Antibiotici Flashcards
ANTIBIOTICI
Consumo : >13.000 tonnellate /anno ( 3 su 100)
Funzioni: Inibire la crescita batterica a concentrazioni tali da non danneggiare l’ospite (TOSSICITA’ SELETTIVA)
ANTIBIOTICI: origine NATURALE
CHEMIOTERAPICI: origine di SINTESI
Criteri di classificazione farmaci ANTIBATTERICI
- STRUTTURA CHIMICA ( b-lattamici, glicopeptidi, tetracicline)
- FARMACOCINETICA, modo in cui vengono assorbiti e si trattengono nell’organismo
- SPETTRO D’AZIONE
- EFFETTO BIOLOGICO:
- Batteriostatico: inibizione reversibile (blocco crescita)
- Battericida: inibizione irreversibile (morte) - MECCANISMO D’AZIONE
Differenze di LETALITA’ tra era pre-antibiotica e antibiotica
POLMONITE COMUNITARIA 35 % - 10% POLMONITE NOSOCOMIALE 60% - 30% ENDOCARDITE BATTERICA 100% - 25% MENINGITE BATTERICA 80% - 20% INFEZIONI DI CUTE e TESSUTI MOLLI 10% - 0.5% (ambio margine)
CLASSI di uso antibiotico:
UMANO: 65%
VETERINARIO: 29%
PROMOTORI DI CRESCITA: 6%
(adesso illegale, per sviluppo resistenza)
Principali BERSAGLI molecolari
- SINTESI DI PEPTIDOGLICANO
- MEMBRANA PLASMATICA BATTERICA
- DNA TOPOISOMERASI
- SINTESI DEI FOLATI (sintesi di acido folico)
- TRASCRIZIONE DEL DNA (Rna Polimerasi)
- SINTESI PROTEICA (nel citosol, essendo diversi i ribosomi, è un bersaglio di molti antibatterici)
I farmaci batterici più efficaci hanno come bersaglio…
PEPTIDOGLICANO
Sintesi del peptidoglicano
PRIMA TAPPA
- NAG fosforilata riceve un UMP da un UTP così da formare UDP-NAG (gli viene ancorata una navetta data dal un nucleotide, che accompagnerà le reazioni)
- La PEP-trasferasi trasferisce una molecola di PEP
- una REDUTTASI trasforma in PEP-UDP-NAG in PEP e in UDP-NAM.
Quindi 2 ENZIMI:
-PEP TRASFERASI
-REDUTTASI
Sintesi del peptidoglicano
SECONDA TAPPA
-Viene aggiunta la componente peptidica
-L-ALANINA, D-GLUTAMMATO, L-LISINA, e un dimero di D-ALANINA (si forma un PENTAPEPTIDE)
(2 L-ALANINA vengono trasformate da una RACEMASI in D-ALANINA e una LIGASI le accoppia)
Sintesi del peptidolgicano
TERZA TAPPA
- il NAM-pentapeptide viene privato dell’UDP e trasferito all’UNDECAPRENIL FOSFATO, un lipide di membrana fosforilato, con formazione di un intermedio (lipide + NAM-pentapeptide)
Sintesi del peptidoglicano
QUARTA TAPPA
- Al (lipide +NAM-pentapeptide) sul versante interno della membrana viene aggiunto una molecola di NAG e il pentapeptide di GLICINA
- Il complesso si ribalta sul lato esterno
- Una TRANSGLICOSIDASI trasferisce il monomero alla catena GLICANICA in crescita del peptidoglicano
- Il lipide trasportatore di membrana viene defosforilato da una PIROFOSFATASI e può tornare a trasportare un altro monomero
Sintesi del peptidoglicano
QUINTA TAPPA
- Si ha formazione dei CROSS-LINK tra le catene peptidiche, attraverso il legame della GLICINA con il penultimo a.a. di D-ALANINA legato al NAM
- L’ENERGIA deriva dalla dissoluzione del legame d-alanina-d-alanina
Le reazioni vengono catalizzate da una TRANSPEPTIDASI
Si ha formazione di peptidoglicano MATURO
FOSFOMICINA
PRIMA TAPPA
-BERSAGLIO: MurA, UDP-NAG TRANSFERASI
- Compete con il PEP per il legame alla UDP-NAG TRANSFERASI (MurA) che provvede alla sintesi di PEP-UDP-NAM
- Forma un legame covalente stabile con il -SH che si trova nel sito attivo
- E’ un substrato SUICIDA perchè una volta legata non può agire su altri enzimi, inattivandosi
-Blocca la SINTESI DELLA PARETE, quindi ha azione BATTERICIDA
-Per entrare nella cellula utilizza 2 sistemi di trasporto:
- trasportatore del GLUCISIO-6-P
- trasportatore dell’ L-alpha-glicerofosfato
(Batteri resistenti non sintetizzano i trasportatori: RESISTENZA INTRINSECA)
CICLOSERINA
SECONDA TAPPA
- Compete con ALA-L per il legame con la RACEMASI e LIGASI che partecipano alla produzione del dipeptide ala-d-ala-d .
