APP3 Flashcards
Généralités, moment d’intervention, mémoire, composantes et réactions de l’immunité innée
- Toujours présente et prête au combat, bloque l’entrée des microbes et élimination rapide des microbes, stimule réponse immunitaire acquise, déclenche mécanisme de réparation
- Entre immédiatement en action en réponse à une infection
- Pas de mémoire, répond toujours de la même manière lors de contacts répétés
- Bloque la pénétration microbienne : barrière épithéliales, NK, protéines plasmatiques, antibiotiques naturels des épithéliums, cellules spécialisées
- 2 types de réactions : inflammation (cytokines attirent des leucocytes), défense antivirale (NK, cytokine (IFN-1))
Généralités, moment d’intervention, mémoire, composantes, réactions de l’immunité acquise
- Déclenché par la présence de microbes, plus spécifique et puissante, mobilise souvent les cellules du système immunitaire inné
- Développement plus lent, mais plus spécifique et puissant
- Amplifie la réponse à chaque rencontre avec un microbe -» mémoire
-Lymphocytes B et Ac, lymphocytes T - Réactions en 5 étapes :
1- Reconnaissance antigénique par lymphocytes
2- Activation du lymphocyte (prolifération et différenciation)
3- Élimination de l’agent pathogène
4- Déclin de la réponse immunitaire
5- Mémoire
Rôles du macrophages
- Meilleure phagocytose : lie les microbes à des Ac ou des protéines du complément, les phagocyte et les détruit
- Sécrétion facteurs anti-mcrobiens
- Sécrétion de facteurs solubles
- Initie la réponse immunitaire acquise en répondant aux signaux des LT CD4+
- Élimine les tissus morts et entame le processus de guérison des plaines
Rôles des NK
- Reconnaît de façon non-spécifique et détruit directement les cellules infectées/tumorales
- Déclenche leur apoptose en sécrétant la cytokine IFN-gamma qui active et augment la capacité phagocytaires des macrophages
Rôles des protéines du complément
- Opsonisation
- Inflammation : C3a et C5a sont chimiotactiques
- Lyse cellulaire par la formation de mac qui provoque l’apoptose
Médiation, reconnaissance, réaction contre et action de l’immunité humorale
- Médiée par les LB via les anticorps
- Reconnaît différents types de molécules (protéines, glucides, lipides)
- Réagit aux antigènes extracellulaires
- Neutralise et élimine les microbes et les toxines dans le sang ou la lumière des muqueuses
- Les LB sécrètent anticorps qui préviennent les infections (protection contre les microbes extracellulaire) et qui opsonisent les microbes et activent le complément pour les détruire
Médiation, reconnaissance, réaction contre et action de l’immunité cellulaire
- Médiée par les Lymphocytes T
- Reconnaît les antigènes microbiens protéiques
- Réagit aux antigènes intracellulaires
- CPA : macrophages, cellules dendritiques, LB activés
- LT : Reconnaît seulement les AG protéiques et seulement s’ils sont sur un CMH
- LT cytotoxiques : active les phagocytes -» élimination des microbes phagocytés, tue les cellules
- LT auxiliaires : sécrète cytokines -»lyse des cellules infectées par activation LB, élimination des réservoirs d’infection
- Détruit tout type de cellule ayant un microbe infectieux dans son cytoplasme
Étape de maturation des LB
1- Engagement dans la lignée lymphoïde
2- Prolifération sous influence IL-7 : lymphocyte pro-B
3- Expression récepteur Ag pré-B = formation du complexe pré-b (pré-BCR) chaîne lourde + chaîne légère + molécule de signalisation Ig-alpha et Ig-bêta
4- Prolifération des pré-B avec protéine de la chaîne lourde mu, exclusion allélique sur l’autre allèle
5- Expression du récepteur Ag complet (récepteur IgM)
6- Prolifération par signal venant du récepteur IgM = lymphocyte immature
7- Sélection positive et négative, coexpression IgM et IgD
8- LB mature présente IgM et IgD = capactié à réponsre à l’Ag
Caractéristiques des récepteurs TCR
- Hétérodimères avec des chaînes protéiques alpha et bêta liés par des ponts disulfure
- zone variable : 3 régions hypervariables, lie le peptide de l’antigène
- zone constante : interagit avec les molécules de signalisation (complexe moléculaire CD3 composé de 3 protéines gamma, sigma et epsilon, deux chaînes zeta) pour libérer signaux biochimiques
Quelles sont les molécules exprimées à la surface des LT?
