigmentierung des betroffenen Gewebes (z.B. Skleren) + degener. Knochenveränd.
  • Ausscheidung über Urin → bei Kontakt mit Luft dunkle Färbung
228
Q
  1. Stoffwechsel von Gly, Ser und Ala. Patho
  2. 1 Biosynthese
229
Q

29.1 Synthetisierte Substanzen aus Serin und Glycin (thema auch Alanin aber hier nicht erwähnt…)

A
  • Serin:
  • Biogenes Amin: Cholamin (Ethanolamin) → Cholinsynthese (3-fach Methylierung);
  • Phospholipidsynthese (Lecithin, Kephalin, Phosphatidylserin)
  • ACh-Synthese (Acetyl-CoA + Cholin) → Neurotransmitter
  • Sphingosin-Synthese (Ser + Palmitoyl-CoA)→ Sphingolipid-Synthese
  • Ser/Thr-Kinase → Proteinphosphorylierungsstelle (Regulationsmöglichkeit)
  • Glycin:
  • Kreatin-Synthese (Gly + Arg) → Kreatin-P im Musk. (Energiespeicher), Kreatinin (Urin)
  • Hämsynthese (DALA: Gly + Succinyl-CoA) → Hämproteine
  • Glutathionsynthese (GSH Tripeptid: Υ-Glutamyl-cystenyl-glycin)
  • Aufbau der Purinbasen (Baustein)
  • Konjugation mit primären Gallensäuren in der Leber
  • Entgiftungsreaktionen in der Leber (z.B. Konjugation mit Salicylsäure)
230
Q

29.2 Abbau von Gly, Ser, Ala

231
Q

29.2 Pathobiochemie des Stoffwechsels von Gly, Ser, Ala

A
  • Erhöhung von ALAT ist Zeichen für Leberschaden - Erhöhung:
  • Stark → akute Hepatitis
  • Mittel → Gallenwegserkr., tox.Leberschäden
  • Schwach → Fettleber, Lebermetastasen, Leberzirrhose
232
Q
  1. Stoffwechsel von Schwefel-Atom enthaltenden Aminosäuren. Bedeutung von SAM (S-Adenosyl-Methionin) Pathobiochemische Aspekte
  2. 1 Biosynthese
A

Methionin - essentiell

Cystein → aus Methionin

233
Q

30.2 Abbau von Schwefel-Atom enthaltenden AS

A

im Bild: bei methionin steht s.o. weil Methionin abgebaut wird zu Cystein und Homoserin und darüber die Abbildung für die Bildung von Cystein zu sehen ist

234
Q

30.3 S-Adenosyl-Methionin (SAM)

A
  • Funktion → Methylierung (v.a. N- oder O-Methylierung)
  • Reagiert nach Übertragung der Methyl-Gruppe zu Homocystein
  • Bedeutung:

• Biosynthese von:

  • Cholin (3x Methylierung von Ethanolamin)
  • Kreatin (Methylierung von Guanidinoacetat in der Leber)
  • Adrenalin (Methylierung von Noradrenalin)
  • Melatonin (Methylierung von N-Acetyl-Serotonin)
  • Polyaminen (Spermidin, Spermin)
  • Abbau von Adrenalin → mittels COMT zu Metanephrin
  • DNA-Methylierung
235
Q

30.4 Pathobiochemie von Schwefel-Atom enthaltenden AS Stoffwechsel

A

Homocystinurie → bei vermind. Aktivität / Defekt der Cysthation-ß-Synthase

  • Akkumulierung von Homocystein → 2 Moleküle zu Homocystin → vermehrte Ausscheidung über Urin
  • Folgen: psychomotor. u. geistige Retardierung, Osteoporose, Thromboembolie-Neigung
  • Cystein wird bei Homocystinurie zur essentiellen AS
236
Q
  1. Biochemische Bedeutung von C1 Fragmenten, ihre Bildung und Verwertung im Stoffwechsel. Bedeutung und Charakterisierung der Tetrahydrofolsäure (THF) Pathobiochemische Aspekte

Allgemein

A
  • Übertragung von C1 -Körpern spielt große Rolle bei Synthese einiger nicht essentieller AS
  • Überträger sind v.a. Tetrahydrofolat und S-Adenosylmethionin
237
Q

31.1 tetrahydrofolsäure (THF)

A
  • Biologisch aktive Form der Folsäure im menschl. Organismus (RDA = 300μg/d)
  • THF entsteht im Enterozyten (wird an Blut abgegeben)

Folsäure –Folat-Reduktase(NADPH/H+→ NADP)→ Dihydrofolat –Dihydrofolat-Reduktase(NADPH/H+→ NADP)→ Tetrahydrofolsäure

  • Funktion

→ überträgt C1-Einheiten (können an N5 u. N10 anstatt H-Atome gebunden werden)

→ wichtiger Kohlenstoffdonor im menschlichen Organismus

238
Q

C1 Einheiten, die Form des Tetrahydrofolats für diese Einheiten und ihre Bedeutung

A

Methyl-Gr. (CH3) → Methy-Tetrahydrofolat

Methylen-Gr. (CH2) → Methylen-Tetrahydrofolat

Formyl-Gr. (CHO) → usw.

