anticolinesterásico

Question 1

definição da Colinesterases

Answer 1

• Macromoléculas proteícas com diversas sub-unidades com vários locais ativos onde pode ocorrer a hidrólise da Ach.
• Dois locais de interação: aniônico e esterásico. O sítio aniônico é reponsável pela ligação da ACh à AChE, enquanto que o sítio esterásico, que é composto por dois aminoácidos (histidina + serina), é responsável pela hidrólise da ACh propriamente dita.
• Hidrólise da Ach → 100 microseg.

Question 2

diferença entre acetilcolinesterase (AChE) e a butirilcolinesterase (BuChE

Answer 2

A AChE está presente nas sinapses colinérgicas, no líquido cefalorraquidiano e na junção neuromuscular, é especifica para a ACh e age regulando a sua concentração nas terminações colinérgicas. Por outro lado a BuChE apresenta ampla distribuição, estando presente no fígado, pele, cérebro, musculatura lisa do TGI e plasma; não é seletiva para a ACh e possui ação fisiológica desconhecida.

Question 3

o que são os Anticolinesterásicos

Answer 3

Inibem as colinesterases
Produzem um acúmulo de Ach
Excesso de resposta parasimpática

Question 4

Drogas colinomiméticas de ação indireta
(anticolinesterásicos)

Answer 4

Neostigmina
Piridostigmina Fisostigmina
Edrofônio
Rivastigmina
Donepezil
Galantamina
Tacrina

Question 5

O GÁS SARIN

Answer 5

O gás sarin é um composto organofosforado, classificado como agente neurotóxico, que atua inibindo as colinesterases, AChE e BuChE. Na forma líquida é incolor e inodoro e altamente volátil. Esse gás se liga de forma bastante estável ao sítio enterásico da AChE, impedindo a sua ação e provocando acúmulo de ACh na fenda sináptica, o que desencadeia os sinais característicos da intoxicação.
Os efeitos muscarínicos são edema pulmonar, bradicardia, miose, lacrimejamento e
sudorese; enquanto que os efeitos nicotínicos envolvem as fasciculações musculares,
fraqueza muscular, taquicardia e diarreia. Além disso, são encontrados efeitos sobre o SNC
como ansiedade, tontura, ataxia, confusão e depressão. Como antídoto, tem-se a ATROPINA e
a PRALIDOXINA.

Question 6

CLASSIFICAÇÃO, FARMACOCINÉTICA E MECANISMO DE AÇÃO
REVERSÍVEIS
AMINAS MONO E BIQUATERNÁRIAS:

Answer 6

os fármacos anticolineterásicos
reversíveis desse grupo possuem ação curta (alguns minutos), uma vez que ligam-se apenas ao sítio aniônico da AchE de forma rapidamente reversível.
O exemplo principal desse grupo é o edrofônio, comumente utilizado para
diagnóstico de miastenia gravis.

Question 7

CLASSIFICAÇÃO, FARMACOCINÉTICA E MECANISMO DE AÇÃO
REVERSÍVEIS
CARBAMATOS – DERIVADOS DO ÁCIDO CARBÂMICO:

Answer 7

• possuem ação intermediária (algumas horas), uma vez que se ligam tanto ao sítio aniônico
  quanto ao sítio enterásico e possuem certa resistência à hidrólise. Os principais exemplos são a neostigmina, a piridostigmina e a fisostigmina. - Em geral, são pouco absorvidos pois sua carga permanente os torna relativamente
  insolúveis em lipídios e distribuem-se pouco para o SNC, com exceção da fisostigmina, que é bem absorvida em todos os sítios e é mais tóxica que os
  demais.