- Récepteur TCR : reconnaît le complexe peptide-CMH
- Cofacteur CD4 et CD8 : reconnaît CMH-I/CHM-II
- LT CD4 + : se lie CMH-II, sécrète cytokines qui aident LB à produire Ac, aide les macrophages à détruire les microbes
- LT CD8 + : se lie CMH-I, sécrète cytotoxines, tue directement les cellules infectées
- CD28 : se lie à CD80 ou CD86 des CPA, expression fortement augmentée quand CPA rencontre microbe, costimulateur= augmente signal dans la cellule (évite que l’activation soit faite sans infection)
- Action CD28 essentielle pour LT naïfs (sans liaison CD28 et B7, TCR seul ne peut activer le LT)
- Permet de s’assurer que les LT naïfs ne réagissent pas contre des molécules étrangères inoffensives ou des molécules du soir
- Solidifie le lien entre LT et CPA, contrôle la migration des LT
- LT CD4 + : Exprime CD40L se lie aux LB
Caractéristique CMH-I (liaison, lieu, types de gènes, structure)
- Lie les peptides cytosoliques
- Présent dans toutes les cellules nucléées
- Encodé dans 3 types de gènes polymorphes codominants = possibilités de 6 CMH-1 différents : HLA-A, HLA-B, HLA-C
- Composé chaîne alpha et protéine bêta2-microglobuline, région alpha 1 et 2 : plancher lie peptide et sommet en contact avec TCR, portion extracellulaire constante lie CD8
Caractéristiques CMH-II (liaison, lieu, types de gènes, structure)
- Se lie aux peptides synthétisés hors de la cellule, dans des vésicules intracellulaires (phagocytose)
- Présent sur les CPA
- Encodés dans des gènes HLA-D qui contient 3 sous-régions: P, Q et R donc bcp de possibilité
- Hétérodimère avec sous-unité alpha et bêta lié par liaison covalente, domaine alpha et bêta 1 recoivent le peptide, bêta 2 contient le site de liaison au CD4
Caractéristique liaison CMH
- CMH ne lie que des peptides, c’est pourquoi LT ne peuvent que reconnaître et répondre à des Ag protéique
- Seules les CMH liés à un peptide sont exprimés de manière stable à la surface
- Les peptides sont attachés lors de l’assemblage intracellulaire du CMH
- Plusieurs peptides différents peuvent se lier au m^me CMH
- LT répond à un peptide unique lié à un CMH
- Assemblage : dans vésicule d’endocytose pour CMH-II, dans le RE pour CMH-I
Qu’est-ce qui se retrouve à la surface des LB?
- Ac qui sont des récepteurs d’Ag
- Ac qui sont des protéines sécrétées pour éliminer les antigènes
- Récepteur CD21 ( ou du complément CR2) reconnaît produit de dégradation du complément
- Récepteur CD40 se lie au CD40L sur les lymphocytes T auxiliaires et CPA
- CD40L augmente l’expression de B7 et sécrétion de cytokine (IL-2) qui favorise la différenciation des LT
Quelles sont les cellules effectrices de l’immunité globale
- LB
- Granulocytes
- Cellules NK
- LT
- Macrophages
- Plasmocytes
Types de CPA
- Cellules dendritiques
- Cellules dendritiques folliculaires (présentent au LB)
- Macrophage
- LB
- CPA spécialisées : dans les épithéliums, captent les Ag et les transportent dans les tissus lymphoïdes périphériques et les présentent au lymphocytes
Types de DC
DC interdigités (conventionnelles)
- Majorité des DC
- Localisés au site d’entrée des microbes
- Les plus efficaces pour activer les Lt naïfs
- Expriment bcp CMH-II et costimulateur
- Immatures : dans épithélium pour capter les microbes entrants
- Matures : dans les zones de LT dans les tissus lymphoïdes, présentent aux LT circulants
DC folliculaires (FDC)
- Dans centres germinaux des follicules lymohoïdes de la rate et des ganglions
- Récepteur pour IgG et protéine du complément