Formimimo-Gr. (CHNH)

Methenyl-Gr. (CH)

Bedeutung:

→ Methylierung von Homocystein Met

→ Synth. v. dTMP aus dUMP
→ Purinsynthese

239
Q

C1 Körper und THF

A
  • C1-Körper stammen meist aus Umwandlung von Serin in Glycin
  • Übertragende Formen d. Tetrahydrofolats können durch Oxidation/Reduktion ineinander überführt werden
  • Bei Übertragung einer C1-Einheit von THF auf andere Substanz entsteht Dihydrofolat (DHF)
  • DHF durch Dihydrofolat-Reduktase wieder zu THF
  • Bedeutung im Organismus:
    • Histidin-Stoffwechsel
    • Homocystein → Methionin
  • Ethanolamin → Cholin
  • SynthesedesdTMP
240
Q

31.2 Pathochemie von C1 Fragmenten und THF

A
    1. Pathochemie: Hypovitaminose → Folsäuremangel (v.a. bei Frauen währen SS)
      - Stör. der Erythropoese → megaloblastäre Anämie (<5μg Folsäure/d über 6Mo.), Zytopenie
      - Gastritis, Dermatitis
      - Spina bifida → Spaltung der WS durch ungenügende Verschmelzung der hinteren Wirbelbögen (Neugeborene)
      - Ursachen Folsäuremangel:
  • Falsche Ernährung
  • Medikamente (Amethopterin, Aminoopterin → Folsäureantagonisten)
241
Q
  1. Biosynthese der Porphyrine, Regulation der Hämsynthese. Patho der Porphyrien
242
Q

32.1 Porphyrin-/Häm-Biosynthese

A

→ in verschiedenen Vorläuferzellen der Erys (Mitochondrien notwendig

  • In mitochondrien:
  • 8 Gly + 8 Succinyl-CoA → 8 δ-Aminolävulinsäure (delta-AlS-Synthase, PALP abh.)

→ δ-ALS tritt ins Cytosol über

  • Im Cytosol:

8 δ-ALS → 8 H2O + 4 Porphobilinogen (delta-ALS-dehydratase)

4 Porphobilinogen + H2O → Hydroxymethylbilan + 4NH3 (Hydroxymethylbilan-Synthase)

Hydroxymethylbilan → Uroporphyrinogen III + H2O (Uroporphyrinogen-III-Synthase)

Uroporphyrinogen III → Coproporphyrinogen III + 4CO2 (Uroporphyrinogen-III-Decarboxylase)

→ Coproporphyrinogen III wieder ins Mitochondrium

  • Im Mitochondrium:

Coproporphyrinogen III → Protoporphyrinogen III (Coproporphyrinogen-Oxidase)

Protoporphyrinogen III → Protoporphyrin III (Protoporphyrinogen-Oxidase)
→ Einbau von Fe2+ in Protoporphyrin III durch Ferrochelatase → Häm

243
Q

32.2 Regulation der Häm-Synthese

A
  • Enzymbeeinflussung durch Häm:
  • Häm ist allosterischer Inhibitor von delta-ALS-Synthase (Schlüsselenzym) = Endprodukthemmung
  • Außerdem wirken Porphyrine toxisch auf Zellen hemmen Enzymsynthese auf Transkriptionsebene
    • Häm bindet an Rez. → blockiert Sequenzen δ-ALS-Synthase-Gen
    • Sehr effektiv (geringe HWZ d. δ-ALS)
  • Sauerstoff-Partialdruck:
  • PO2 ↓ → Stimulation der Häm-Biosynthese
  • Succinyl-CoA:
  • Succinyl-CoA kann in Citratcyclus oder für Häm-Synthese abgezweigt werden
  • O2↑ → Succinyl-CoA fast ausschließlich in Citratcyclus (Atmungskette voll in Gang)
  • O2↓ → Succinyl-CoA vermehrt in Häm-Synthese (Atmungskette↓) = Kompens. des O2-Mangels
244
Q

32.4 Pathobiochemie - Prophyrien

A
  • Durch Enzymdefekt (angeboren od. Erworben) → Anhäufung von Porphyrinen + nicht intaktes Häm
  • Durch Häm-Mangel → keine Produkthemmung d. δ-ALS-Synthetase

→ Porphyrien=unkontroll. Bild. von δ-ALS und nachfolgenden Zwischenprodukten

  • akute intermittierende P. = Defekt der Hydroxymethylbilan-Synthase → Ablagerung von Porphobillinogen

⇒ Bauchschmerzen, Polyneuropathien, psychatrische Störungen

  • kongenitale erythropoet. P/Morbus Günther = Defekt der Uroporphyrinogen-III-Synthase → Ablagerung von Hydroxymethylbilan

⇒ Lichtdermatose, hämolyt. Anämie (Erys kaum robust), Splenomegalie

  • Porphyria cutanea tarda = Defekt der Uroporphyrinogen-III-Decarboxylase → Ablagerung von Uroporphyrinogen

⇒ Lichtdermatose mit Blasenbildung, Leberschädigung

245
Q
  1. Biosyntese von Purinnucleotiden und ihre Regulation, Patho
  2. 1 Allgemein
A
  • Purine: Adenin + Guanin → Bizyklen an Ribose-5-Phosphat angehängt
  • De-novo-Synthese → Base wird Stück für Stück an Grundgerüst aus Ribose und Phosphat synthetisiert
  • Salvage-Pathway → durch Abbau/Nahrung gelangte Basen werden wieder zu vollst. Nukleotiden aufgebaut
246
Q

33.2 De-novo-Synthese von Purinnukleotiden, erster schritt bis zu IMP

A

a) Reaktionsschritte:
- Ausgangsmolekül ist PRPP (Phosphoribosyl-Pyrophosphat)

  • Entsteht aus Ribose-5-P unter ATP-Verbrauch durch PRPP-Synthetase (PP in α-Stellung)
  • Ribose entsteht im oxidativen u. nicht-oxid. Zweig des Pentosephosphatweges
  • PRPP reag. mit Glutamin zu Phosphoribosylamin und Glutamat
  • Amino-Gr. am C1 ist nun ß-glykosidisch gebunden
  • Durch Amido-Phosphoribosyl-Transferase katalysiert → Schrittmacherreaktion
  • Ringbildung in mehreren Schritten:
  • Glycin wird angehängt, Amid-Gr. von 2 Glutaminen, Aspartat (Amino-Gr.), HCO3- (C mit Ketogruppe)
  • Weitere C-Atome von Folsäure durch Formyl-THF übertragen