Question 8

CLASSIFICAÇÃO, FARMACOCINÉTICA E MECANISMO DE AÇÃO
IREVERSÍVEIS

Answer 8

ORGANOFOSFORADOS: esses compostos possuem ação longa (centenas de horas), pois ligam-se covalentemente ao sítio enterásico, fosforilam a
colinesterase e tornam a hidrólise bastante lenta. A enzima é, portanto, inativada permanentemente e o restabelecimento da atividade da AChE
requer a síntese de novas moléculas.
Depois da etapa inicial de ligação-hidrólise, o complexo enzimático fosforilado pode sofrer um processo chamado de envelhecimento, que
fortalece ainda mais a ligação fósforo-enzima. Por exemplo, em casos de envenamento por organofosforados, se a pralidoxima for administrada antes da fase de envelhecimento, é possível quebrar a ligação fósforo-enzima e
regenerar a colinesterase.
Os organofosforados, por serem lipossolúveis, são bem absorvidos pela pele, pulmão, TGI e distribuem-se amplamente por todo o corpo, inclusive SNC. Por isso, a toxicidade para o SNC é um componente importante do
envenenamento com esses agentes

Question 9

Mecanismo de ação
* Aminas mono e bisquaternárias (edrofônio,
ambenônio, demecário):

Answer 9

✓Inibem a acetilcolinesterase através de ligação apenas com o local aniônico.
✓Edrofônio liga-se reversivelmente por 2 a 10 minutos.

Question 10

Mecanismo de ação
* Carbamatos:

Answer 10

✓Interagem com o sítio esterásico da enzima da mesma forma que a acetilcolina
✓O complexo formado com a enzima dura de 30 min a 6 horas.
✓Neostigmina e piridostigmina → importância clínica.

Question 11

Mecanismo de ação
* Organofosforados:

Answer 11

✓ Interage com o local esterásico da acetilcolinesterase, sendo menos seletivo que os carbamatos.
✓ fosforilam a colinesterase tornando-a resistente à hidrólise
✓ recuperação enzimática dependente da síntese de novas moléculas
✓ A ligação à enzima é muito estável → pode durar centenas de horas.
✓ No envelhecimento → fortalecimento da ligação →pralidoxima antídoto usado antes deste processo → a ligação é desfeita e a enzima é restaurada

Question 12

Ações e efeitos farmacológicos
1. Efeitos nas sinapses colinérgicas autônomas:

Answer 12

Refletem, principalmente, aumento da atividade da ACh nas sinapses pósganglionares parassimpáticas, causando bradicardia, hipotensão, excesso de secreções, broncocontrição, hipermotilidade gastrintestinal e redução da PIO.

Question 13

Ações e efeitos farmacológicos
1. Efeitos nas JNM:

Answer 13

✓ Fasciculação muscular e aumento na tensão de tremor.

Question 14

Ações e efeitos farmacológicos
1. Efeitos nas SNC:

Answer 14

✓ Excitação, convulsão e depressão → antagonizados pela atropina.

Question 15

USOS TERAPÊUTICOS
REVERSÃO DO BLOQUEIO NEUROMUSCULAR

Answer 15

Os fármacos anticolinesterásicos podem ser utilizados para reverter o bloqueio neuromuscular provocado por miorrelaxantes adespolarizantes tipo curare. O curare funciona como bloqueador neuromuscular ou relaxante muscular. Ele
compete com a ACh por receptores nas células musculares (bloqueio competitivo).
Fármacos anticolinesterásicos, como a fisostigmina e a neostigmina, podem reverter esses efeitos, uma vez que bloqueiam a AChE,
aumentando o número de ACh livre, o que eleva a chance de ativar receptores
musculares desocupados.

Question 16

USOS TERAPÊUTICOS
MIASTENIA GRAVIS

Answer 16

A miastenia gravis é uma doença autoimune, caracterizada pela diminuição de receptores nicotínicos pós-sinápticos, causando fraqueza e fatigabilidade dos músculos esqueléticos. Como os músculos não conseguem produzir uma contração
prolongada, ocorre a característica queda das pálperbas e visão dupla, que pode evoluir progressivamente para insuficiência respiratória e morte. Essa fraqueza muscular muda ao longo do dia, existindo momentos de melhora e de piora.
- A inibição da AChE dá uma chance maior de as moléculas de ACh encontrarem um receptor vago. Assim, na miastenia gravis, a inibição da colinesterase melhora a transmissão.
Nesse sentido, neostigmina, piridostigmina e ambenônio podem ser utilizados para o tratamento da doença. O edrofônio intravascular e a neostigmina intravascular são utilizados para o diagnóstico da doença