Cellules dendritiques plasmacytoïdes
- Dans les sang et les tissus
- Principales sources d’interféron 1 dans les réponses immunitaires innées
Étapes apprêtement des Ag internalisés pour une présentation par les molécules du CMH-II
1- Ag ingéré par DC, macrophages, LB
2- Protéolyse dans les vésicules intracellulaire (phagosome ou endosome) : les vésicules fusionnent avec des lysosomes et les protéines sont dégradées par des enzymes protéolytiques = formation de peptides
3- Biosynthèse des CMH-II : CPA synthétise CMH-II dans RE, chaque CMH porte une protéine (chaîne invariante) avec extrémité CLIP qui occupe le sillon du CMH = empêche la liaison à des peptides du RE (qui se lient à des CMH-I)
4- Liaison des peptides aux molécules du CMH : CMH-II + chaîne invariante transportés dans les vésicules qui contiennent peptides, dégradation chaîne invariante, CLIP est échangé contre peptide par la protéine DM
5- Transport du complexe à la surface : liaison peptide-CMH = complexe stable, transfert à la surface cellulaire
Étapes apprêtement des Ag cytosoliques pour une présentation par les molécules CMH-I
1- Production d’Ag dans le cytoplasme ou le noyau : Les Ag viennent de virus présent dans le cytoplasme, de microbes phagocytés qui s’échappent des phagosomes (présentation croisée) ou de protéines cytosoliques ou nucléaires codées par des gènes mutés
2- Protéolyse par organites spécialisés : Les protéines sont dépliées, conjuguée à l’ubiquitine et dégradée dans les protéasomes
3- Transport dans le RE : Les peptides produits dans les protéasomes se retrouvent dans le cytosol, transport vers RE par TAP (molécule de transport, lie les peptides du côté cytoplasmique et les pompes dans le RE)
4- Liaison des peptides au CMH-I : Les nouveaux CMH-I synthétisés sont stabilisés par des protéines chaperons, CMH est attaché à TAP par protéine tapasine, peptides captés par les CMH qui sont vides
5- Transport complexe peptide-CMH à la surface : stabilisation du complexe, dissociation de TAP, transport à la surface
3 stratégies des virus pour bloquer la présentation des antigènes par CMH-I
1- Retrait des CMH-I du RE
2- Inhibtion transcription des gènes du CMH-I
3- Blocage du transport des peptides par TAP
Les virus réduisent la présentation de leurs propres Ag au LT CD8+, mais les cellules NK vont reconnaître les cellules infectées par le virus qui n’expriment plus le CMH-I
Rôle des molécules d’adhérence dans la réponse des LT
- Principale molécule d’adhérence sur LT : intégrine (LFA-1)
- Reconnaissent les ligand sur les CPA (ICAM-1)
- Stabilise la liaison des LT aux CPA assez longtemps pour atteindre le seuil de signalisation
- Ag sur CPA approche LT, LT augmente l’affinité de LFA-1, donc encore plus d’affinité pour CPA
- Intégrine oriente la migration des LT effecteurs vers le foyers infectieux
Quelle est la fonction des adjuvants?
- Induire l’expression de molécule de costimulation sur les CPA
- Fait sécréter des cytokines par des molécules = activation LT
- Les adjuvants sont administrés dans un vaccin, car l’Ag protéique seul ne serait pas suffisant pour déclencher une réponse immunitaire dépendante des LT
Caractéristiques activation des LT CD8+
- Nécessite une costimulation
- Ag cytoplasmique doit être présenté de manière croisée par les DC
- Leur différenciation en LT cytotoxique et en LT de mémoire peut requérir l’activation concomitante de LT CD4+ qui produit des cytokines
Par quoi est contrôlé le déplacement des LT?
