Anticoagulants Flashcards
Nommez les Inhibiteurs indirects de la thrombine
parentéral
- Héparine
- Danaparoïde
(Orgaranmd)
Nommez les Inhibiteurs directs de la thrombine
parentéral
- Argatroban (Novastanmd)- Bivalirudine (Angiomaxmd)
Nommez les Inhibiteurs directs de la thrombine
entéral
dabigatran (Pradaxa)md
Nommez les Inhibiteurs
du facteur Xa
PO Edoxaxaban (Lixianamd) Rivaroxaban (Xareltomd) Apixaban (Eliquismd) Parentéral = Fondaparinux (Arixtramd)
Qu’est-ce que le Temps de céphaline activé (TCA) ?
mesure du temps de coagulation d’un plasma citraté en présence de particules activatrices de la phase de contact (ex: kaolin) et d’une préparation de phospholipides o Évalue la voie intrinsèque et la voie commune ; o Permet d’identifier les déficits en facteurs : XII, XI, IX, VIII, X, V, II, I ; o Valeur normale : 26-32 secondes.
Qu’est-ce que le Temps de prothrombine (PT)?
mesure du temps de coagulation d’un plasma citraté dépourvu de plaquettes, recalcifié en présence d’un excès de thromboplastine tissulaire (III) - test de la voie extrinsèque et de la voie finale commune (II, V, VII, X)
Mécanisme d’action de l’héparine non fractionnée (HNF)
− Se lie à l’antithrombine (AT)
− Inhibition irréversible de l’activité des
facteurs de coagulation
− Accélère la vitesse à laquelle l’AT inhibe
les facteurs de coagulation activés : IIa et Xa surtout en ratio 1:1 (aussi IXa, XIa, XIIa)
− Prévient la propagation du thrombus, permettant ainsi au système fibrinolytique de faire la lyse du caillot (ne présente aucune propriété à lyser le caillot)
Quel est l’effet paradoxal à surveiller avec l’HNF et HFPM?
Peut induire une activation plaquettaire médiée par le système immunitaire qui peut entraîner une thrombocytopénie (surveiller plaquettes jours 1,3 puis q 1 sem) − Type I (légère) : Assez fréquente Baisse graduelle et transitoire des plaquettes Survient après 3-5 jours de tx Pas nécessaire de cesser − Type 2 (sévère) : Rare Immunologique (allergie) Après 5-15 jours ou quelques heures si exposition antérieure Risque de complication thromboembolique (30- 90%) Cesser STAT et éviter ensuite Réversible en 4 jrs
Quelle voie d’administration utiliser pour l’HNF en doses thérapeutiques et prophylactiques?
- thérapeutique = IV car si S-C l’absorption est erratique
- prophylactique : S-C idéal
Caractéristiques de la distribution de l’HNF et ce qui explique sa variabilité inter/intrapatient
- Liaisons aux protéines
plasmatiques/
plaquettes/endothélium(ce que fait très peu HBPM) = ↓ liaison AT donc effets - à hautes doses, peut même se distribuer dans les tissus
*monitoring sanguin nécessaire
Caractéristiques de l’élimination de l’HNF
− Dégradé par système
réticuloendothélial
- Dépend de la dose (plus elle est élevée, plus le T ½ est long)
- Dépend de la voie d’administration
− EP : T ½ ↓ car ↑ élimination (traitement plus long)
− Prolongée en IH et IR terminale
Quels sont les tests biologiques utilisés pour le monitorage de l’HNF?
1. Temps de céphaline activée (TCA) − Mesure l’effet de l’héparine sur les facteurs de coagulation IIa, IXa et Xa − Avec niveaux d’héparine de 0,3 à 0,7 anti-Xa u/ml, TCA d’environ 2 à 4 fois le contrôle (objectif de 45-65 sec) 2. Temps de saignement activé (ACT) − Haute dose d’héparine − TCA infiniment prolongé − ACT moins sensible
Principales différences entre HFPM et HNF
− HFPM est une chaîne plus courte (Poids inférieur de 4000-5000 VS 15 000 daltons)
− HFPM se lie très peu autres protéines = Plus prévisible et risque hémorragique
inférieur
− HFPM a une affinité 3 à 4 fois plus grande pour le
facteur Xa que pour la thrombine (IIa)
(Ratio 3 à 4 : 1 VS HNF Ratio 1:1)
− HFPM n’a pas d’effet sur TCA, tandis que HNF l’augmente
− Effet anticoagulant équivalent
− HFPM plus cher que HNF
Quelle voie d’administration utiliser pour l’HBPM en doses thérapeutiques et prophylactiques?