Question 17

USOS TERAPÊUTICOS
GLAUCOMA DE ÂNGULO ABERTO

Answer 17

No olho, as fármacos anticolinesterásicos, como o ecotiofato e a fisostigmina,podem ser utilizados no tratamento do glaucoma de ângulo aberto, uma vez que provocam intensa miose e diminuem a PIO pela facilitação do efluxo do humor aquoso. Contudo, o ecotiofato, por exemplo, é raramente utilizado, devido ao perfil de efeitos adversos, incluindo o risco de causar catarata, mas pode ser utilizado em pacientes refratários ao tratamento de primeira escolha (betabloqueadores,
análogos de prostaglandinas e inibidores da anidrase carbônica).

Question 18

USO TERAPÊUTICO
ATONIA INTESTINAL E VESICAL

Answer 18

Fármacos anticolinesterásicos, como a fisostigmina, são utilizados para o tratamento do íleo paralítico pós-operatório e retenção urinária pós-parto, assim como o betanecol, um colinérgico de ação direta.

Question 19

USO TERAPÊUTICO
INTOXICAÇÃO POR DROGAS ANTIMUSCARÍNICAS

Answer 19

Os anticolinesterásicos podem ser utilizados para tratar intoxicação por atropina, escopolamina, ADT e antihistamínicos, sendo a fisostigmina indicada para o uso em manifestações centrais. Contudo, a fisostigmina provoca efeitos adversos quando é usada em doses elevadas, como convulsões, bradicardia e queda da pressão
arterial.

Question 20

Fisostigmina NO SNC

Answer 20

Consiste em um colinomimético de ação indireta reversível e com ação rápida, que atua melhorando a memória de pacientes com Alzheimer. Por possuir tendência a produzir sintomas de excessiva atividade colinérgica em doses terapêuticas e pela meia-vida curta, teve seu uso restrito. Assim, para superar esse problema, uma formulação oral de liberação controlada e um adesivo para a pele foram desenvolvidos.

Question 21

TACRINA NO SNC

Answer 21

A tacrina foi o primeiro inibidor da AChE introduzido no tratamento do Alzheimer. Possui ação reversível e inespecífica e age melhorando o
desempenho cognitivo. Devido aos efeitos adversos importantes, como elevada hepatotoxicidade, alterações no TGI e miopatia, muitos pacientes descontinuam o tratamento. Por isso, esse fármaco não é mais indicado.

Question 22

DONEPEZIL NO SNC

Answer 22

É um inibidor reversível e seletivo da AChE, que possui grande especificidade pelos tecidos cerebrais, atuando pouco em tecidos periféricos.
É relativamente bem tolerado, uma vez que não causa hepatotoxicidade, mas
pode desencadear efeitos no TGI, insônia, depressão, discinesia, bradicardia
e síncope, especialmente em doses de 10mg/dia. A dose de 5mg/dia é a que
produz melhor balanço entre eficácia e tolerância

Question 23

RIVASTIGMINA NO SNC

Answer 23

A rivastigmina é um inibidor “pseudo-irreversível” tanto a AChE quanto a BuChE.
Apresenta benefícios na cognição e capacidade de execução de trabalhos e possui como reações adversas náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, cefaleia, dor abdominal e tontura, mas apresenta poucos efeitos cardiovasculares.
Houve alguma evidência de que os efeitos adversos possam ser menos comuns com doses mais freqüentes e menores de rivastigmina que poderia resultar em um melhor benefício para o perfil de efeitos colaterais.

Question 24

MEMANTINA NO SNC

Answer 24

A memantina, utilizada nas fases moderada e grave do Alzheimer, consiste em um antagonista dos receptores NMDA e age competindo com o
glutamato.
Assim, como em pessoas com Alzheimer o glutamato está em concentrações elevadas, ele se liga ao receptor permitindo a entrada excessiva
de cálcio nas células cerebrais, provocando danos. A memantina, portanto, se liga aos receptores, bloqueando a ação do glutamato, o que impede a entrada de cálcio excessiva. Esse fármaco apresenta benefícios comportamentais
menores que os anticolinesterásicos e são eficazes quando estes perdem o efeito. Não há sinergia com os anticolinesterásicos.