Sélectine
Intégrine
Chimiokine
Migration LT naïfs
- Passe du sang au ganglion lymphatique par HEV (veinule à endothélium élevé)
- HEV a des ligands glucidiques qui se lient à L-sélectine pour permettre le roulement
- HEV exprime CCR7 détecteur par les récepteur à chimiokines CCR7 sur les LT naïfs, ce qui active LFA-1
- LT lie son LFA-1 au ICAM-1 de l’endothélium et arrête le roulement
- LT sort du vaisseau et reste dans le stroma des ganglions lymphatiques
Migration LT matures au site d’infection
Infection
Sécrétion TNF et IL-1
Endothélium du site exprime plus P et E sélectine
Endothélium du site exprime plus ICAM-1 (se lie LFA-1) et VCAM-1 (se lie à VLA-4)
LT traversent vaisseaux sanguins du site d’infection se lient aux sélectines et roulent sur la surface
LT reconnaissent chimiokines sécrétée par macrophages et cellules endothéliales du foyer d’infection
Reconnaissance chimiokines augmente l’affinité des intégrines = adhérence ferme
Intéragisse avec d’autres molécules d’adhérence = s’insinuent jusqu’au tissu
Cytokines médiateur de l’immunité innée et de l’inflammation (action, type, cellules qui les sécrètent)
- Première réponse aux microbes et à la mort cellulaire
- TNF, IL-1, chimiokines, IL-2, IFN-gamma
- Produites par macrophages activés, cellules dendritiques, mastocytes, etc.
Cytokine régulant les réponses lymphocytaires et les fonctions effectrices de l’immunité acquise (fonction, types, sources)
- Sruvie, prolifération et différenciation des LT (IL-2 et IL-4) pour favoriser l’expansion clonale
- IL-5 : active éosinophile
- IFN-gamma: active macrophages
- Produits par LT CD4+
Action de CD40L
- Se lie à CD40 sur les macrophages et les LB, ce qui les active
- Se lie à CD40 sur CPA, ce qui egendre la production de molécule de costimulation (B&) et la sécrétion de cytokines qui vont activer d’autres LT (boucles de rétro-action positive)
Caractéristique Th1
- LT CD4+ différencié sous l’influence de IL-12 et IFN-gamma
- Produit cytokine IFN-gamma
- Activation des macrophages = phagocytose
- Activation des LB à produire des IgG
- Acitvation du système du complément et opsonisation
- Stimule l’expression de molécule de CMH-II et de costimulation B7 sur macrophages et DC, ce qui amplifie la réponse des LT
Caractéristiques Th2
- LT CD4+ différencié par IL-4 ou IL-12
- Produit : IL-4, Il-5, IL-13
- IL-4 : Stimule commutation LB pour produire IgE qui font la dégranulation des mastocytes
- IL-5 : active éosinophiles
- IL-13, IL-4 : expulsion du parasite par les muqueuses et sécrète mucus
- IL-4, IL-13 : activation alternative des macrophages (amplification fibrose, réparation tissulaire)
Caractéristique Th17
- LT CD4 différencié par : IL-1 et IL-6 (macrophages et DC), IL-23, TGF-bêta
- Produisent IL-17 et IL-22
- IL-17 : Sécrète chimiokines pour le recrutement des neutrophiles = inflammation, stimule la production de substances antimicrobiennes (défensine)
- IL-22 : maintien de l’intégrité des barrières épithéliales,, peptides antimicrobiens
95% des Ig circulants
IgG, IgM et IgA
Structure d’un anticorps
4 chaînes polypeptidiques
- 2 chaînes lourdes : un domaine variable, 3-4 constants
-2 chaînes légères : un domaine variable et un domaine constant
Replié en 3D : 2 feuillets bêta reliés par des ponts disulfure, brins adjacents connectés par des boucles saillantes
Site de liaison de l’Ag : régions variables d’une chaîne lourde et une légère
2 sites identiques de liaison à l’antigène
Région variable : 3 régions hypervariables (CDR), CDR3 est la + importante (entre V et C, contribue le plus à la liaison de l’Ag)
Région Fab : reconnaissance de l’antigène, 2 identiques, V+C légère avec V+1er C lourde
Fc : activité biologique et fonctions effectrices des anticorps, C + C restants chaîe lourde
Région charnière : relie Fc et Fab, permet mvmt des 2 régions Fab = liaiso simultanée 2 épitopes antigéniques séparés
Caractéristique IgG
- Monomère : 2 sites de liaisons
- Opsonise microbes (phagocytes ont un récepteur Fc)
- Activation voie classique du complément