→ Als Produkt entsteht Inosin-Monophosphat (IMP)

247
Q

Herstellung d. ATP (ab IMP)

A

(Ketogruppe an C6 mit Amino-Gr. tauschen)

  • Aspartat wird in GTP-abh. Reakt. an IMP angelagert → Adenylosuccinat
  • Anschließend wird Fumarat entfernt → AMP
  • Zweifache Phosphoryl. von AMP → ATP (Nukleosid-MP- u. Nukleosid-DP-Kinase)
248
Q

Herstellung von GTP (ab IMP)

A

(neben Ketogruppe an C6, Amino-Gr. an C2 anfügen)

  • IMP wird hydrolytisch zu Xanthosin-Monophosphat (XMP) oxidiert (NAD+ ist Ox-Mittel)
  • XMP erhält unter ATP-Verbrauch Amino-Gr. von Glutamin → GMP
  • Zweifache Phosphorylierung von GMP → GTP
249
Q

33.3 Patho der Nucleotide

A

Pathochemie → Hemmstoffe der Nukleotidsynthese (oft Zytostatika)

  • Purinanaloga: z.B. Mercaptopurin
  • Hemmt mehrere Enzyme der Purinbiosynthese kompetitiv → unterdrückt DNA- u. RNA-Synthese
  • Wird in DNA eingebaut → fehlerhafte Replikation
  • Pyrimidinanaloga
  • 5-Fluorouracil → Basenanalogon: hemmt Thymidylat-Synthase → dTMP-Synthese blockiert
  • Cytosinarabinosid → Nukleosidanalogon (Cytosin + Arabinose-Zucker) → in DNA eingebaut
  • Folsäureantagonisten
  • Hemmen Dihydrofolat-Reduktase → THF↓ → Nukleotidsynthese↓
  • Z.B.: Methotrexat, Aminopterin
  • Hypovitaminosen → Folsäuremangel
  • Favismus (Mangel an Gluc-6-P-DH) → Mangel an NADPH/H+ + Ribose-5-P
250
Q
  1. Abbau des Purins. bedeutung von Wiederverwertungsreaktionen im Purinsoffwechsel. Patho
  2. 1 Purinabbau
A
  • Purinnukleotide können nicht vollst. abgebaut werden → vom menschl. Organismus nur bis zur Harnsäure
  • AMP-/ GMP-Abbau:
  • AMP → IMP → Inosin → Hypoxanthin
  • GMP → Guanosin → Guanin → Xanthin
  • Abbau von Hypoxanthin u. Xanthin:
  • Hypoxanthin → Xanthin (Xanthinoxidase (XO), Molybdän als Cofaktor)
  • Xanthin → Harnsäure (XO)

→ bei anderen Säugern kann Xanthin durch Urikase weiter zu Allantoin reagieren (besserlöslich)

251
Q

34.2 Salvage-pathway des Purins

A
  • Beim Nukleotid-Abbau entstehen freie Purinbasen → Wiederverwendet (weniger Energie notwendig)
  • Macht 80-90% der Purinsynthese aus
  • Auf freie Purinbasen wird Ribose-P aus PRPP übertragen (unter PP-Abspaltung)

AMP → mittels APRT (Adenin-Phosphoribosyl-TF)

GMP +IMP → mittels HGPRT (Hypoxanthin-Guanin- Phosphoribosyl-TF)

→ APRT wird durch AMP und HGPRT durch IMP/GMP rückkoppelnd gehemmt

→ Wiederverwertung v.a. für ZNS von großer Bedeutung (Mangel an Enzymen der Purinbiosynthese)

252
Q

34.3 Patho von Purin Abbau

A
  • Hyperurikämie (Gicht → Harnsäurespiegel > 7mg/dl)
  • Verminderte Ausscheidung durch d. Nieren → System schon bei phys. Konz. im oberen Grenzbereich
  • Ursachen: purinreiche Kost (Fleisch, Innereien), pH-Wert↓ (alkoholbed. Laktatazidose)

→ Ausfallen von Dinatrium-Urat-Kristallen

  • Symptome:
    • Makrophagen +neutr.Gr. phagozytieren Fremdkörper → sterben → Entzündungsmediatoren
    • Entzündung beginnt meist im Großzehen-Grundgelenk
  • Therapie:
    • Akuter Gichtanfall → Colchicin-Gabe (hemmt Motilität der neutr. Gr.)
    • Hyperurikämie → purinarme Ernährung, Alkoholverzicht, Medis (Allopurinol)
  • Lesch-Nyhan-Syndrom (primäre Hyperurikämie → Kindergicht)
  • Vollst. Fehlen von HGPRT → Wiederverwertung d. Purinbasen ↓ → Harnsäure ↑
  • Sy → schwere Gicht, Nephrolithiasis, ZNS-Störung (Selbstverstümmelung)
253
Q
  1. Biosynthese und Abbau von Pyrimidinnucleotiden, Synthese von Desoxyribonucleotiden (Rolle des Thioredoxin-Systems)
  2. 1 Pyrimidinnucleotide - Biosynthese
A

a) -Biosynthese: → zunächst Aufbau der Base, anschießend wird Zucker via PRPP angehängt
- Uridin-Monophosphat (UMP):