- S-C est la voie à privilégier (excellente biodisponibilité)
- IV seulement si procédures d’hémodynamie
Caractéristiques de l’élimination de l’HFPM
− Principalement rénale
(ajustement en dosant anti-Xa si Clcr < 30 ml/min)
− Restant est dégradé par système
réticuloendoplasmique
− T ½ : 3-5h après SC
élimination rénale plus importante avec HFPM ayant un plus petit poids. On favorise donc Fragmin (poids + élevé) en IR.
Quelle HFPM a un poids moléculaire plus grand?
- Daltéparine (Fragmin)
6000 daltons
L’élimination par les reins est plus importante avec HFPM de petit poids, on vise donc plus grand poids pour éviter accumulation en IR.
Principes de monitorage de HFPM
- Pas nécessaire, sauf Clientèle particulière • Femme enceinte, bébé < 2 mois • Poids > 150kg ou <45kg • >80 ans • Cl créatinine < 30ml/min • Si surdose suspectée - Plaquettes (jour #1-3 et Q semaine) - Anti-Xa au pic= 4 heures après la dose
Particularités de l’utilisation de l’anti-Xa dans le monitorage de l’HFPM
Cible de sécurité et NON THÉRAPEUTIQUE
• Faible corrélation anti-xa et événements (comparativement avec INR avec warfarine qui prédit EV)
- Valeurs cibles *sauf pour Tinzaparine (InnohepMD)
• Prophylaxie = 0,2-0,4 U/ml
• Traitement = BID : 0,5-1,5 U/ml ID : 1,0-2,0 U/ml
Que faire lors de saignement sous HNF ou HFPM?
− Arrêt
− Antidote = Sulfate de
protamine (pas très efficace pour HFPM, car neutralise 60% de l’activité anti-Xa)
Principaux effets indésirables sous HNF ou HFPM
- Complications hémorragiques (Rare : 2-5%)
- Ostéoporose
- Thombocytopénie (Type I assez fréquente)
− ↑ AST/ALT
− Inhibition de la synthèse
d’aldostérone
= hyperkaliémie
− Alopécie
Distinctions entre les types de thombocytopénie sous HNF ou HFPM ainsi que les actions à prendre pour chacune
− Type I (légère) : Assez fréquente (HNF > HFPM) Baisse graduelle et transitoire des plaquettes (↓ > 50%) Survient après 3-5 jours de tx Pas nécessaire de cesser − Type 2 (sévère) : Rare Immunologique (allergie) Après 5-15 jours ou quelques heures si exposition antérieure récente (30-90 jrs) Risque de complication thromboembolique (30- 90%) Cesser STAT et éviter ensuite Réversible en 4 jrs
Un patient ayant fait une TEV a débuté l’HNF il y a quatre jours avec le coumadin et ses plaquettes sont diminuées de 65%. Que faire?
- thombocytopénie de type I (légère) car survient après 3-5 jours de Tx
- Assez fréquente (HNF > HFPM)
- ne pas cesser
Un patient ayant un deuxième épisode de TEV (EP il y a 2 mois, prise HNF x 7 jours) a débuté l’HBPM il y a 1 jour et ses plaquettes sont diminuées de 65%. Que faire?
- thombocytopénie de type 2 (sévère) car survient en quelques heures lors d’exposition récente (30-90 jours)
- mécanisme immunologique, donc cesser héparine STAT et choisir autre molécule sans réaction croisée ex. : Argatroban
(NovastanMD)
Mécanisme d’action du Danaparoïde
(Orgaranmd) et différence avec héparine
- Comme l’héparine, est un Inhibiteur indirect de la thrombine qui agit en se liant à l’antithrombine
- Toutefois, Ratio Xa : IIa = 20 :1 donc très spécifique Xa
(Ne contient pas de fragments
d’héparine donc faible taux de réaction croisée)
Principal désavantage clinique du Danaparoïde
Orgaranmd
− T ½ activité anti-Xa : 25h
Effet résiduel qui persiste après l’arrêt donc chez un patient qui est à risque de d’avoir une chirurgie, ce n’est pas un bon choix
Mécanisme d’action Argatroban
NovastanMD
Inhibiteurs directs de la thrombine (IIa)
− Inhibe à la fois la thrombine
libre et liée (liaison réversible au site catalytique)
Monitorage du Argatroban
NovastanMD
− TCA avant tx et 2h
après le début puis après un changement de débit
− TCA die minimum
ensuite
(cible 1,5 à 3 fois le
témoin, max 100 sec)
− FSC die ad résolution de la TIH ou si risque de saignement élevé puis 2x/semaine ensuite
Interactions de Argatroban
NovastanMD
− Pas d’interaction majeure (métabolisme mineur au CYP 3A4 /3A5)
- warfarine
Augmentation du temps de
prothrombine (interaction
indirecte, avec le test de monitorage qui rend difficile l’ajustement)
*suggéré de le débuter avant le coumadin, puis quand INR à 4, on débute coumadin et refait INR
Différences dans le mécanisme d’action Argatroban
(NovastanMD) et Bivalirudine
(AngiomaxMD)
Inhibiteurs directs de la thrombine (IIa)
− Inhibent à la fois la thrombine
libre et liée (liaison réversible au site catalytique)
− Bivalirudine va en plus se lier à l’exosite de la thrombine (2 sites) et est très spécifique pour la
thrombine (ne lie pas les autres protéines plasmatiques)
Caractéristiques de l’élimination de la Bivalirudine
AngiomaxMD
− Rénale
− 20% excrété inchangé dans urine
− Si ClCr < 10 ml/min = contre-indiqué
Mécanisme d’action du Fondaparinux
ArixtraMD
Inhibiteur indirect du facteur Xa
− Analogue synthétique des pentasaccharides
liant l’antithrombine
− Affinité plus grande pour l’antithrombine
que l’héparine
− Se lie à l’AT et produit un changement
de conformation du site réactif de l’AT,
ce qui augmente sa réactivité avec le
facteur Xa (7x plus d’activité anti-Xa que l’HFPM)
− Peu d’effet sur la thrombine (IIa)
Monitorage Fondaparinux
ArixtraMD
− Aucun de routine − Anti-Xa : Fondaparinux doit être utilisé comme standard de référence dans l’analyse **ajustement IR
Administration du Fondaparinux
ArixtraMD
S-C
Quel énantiomère de la warfarine est plus puissant?