- Transporté au placenta : protège le nouveau-né jusqu’à la maturation de son immunité (se lie à FcRn (protéines) qui allonge sa demi-vie normalement de 3 semaines)
- Sécrété par Lb matures et plasmocytes
Caractéristique IgM
- Pentamère : 10 sites de liaisons
- 1ers Ac sécrétés lors d’une infection
- Récepteur d’Ag à la surface des LB naïfs
- Activation de la voie classique du complément
- Pas bcp d’affinité pour Ag, mais grande avidité (force de liaison)
Caractéristique IgA
- Dimère : 4 sites de liaison
- Immunité des muqueuses (1er Ac à rencontrer Ag dans les muqueuses)
- Ac sécrété
- Neutralise les microbes dans la lumière respiratoire et le tractus gastro-intestinal
- Impliqué dans la réaction anti-parasitaire
- Peut être détecté par leur segment Fc par les éosinophiles = dégranulation
Caractéristique IgD
- Monomère : 2 sites de liaison
- Exprimé à la surface des LB, mais non sécrétés
- Récepteurs d’Ag des LB naïfs
- Marqueur des Lb matures
Carctéristique IgE
- Monomère
- Stimulé par les LT auxiliaires exprimant Th2
- Opsonise les helminthes
- Collabore avec les mastocytes et éosinophiles pour tuer les parasites
- En petite quantité dans la circulation, attché aux mastocytes des tissus
- Déclenche dégranulation des mastocytes
Qu’est-ce qui est nécessaire pour faire une commutation isotypique?
- CD40 du LB doit se lier à CD40L sur LT et action de cytokines
Fonctions des anticorps
- Neutralisation des microbes et toxines
- Opsonisation et phagocytose
- Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps : se lie au Nk et les activent
- Réaction dépendante des IgE des mastocytes et éosinophiles
- Voie d’activation classique du complément
- Immunité associée aux muqueuses
Étapes de signalisation dans les LB à la suite d’une liaison d’un Ag
- Pontage de 2 molécules Ig (nécessite 2 molécules d’Ag ou 2 épitodes répétitifs se lient à des molécules d’Ig adjacentes)
- Récepteur lié à des protéines de signalisation Ig-alpha et Ig-bêta avec région ITAM qui phosphoryle les tyrosine kinase
- Les tyrosine activent Syk = cascade de signalisation qui active les facteurs de transcription de gènes codant les protéines impliquées dans prolifération et différenciation LB
Décrire la rétroaction des anticorps
- Mécanisme pour interrompre la production d’Ac lorsqu’il y a assez d’IgG
- IgG circule dans l’organisme et rencontre un Ag = complexe immun
- Le complexe se lie à un LB spécifique à cet antigène
- Partie Fc de l’Ac IgG est reconnu par un récepteur de Fc sur LB qui délivre des signaux négatifs qui suppriment les signaux du récepteur d’Ag
Caractéristique réaction T-dépendant
- Épitope = Ag protéique
- LT auxiliaires sont des puissants inducteurs de commutation isotypique et de maturation d’affinité pour l’activation des LB
- LB folliculaires qui résident dans les follicules lymphoïdes
- Produise la plus grande partie des Ac antiprotéiques
- Se différencie en plasmocytes à longue durée de vie = cellule mémoire
- Produise IgA, IgG, IgE
- Réponse plus rapide et efficace lors de la réponse secondaire
- Réponses humorales plus sophistiquées et efficaces
Mécanisme réaction humorale T-dépendante
- Reconnaissance de l’Ag par LT et LB
- Activation et migration des LT vers follicules des organes lymphoïdes
- Présentation d’Ag par LB au LT
- LT activés expriment CD40L et sécrètent cytokines = active prolifération, commutation isotypique et maturation d’affinité des LB
- Migration LTfh dans les follicules lymphoïdes = permet une plus grande prolifération des LB = + d’Ac
- Commutation isotypique
- Maturation d’affinité
- Production plasmocytes et LB mémoire
Caractéristique réaction T-indépendante
- Ag polysaccharidique, lipidique ou autre
- Sans participation LT auxiliaires
- Peu de commutation isotypique et de maturation d’affinité
- Production surtout IgM
- LB de la zone marginale : zone périphérique de la pulple blanche splénique
- LB-1 : réponde aux Ag non-protéiques de la muqueuse et du péritoine, peuvent produire IgM spontanément sans immunisation manifeste = anticorps naturels pour l’élimination des cellules apoptotiques et protection contre certains pathogènes bactériens