  • CO2 + Glutamin → Carbamoyl-P (ATP-abh. Carbamoyl-P-Synthetase II)
  • Carbamoyl-P + Aspartat → Carbamoyl-Aspartat (Aspartat-Carbamoyl-TF)
  • Carbamoyl-Aspartat → Dihydroorotat (6-Ring) (Dihydroorotase)
  • Dihydroorotat → Orotat (NAD+abh., Orotat-Dehydrogenase)
  • Orotat + PRPP → Orotidin-Monophosphat (OMP) (Phosphoribosyl-Transferase)
  • OMP → UMP (Orotidylat-Decarboxylase)

→ Zweifache Phosphoryl. von UMP → UTP(Nukleosid-MP- u. Nukleosid-DP-Kinase)

  • CTP-Herstellung:
  • UTP + Glutamin → CTP (CTP-Synthetase unter ATP-Verbrauch)
  • Keine direkte Umwandlung von UMP zu CMP
  • dTTP-Herstellung:
  • dUMP wird durch Thymidylat-Synthase zu dTMP methyliert (geschw.-best. Schritt d. DNA-Synthese)
  • dTMP weiter zu dTTP phosphoryliert
  • Methyl-Gruppe von Methylen-THF (THF zu DHF oxidiert)

→ Regulation durch Aspartat-Carbamoyl-Transferase → alloster. Hemmung durch CTP

254
Q

Abbau Pyrimidinnucleotide

A
  • Umwandlung in Nukleoside (Uridin, Thymidin, Cytidin)
  • CMP + UMP → Uridin → Uracil → ß-Alanin → Acetat + CO2 + NH3
  • Thymidin → Thymin → ß-Aminoisobutyrat → Propionat + CO2 + NH3

→ Acetat + Propionat werden mit CoA aktiviert und in den Citratzyklus eingeschleußt

255
Q
  1. 2 Desoxyribonucleotide
    a) Allgemein
A
  • Für DNA benötigen wir reduzierte Desoxy-Form der Ribose (O am C2 der Ribose entfernt)
  • OH-Gruppe ist reaktionsfreudig → Reduktion zur Stabilisierung der DNA
256
Q

b) Synthese von Desoxyribonucleotide:

A
  • Substrate zur Synthese sind ausschließlich Ribonukleosid-Diphosphate
  • Ribonukleotid-Reduktase katalysiert Reaktion von Ribonukleosiddiphosphat zu Desoxyribonukleosiddiph.
  • Ablauf:
  • Ribonukleotid-Reduktase hat zwei SH-Gr. (Cys-Reste) → binden OH-gr. des 2’-C-Atoms der Ribose
  • Reduktion des 2’-C-Atoms → 2 Elektronen und 2H+ werden übertragen, O wird als H2O abgespalten

→ Desoxyribonukleosiddiphosphat → durch Phosphorylierung zu dnTP für DNA-Synthese

  • Rolle des Thioredoxins:
  • Cysteinylreste des Enzyms verbinden sich zu Disulfid-Brücke
  • Thioredoxin (Protein mit stabilerer SS-Brücke) reduziert Enzym wieder
  • Oxidiertes Thioredoxin wird durch FADH/H+ (Red.-Mittel) wieder reduziert → Thioredoxin-Reduktase
  • FAD wird durch NADPH/H+ (Red.-Mittel) wieder zur FADH/H+ reduziert
  • NADPH/H+ stammt aus Glukoseabbau im Pentosephosphatweg

⇒ Endbilanz: NDP + NADPH/H+ → dNDP + NADP+ + H2O

257
Q
  1. Antimetabolite des Nukleotidstoffwechsels und ihre klinische Bedeutung

Allgemein

A
  • Antimetabolite = Strukturanaloga von Nukleosiden
  • hemmen einzelne Schritte der Purin-/Pyrimidinsynthese
  • werden in wachsende Nucleinsäurestränge eingebaut → bewirken Störungen bei Replikation
  • Haben große Bedeutung in Tumortherapie, Viruserkrankungen u. bei Immunsuppression (Zytostatika !!)
258
Q
  1. Antimetabolite - beispiele, was sie genau hemmen und ihre Wirkung
259
Q

37 Citratzyklus: zelluläre Lokalisation, Reihenfolge der Einzelreaktionen und ihre Bedeutungen

Allgemein

A
    1. Allgemein:
      - Findet ausschließlich in Mitochondrien der Zelle statt
      - Abbauprodukte der 3 Hauptnährstoffe werden vollständig verstoffwechselt → Atmungskette zugeführt
      - Zahlreiche Ein- und Ausgangsmöglichkeiten für Biosynthesewege
      - Zentrale Aufgabe: Acetyl-CoA im Kreisprozess zu: CO2, NADPH/H+, FADH2 und GTP
    1. Phase → Reaktion von Citrat zum Succinat (liefert 2NADH/H+ + GTP )
    1. Phase → Regeneration des Oxalacetat aus Succinat (liefert NADH/H+ + FADH2)
260
Q

Citrat-Cyklus: Phase 1 Zerlegung des Acetyl-CoA in 2 CoO2 + 2H+ + CoA

A

1) Kondensation: Synthese von Citrat – Citrat-Synthase
* Oxalacetat + Acetyl-CoA → Citrat (Aldolkondensation mit anschließender Hydrolyse d. Thioesters)
2) Isomerisation: Umwandlung von Citrat in Isocitrat – Aconitase

  • Dehydratsisierung und anschließende Hydratisierung
  • Citrat (tert. Alkohol) → Isocitrat (sek. Alkohol, kann oxidiert werden)

3) Oxidative Decarboxylierung von Isocitrat – Isocitrat-DH

  • Isocitrat wird oxidativ zu α-Ketoglutarat decarboxyliert
  • NAPH/H+ entsteht und CO2 wird abgespalten

4) Oxidative Decarboxylierung von α-Ketoglutarat – α-Ketoglutarat-DH

  • α-Ketoglutarat wird unter Anlagerung von CoA-SH, oxidativ zu Succinyl-CoA decarboxyliert
  • NADH/H+ entsteht und CO2 wird abgespalten