La Warfarine S est 4x plus puissante
que la R
(commercialisée d’un mélange égal R et S)
Outre l’Inhibition de la synthèse au foie des
facteurs de coagulation dépendants de
la vit K, quel est l’autre effet du coumadin?
Inhibent la synthèse au foie des protéines :
− Protéine C : présente une action anticoagulante et fibrinolytique
− Protéine S : Potentialise l’action de la protéine C
*il y a donc un certain effet procoagulant au début du Tx (peu d’impacts cliniques)
Interactions pharmacocinétiques de la warfarine
− Cholestyramine : Diminue absorption − Phénytoïne : Modifie liaison protéique (Lp =99%) − Amiodarone, Azoles et TMP-SMX : inhibition du 2C9 (altération du métabolisme)
Interactions pharmacodynamiques de la warfarine
− Synergique (antiplaquettaires) − Antagonisme (vit K) − Hérédité (résistance) − Hypothyroïdie* − Hyperthyroïdie* − Modification flore intestinale (ATB)
Effets d’une Hypothyroïdie sur l’INR
− Diminution du catabolisme des facteurs de coagulation vit. K dépendants
− Augmentation des facteurs de coagulation présents
= Résistance à la warfarine et diminution INR (augmentation de dose nécessaire)
*si patient débute warfarine, lorsque sera en euthyroïdie il faudra alors diminuer doses
Effets d’une Hyperthyroïdie sur l’INR
− État hypermétabolique
− Augmentation du catabolisme des facteurs vit. K dépendants
− Augmentation du turnover des facteurs de coagulation
− Moins de facteurs présents
= Réponse accrue à la warfarine et augmentation INR (nécessite diminution dose)
Effets indésirables de la warfarine
− Hémorragies (administrer
vitamine K mais peut engendre résistance ou des facteurs de
coagulation par plasma)
− Nécrose cutanée (rare) aux extrémités. Après 3-10 j
− Syndrome de l’orteil
pourpre : Après 3 à 8 sem, dû à des microembolies de
cholestérol
Comment est obtenue l’HFPM?
Par dépolymérisation enzymatique ou chimique de l’héparine non fractionnée
- chaîne de polysaccharides plus courte
Quelle molécule entre l’HNF, HFPM et le fondaparinux a une pharmacocinétique linéaire?
Fondaparinux
- Aucune liaison avec les protéines plasmatiques
autres que l’AT
(la pharmacocinétique de l’HNF est variable, tandis que celle de l’HFPM est plus prévisible)
Le métabolisme de la warfarine se fait à quels CYP?
2C9 ++
et 2C19, 3A4
Quel est le pourcentage de liaison plasmatique de la warfarine et qu’est-ce que cela implique?
99%
- interaction avec les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques (phénytoïne)
Quel est l’effet sur l’INR d’une combinaison de warfarine et TMP-SMX ?
Inhibition CYP 2C9 par TMP-SMX, donc augmentation de la concentration de warfarine et donc de l’INR. Il faudrait donc ajuster la dose à la baisse.
Quels facteurs influencent l’effet de la warfarine ? (outre les interactions)
• Fonction hépatique • Âge • Apport alimentaire en vitamine K • Altération de la synthèse de la vitamine K • Conditions cliniques comme : - Insuffisance cardiaque sévère - Diarrhée • Syndrome néphrotique (Hypoprotéinémie) Augmentation du Vd et diminution T1\2 de la warfarine