5) Reaktion von Succinyl-CoA zu Succinat – Succinat-Thiokinase

  • Abspaltung von CoA aus Succinyl-CoA → Succinat
  • Energie aus Hydrolyse des Thioesters Succinyl-CoA für Substratkettenphosphoryl. von GDP zu GTP (GTP↔ATP)
  • GTP kann durch Nukleotiddiphosphat-Kinase zu ATP umgewandelt werden
261
Q

Phase 2 des Citrat-Cyklus: Regeneration des Oxalacetats

A

1) Oxidation von Succinat zu Fumarat – Succinat-DH

  • FAD wird zu FADH2 reduziert → FAD kovalent an Succinat-DH (Flavoprotein) gebunden
  • Succinat-DH ist integraler Bestandteil der inneren Mitochondrienmembran
  • Direkt mit Atmungskette verbunden = Komplex II der Atmungskette

2) Hydratisierung von Fumarat zu Malat – Fumarase
3) Oxidation von Malat zu Oxalacetat – Malat-DH
* NAD+ ist Oxidationsmittel → zu NADH/H+

262
Q

37.3 Regulation des Citrat-Zyklus

A

→ wesentlich von ATP bedarf der Zelle reguliert

  • Allgemein:
  • ATP, NADH/H+, FADH2 ↑ (ausreichende Energieversorg.) → inhibitorisch
  • ADP↑ (signalisiert Energiebedarf) → exzitatorisch
  • Enzymregulation:
  • Citrat-Synthase → gehemmt von ATP
  • Isocitrat-DH → gehemmt durch ATP + NADP/H+ (stimuliert durch ADP)
  • α-Ketoglutarat-DH → gehemmt durch ATP + NADH/H+ + Succinyl-CoA
  • Succinat-DH → gehemmt durch FADH2
  • Regulation durch Pyruvat-DH → entscheidend für Acetyl-CoA Nachschub:
  • PDH ist dephosphoryliert aktiv:

→ PDH gehemmt durch: ATP, NADH/H+, Acetyl-CoA, Ca2+ und Mg2 ↑ (stimulieren PGH-Kinase)

→ PDH stimuliert durch: Pyruvat (hemmt PDH-Kinase)

263
Q

Citratzyklus bild

264
Q
  1. Zentrale bedeutung des Citratcyklus im Anabolismus und Katabolismus. verbindung mit anderen Stoffwechselwegen. Anaplerotische Reaktionen für den Citratcyklus
  2. 1 Anabolisch/biosynthetisch betrachtet:
A
  • Fettsäure- und Cholesterin-Biosynthese → Acetyl-CoA
  • Acetyl-CoA + Oxalacetat → Citrat (Citrat/Malat-Antiport ins Cytosol)
  • Citrat durch Citrat-Lyase zurück zu Acetyl-CoA und Oxalacetat
  • Acetyl-CoA im Cytosol für FS-Synthese und Herstellung von Isoprenoiden (z.B. Cholesterin)
  • Biosynthesen der Aminosäuren → α-Ketoglutarat + Oxalacetat
  • α-Ketoglutarat durch Transaminierung mit Alanin (ALAT) zu Glutamat → Glutamat dient zur Synthese von: Glutamin, Prolin, Arginin (über Ornithin u. Citrullin)
  • Oxalacetat durch Transaminierung mit Glutamat (ASAT) zu Aspartat → Aspartat weiter zu Asparagin
  • Glukoneogenese → Oxalacetat
  • Reduktion zu Malat → über Malat-Shuttle ins Cytosol durch Malat-DH zurück zu Oxalacetat
  • Neben Synthese der AS aus der Aspartat-Familie dient Oxalacetat der Glukoneogenese:
    • Oxalacetat → Phosphoenopyruvat (PEP-Carboxykinase)
    • PEP dient dann als Ausgangsstoff für Glukoneogenese in Leber und Nieren
  • Porphyrin-/Häm-Synthese und Ketonkörper-Abbau → Succinyl-CoA
  • Succinyl-Coa ist Ausgangsstoff der Häm-Synthese

→ Zusammen mit Glycin durch δ-ALS-Synthase (PALP abh.) zu δ-ALS

  • Ketonkörper werden durch Succinyl-CoA für weiteren Abbau aktiviert
265
Q

38.2 Katabolisch betrachtet, die Bedeutung des Citratzyklus

A
  • Abbauprodukte der 3 Hauptnährstoffe verstoffwechseln → v.a. Acetyl-CoA
  • Abbau erfolgt zyklisch (Kreisprozesse) → Oxalacetat liegt nach 8 Reakt. wieder unverändert vor
  • Acetyl-CoA + Oxalacetat → Citrat + CoA-SH (Citrat Synthase = Kondensation)
  • Citrat → Isocitrat (Aconitase = Isomerisierung)
  • Isocitrat + NAD+ → α-Ketoglutarat + NADH/H+ + CO2 (Isocitrat-DH = Oxidation)
  • α-Ketoglutarat + NAD+ + SH-CoA → Succinyl-CoA + NADH/H+ + CO2 (alpha Ketoglutarat DH = Oxidation)
  • Succinyl-CoA + GDP/P + H2O → Succinat + GTP + CoA-SH (Succinat-Thiokinase = Spalt. d. Thioesters)
  • Succinat + FAD → Fumarat + FADH2 (Succinat-DH = Oxidation)
  • Fumarat → Malat (Fumarase = Hydratisierung)
  • Malat + NAD+ → Oxalacetat + NADH/H+ (Malat-DH = Oxidation)

⇒ Bilanz: +2CO2 + 8H+(???H+?nicht e minus?) (3NADH/H+ + FADH2) + GTP

266
Q

38.3 Verbindung des Citratzyklus mit anderen Stoffwchselwegen

267
Q

38.4 Anaplerotische Reaktionen des Citratzyklus

A

→ Wiederauffüllung des Citratcyclus

  • Pyruvat-Carboxylase (Biotin-abh.)
  • Pyruvat + CO2 + ATP → Oxalacetat + ADP + Pi
  • Liefert bei Bedarf Oxalacetat in größeren Mengen
  • Pyruvat-Carboxylase ist nur in Gegenwart von Acetyl-CoA aktiv → also bei Oxalacetat-Mangel (Acetyl-CoA sonst in Citratcyclus und Pyruvat für Gluconeogenese)
  • Glutamat-DH (GLDH)
  • GLDH katalys. Desaminierung zu α-Ketoglutarat
  • V.a. in Mito der Leber
  • Malat-Enzym
  • Katalys. Reaktion des cytosol. Malat zum Pyruvat → Pyruvat über Pyruvat/H+-Symport ins Mito
  • Pyruvat + CO2 Oxalacetat
  • ASAT Oxalacetat aus Apartat:
  • Im Zytosol Transaminierung von Aspartat mit α-Ketoglutarat (ASAT) → Oxalacetat + Glutamat
268
Q
  1. Aufbau der Mitochondrien. Mitochondrielle Transportsysteme. Transport von Reduktionsäquivalenten
  2. 1 Aufbau - Membranen
A

a) Membranen
- Äußere Membran

  • Durchlässig für versch. Stoffwechselintermediate
  • undurchlässig für korrekt gefaltete Proteine
  • Bildet mit innerer Membran TIM/TOM-Proteinkomplex (Translokase der inneren/äußeren Membran) → Import nicht gefalteter Vorläufer von Proteinen
  • Import aktivierter FS

⇒ Intermembranraum

  • Innere Membran
  • Stark gefaltetes Gebilde zur Oberflächenvergrößerung
  • Undurchlässig selbst für kleinste Teilchen (Protonen)
  • Enthält Komplexe I-IV der Atmungskette u. ATP-Synthase
  • Enthält außerdem Ubichinon (Redoxüberträger) und Cytochrom C (Hämprotein) → Wird Cytochrom C ins Cytosol freigesetzt erfolgt terminale Kaskade der Apoptose
  • Proteinanteil von 70%
  • Lipidzusammensetzung: Lecithin – Phosphatidylethanolamin – Cardiolipin (4:3:2) → kein Cholesterin
269
Q

Aufbau der Mitochondrien - Enzyme der mitochondrialen Matrix

A
  • Citratcyclus + Harnstoffzyklus
  • ß-Oxidation der FS
  • Ketogenese und Ketonkörperabbau
  • Teil der Gluconeogenese
  • Teil der Hämbiosynthese
  • Teil des Steroidstoffwechsels
  • Abbau vieler AS
  • Mitochondriale Proteinbiosynthese
270
Q

39.2 Transportsysteme der Mitochondrien - Trnasportproteine

A

Transportproteine:

  • ADP-ATP-Translokase
  • Pyruvat-Carrier (H+/Pyruvat-Symport)
  • Ornithin-Citrullin-Transporter → Harnstoffzyklus
  • Carnithin-Acylcarnithin-Translokase → beta Oxidation
  • Phosphat-Carrier (OH–Phosphat)
  • Dicarboxylat-Carrier (Malat-Phosphat)
  • Tricarboxylat-Carrier (Citrat+H+-Mala
271
Q

39.2 transportsysteme der Mitochondrien - Shuttle Systeme

glycerin-3-P-shuttle

A

→ Reduktionsäquivalente können Mitochondrienmembran nicht passieren

  • Glycerin-3-P-Shuttle (v.a. in Muskulatur):
  • Protonen u. Elektronen d. NADH/H+ auf Dihyroxyacetonphosphat (cytosol. Glycerin-3-P-DH)
  • Dihyroxyacetonphosphat zu Glycerin-3-P reduziert
  • Glycerin-3-P durch mitochondr. Glycerin-3-P-DH wieder zu Dihydroxyacetonphosphat oxidiert
  • Mitochondriale Glyc-3-P-DH ist an innerer Membran gebunden → Protonen und Elektronen an enzymgeb. FAD-Gruppe: FAD → FADH2
  • FADH2 gibt Prot.+Elektr. an Ubichinon → Ubichinol
  • Ubichinol tritt an Komplexx III in die Atmungskette⇒ Komplex I der Atmungskette wird übergangen → NADH/H+ liefert nur 1,5 ATP
272
Q

39.2 Shuttle Systme der Mitochondrien - Malat-Aspartat-Shuttle

A

(V.a. in Leber und Herz) → Transfer v. Oxalacetat durch Mitoch.-Membran

  • Protonen u. Elektronen v. cytosol. NADH/H+ auf Oxalacetat → Malat (zytosol. Malat-DH)
  • Malat mittels Carrier in Matrix
  • Malat durch mitoch. Malat-DH wieder zu Oxalacetat oxidiert (NAD+ ist Ox.-Mittel)
  • Oxalacetat wird mit Glutamat zur Aspartat und α-Ketoglutarat transaminiert (ASAT)
  • Aspartat durch Carrier ins Cytosol
  • ASAT transaminiert Aspartat und α-Ketoglutarat wieder zu Glutamat und Oxalacetat⇒ Ist reversibel, funktioniert nur, wenn im Zytosol mehr NADPH/H+ und weniger NAD+ vorhanden ist
273
Q
  1. Aufbau der mitochondriellen Atmungskette. Charakterisierung der einzelnen Komponenten. Reaktionsreihe, Enrgie-Bilanz u. Hemmstoffe d. Elektronentransportkette
  2. 1 Prinzip der Atmungskette
A
  • Elektronen aus versch. Reaktionen der Zelle werden bei Atmungskette aufgenommen
  • Elektronen laufen in Kette von Redoxstufen in Richtung Sauerstoff → reduzieren diesen zu H2O
  • Elektronen geben auf dem Weg Energie ab → wird zum Aufbau eines Protonengradienten über innere Mitochondrienmebran genutzt → Gradient ermöglicht Herstellung von ATP aus ADP und anorgan. Posphat
274
Q

40.2 Aufbau der Atmungskette

A

⇒ 4 Proteinkomplexe für Elektronentransport mittels prosthetischer Gruppen (kovalent geb. Cofaktoren)

o Komplex I + II → übertragen Elektronen und Protonen
o Komplex III + IV → übertragen nur Elektronen

275
Q

Aufnahme der Elektronen in die Atmungskette

A

Aufnahme der Elektronen in die Atmungskette:

  • Komplex I → NADH-Ubichinon-Reduktase: Übertrag. v. 2 Elektr. und 2 Protonen von NADH/H+ auf Ubichinon
  • Elektronen aller NADHs unserer Zellen werden auf Komplex I übertragen
  • Elektronen-Übertagung nur auf mitochondrieller Seite → Protonenfluss
  • Komplex II → Succinat-Ubichinon-Reduktase: Übertragung von 2 Elektronen und 2 Protonen von FADH2 auf Ubichinon
  • FADH2 stammt aus Succinat-Dehydrogenase-Reaktion des Citratcyclus (Succinat-DH ist Teil von K II)
  • Ubichinon
  • Lipophiles Molekül → übernimmt Elektronen + Protonen der ersten beiden Komplexe
  • Übernimmt auch Elektronen + Protonen aus FADH2-Molekülen, die nicht Teil von Komplex II sind:
    • Aus Oxidat. Von Acyl-CoA durch Acyl-CoA-DH beim FS-Abbau
    • Aus Redukt. Con Glycerin-3-P durch Glycerin-3-P-DH aus Glycerin-3-P-Shuttle

⇒ Ubichinon wird zu Ubichinol reduziert → gemeinsame Endstrecke aller Eletronen beginnt

276
Q

Gemeinsame Endstrecke der Elektronen in der Atmungskette

A

Gemeinsame Endstrecke:

  • Komplex III → Ubichinol-Cytochrom-C-Oxireduktase
  • Ubichinol transportiert Elektronen zu Komplex III
  • Im Komplex III → Eletronen von Ubichinol auf Cytochrom C übertragen,
  • Ubichinol zu Ubichinon reduziert und Protonen in Intermembranraum freigesetzt
  • Cytochrom C:
  • Protein mit Häm als prosthetischer Gruppe (an Außenseite der inneren Mitochondrienmembran)
  • Transportiert Elektronen von Komplex III zu Komplex IV
  • Komplex IV → Cytochrom-C-Oxidase:
  • Katalysiert Rückoxidation von Cytochrom C → Reduktion von O2 zu H2O
277
Q

40.3 Charakterisierung der Einzelkomponenten der Atmungskette

Komplex I

A

Komplex I: NADH-Ubichinon-Oxireduktase/ NADH-Dehydrogenase (=Flavoprotein)

  • Elektronen von NADH/H+ auf Flavinmononukleotid (FMN = prosthet. Gr.) → FMNH2
  • Elektronen werden dann auf Eisen-Schwefel-Komplexe (Teil des Enzymkomplex) übertragen → Oxidiertes Fe3+ zu reduzierten Fe2+
  • Elektronen auf Ubichinon übertragen, nimmt zusätzlich 2 Protonen auf → Ubichinol
  • NADH/H+ kann nur auf Matrixseite binden:
  • Zytosolisches muss vorher ins Mito transportiert werden
  • Komplex I pumpt daruafhin 4 Protonen aus Matrixraum in Intermembranraum
278
Q

40.3 Charakterisierung der Einzelkomponenten

Komplex II

A

Komplex II: Succinat-Ubichinon-Reduktase / Succinat-Dehydrogenase (=Flavoenzym)

  • FADH2 aus Succinat-DH-Reaktion des Citratcyklus zu FAD+ reduzieren
  • Succinat-DH ist Teil des Komplex II
  • Elektronen + Protonen von FADH2 auf Eisen-Schwefel-Komplexe → weiter auf Cytochrom b
  • Cytochrom b überträgt Wasserstoff auf Ubichinon → Ubichinol
  • Kein Protonentransport durch innere Membran → FADH2 liefert nur 1,5 ATP (NADH/H+ → 2,5 ATP)
279
Q

40.3 Charakterisierung der Einzelkomponenten der Atmungskette

Ubichinon

A
  • zentrale Aufnahmestelle von Elektronen:
  • aus Komplex I +II
  • von anderen mitoch. DH (z.B. Acyl-CoA-DH) → e- an Flavoproteine (z.B. ETF)
  • Lipophiles Molekül → fest in innerer Mitochondrienmembran eingelagert
  • Elektronenschalter zw. Ein-Elektronen- und Zwei-Elektronen-Transportern

⇒ Wird zu Ubichinol reduziert → überträgt Elektronen auf Komplex III

280
Q

40.3 Charakterisierung der Einzelkomponenten der Atmungskette

Komplex III

A

KomplexIII:Ubichinol-Cytochrom-C-Oxidoreduktase /Cytochrom-C-Reduktase

  • Aufbau → hat eine Oxidations- und ein Reduktionszentrum

→ Dimer mit folgenden prosthet. Gr.:

  • Cytochrome b + c1 → Elektronentransporter
  • Eisen-Schwefel-Zentrum = Rieske-Zentrum (hohe Reduktionspotetial)
  • Übernimmt Elektronen von Ubichinol → Reduktion von Cytochroms b562/566
  • Elektronen weiter über Q-Zyklus
  • letzlich über Eisen-Schwefel-Komplex weiter an Cytochrom c → wandert zu Komplex IV
  • Komplex III dient als Protonenpumpe: 4 Protonen aus mt. Matrix in Intermembranraum
281
Q

40.3 Einzelkomponenten der Atmungskette

Komplex IV

A

KOmplex IV = Cytochrom-C-Oxidase:

  • Empfängt Elektronen von Cyt C (Cyt C wird wieder oxidiert, zurüch zu Komplex III) Aufbau → 2 Zentren für die Übertragung der Elektronen auf den Sauerstoff
  • Häm-a-CuA-Zentrum
  • Häm-a3-CuB-Zentrum
  • Reduktion von O2 zu H2O (verbrauchen fast kompletten aufgenommenen Sauerstoff) → Hält O2 solange gebunden bis es vollst. oxidiert ist (sonst O2-Radikale)
  • Komplex IV dient als Protonenpumpe: 2 Protonen aus mt. Matrix in Intermembranraum Reaktionsbilanz:
  • 2 Cyt-C(red) + 1⁄2 O2 + 4H(Matrix) → 2 Cyt-C(ox) + H2O(Matrix) + 2H+(Intermembranraum)
282
Q

40.4 Hemmung der Elektronentransportkette

A
  • Komplex I → Rotenon, hohe Konz. von Barbituraten (z.B. Amytal)
  • Komplex III → Myxothiazol, Stigmatellin, Antimycin
  • Komplex IV → kompetitive Hemmung durch O2-ähnliche Moleküle (CO, Cyanid, Azid, NO)
283
Q

40.5 Energiebilanz

A
  • Pro oxidierten NADH/H+ → 10 Protonen werden gepumpt → 2,5 ATP entstehen
  • Pro oxidierten FADH2 → 6 Protonen werden gepumpt → 1,5 ATP entstehen
284
Q
  1. Mechanismus der oxidativen Phosphorylierung. Chemiosmotische Hypothese. Rolle der F0F1-ATPase. P/O Quotient. Mechanismus von Entkopplern. Hemmstoffe der oxidativen Phosphorylierung

Chemiosmotische Hypothese

A
  • Chemiosmotische Hypothese = Kopplung der ATP-Synthese an d. Elektronentransport mittels eines elektrochem. Protonengradienten über die innere Mitochondrienmembran

→ ATP Synthase nutzt Protonengradient (von Komplex I,III,IV aufgebaut) um ATP aus ADP und Pa (anorganisches phosphor?) zu erzeugen

→ = oxidative Phosphorylierung (O2 wird verbraucht)

285
Q

40.1 Elektrochemischer Gradient der Atmungskette

A
  • Elektrochemischer Gradient Elektrisches Potenzial
  • Positiver Ladungsträger (H+) wird ohne negativ geladenes Gegenion durch Membran transportiert
  • Membranaußenseite ist geg. Innenseite positiv geladen
  • Chemisches Potenzial
  • H+ beeinflusst neben der Ladung auch den pH-Wert
  • pH-Wert ist an Membranaußenseite niedriger als an Innenseite

→ H+ verteilen sich in ganzer Zelle (äußere Mito-Membran ist kein Hindernis)

286
Q

41.2 Atmungskette: Struktur der ATP-Synthase - F0F1-Komplex

A
  • F0-Teil:
  • Kanal aus 4 versch. Polypeptidketten
  • hier findet Protonenfluss statt, durchspannt Mitoch.-Membran
  • F1-Teil
  • Katalyt. Einheit aus 5 versch. UE: hier erfolgt ATP-Bildung aus ADP (bei Protonenfluss durch F0)
  • fest mit F0 verbunden, auf Matrixseite der Mitochondrien
287
Q

41.3 ATP Synthese bei Atmungskette

A
  • Für Erzeugung eines Moleküls ATP benötigt ATP-Synthase 3 Protonen
  • Atmungskette transportiert bei kompletter Oxidation von NADPH/H+ 12 H+-Ionen (12??) in Intermembranraum
  • H+ werden allerdings neben oxidat. Phosphorylieung für weitere Transporte benötigt:
  • Pi/H+-Symport
  • Weitere Transporter (z.B. bei Pyruvat/H+-Symport werden Protonen aufgenommen)
  • P/Q-Quotient:
  • Maß für den Energiegewinn
  • gibt an wie viel ATP-Moleküle pro O2-Molekül / H2O-Molekül aus ADP und Pi gebildet werden

→ NADH/H+: 2,5 → 10 Protonen werden gepumpt → 2,5 ATP entstehen → FADH2 : 1,5 → 6 Protonen werden gepumpt → 1,5 ATP entstehen

288
Q

41.4 Hemmstoffe der oxidativen Phosphorylierung = Entkoppler

A
  • Entkoppler heben die Kopplung von Atmungskette und oxidativer Phosphorylierung auf
  • Häufig schwache lipophile organische Säuren → freie Diffusion durch Membran
  • Transportieren Protonen vom IMR zurück in Matrix → Verlust d. elektrochem. Potential
  • Entkopplung führt zu unkontrollierter Atmung mit erhöhten O2-Verbrauch
  • Energie der Atmungskette wird als Wärme verbraucht (Thermogenese → z.B. im braunen Fettgewebe)
  • Keine ATP-Bild. → ADP↑ → Beschleunigung des Citratcyclus und der Glycolyse
  • Entkoppler:
  • 2,4-Dinitrophenol
  • CCCP (Chlor-Carbonyl-Cyanid-Phenylhydrazon)

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