- BATTERICIDA
BACITRACINA
QUARTA TAPPA
- Lipofila
- Inibisce il riciclo del UNDECAPRINIL-P, bloccando la defosforilazione
- Lega il substrato (lipide) bloccandone l’accesso nella pirofosfatasi
- il BERSAGLIO è il SUBSTRATO
- SPETTRO RISTRETTO (lipofila non attraversa la membrana esterna dei gram - )
GLICOPEPTIDI:
- VANCOMICINA
- TEICOPLANINA
QUARTA E QUINTA TAPPA
- Peptidi brevi con zuccheri
- Blocca fasi tardive della sintesi di peptidoglicano
- Si legano al dipeptide ala-d-ala-d bloccando le reazioni in momenti diversi: se il momonero non è ancora stato legato bloccano la TRANSGLICOSILAZIONE, se invece è già stato incorporato nella catena bloccano la TRANSPEPTIDAZIONE.
- Azione BATTERICIDA
- Spettro RISTRETTO ai GRAM + (idrofile non attraversano la membrana esterna dei gram -)
B-LATTAMICI
5 TAPPA
- Blocco TRANSPEPTIDAZIONE
- Anello b-lattamico, 3 atomi di C e uno di N, con struttura analoga al dipeptide d-ala-d-ala, si lega a residuo di SERINA -OH, formando un legame covalente e bloccando l’azione dell’enzima
- Azione BATTERICIDA
- Il primo b-lattamico è stato la PENICILLINA, infatti gli enzimi vengono chiamati PBP
Classi di derivati dalla penicillina:
- PENICILLINE ( anello b-lattamico + eterociclo a 5 atomi)
- CEFALOSPORINE ( a. b-tattamico + e. 6 atomi)
- CARBAPENEMI ( a.b-lattamico + eterociclo con S)
- MONOBATTAMI (solo anello b-lattamico)
- Alta TOLLERABILITA’ ( i più utilizzati in clinica)
- Differiscono per: SPETTRO e FARMACOCINETICA (giocando con gli anelli)
- Problema: sviluppo REAZIONI ALLERGICHE
Quali sono i farmaci che hanno come bersaglio la sintesi del PEPTIDOGLICANO?
TUTTI NATURALI
- FOSFOMICINA
- CICLOSERINA
- BACITRACINA
- GLICOPEPTIDI
- B- LATTAMICI
Quali sono i farmaci che hanno come bersaglio la MEMBRANA PLASMATICA?
- POLIMIXINE (unici contro gram - )
- DAPTOMICINA( solo gram +)
POLIMIXINE
- Lipopeptidi ciclici, anello peptidico con coda legata ad un acido grasso
- POLIMIXINA B e COLISTINA
- EFFICACI solo contro GRAM - ( i gram + e le cellule eucariotiche non hanno LPS)
- ALTA affinità per LPS, bucano la membrana esterna e la membrana plasmatica dei gram -
- SPETTRO RISTRETTO ai GRAM -
- Azione BATTERICIDA
- Può causare NEFROTOSICITA’ renale ad alte concentrazioni
DAPTOMICINA
- Lipopeptide ciclico con coda e acido pentanoico
- Azione BATTERICIDA
- SPETTRO RISTRETTO ai GRAM + (non hanno affinità per LPS, quindi non attraversano la m.esterna dei gram -)
- Può causare RABDOMIOLISI ad alte concentrazioni
Quali sono i bersaglio degli inibitori delle TOPOISOMERASI:
TOPOISOMERASI II
- Dna Girasi (despiralizzazione)
- Topoisomerasi IV (segragazione = separazione dei cromosomi al termine della replicazione)
CHINOLONI
- CHEMIOTERAPICI
- PIù utilizzati in medicina comunitaria
- Anello chinolonico ( 2 cicli a 6 atomi)
- Bersaglio: Topoisomerasi II
ACIDO NALIDIXICO
- Si lega al DNA, tagliato dalla TOPOISOMERASI, e allo stesso enzima formando il COMPLESSO TERZIARIO, impedisce all’enzima di risaldare il dna.
- Azione BATTERICIDA
- Spettro RISTRETTO: ENTEROBATTERI
- Solo a livello URINARIO
- Modificando la sua struttura si ottengono altre molecole:
ACIDO PIPEMIDICO
- Modifica del sito di interazione con l’enzima ( CH3)
- Cambio lo SPETTRO: agisce anche su PSEUDOMONAS AERUGINOSA
- Sempre solo vie urinarie
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CHINOLONI FLUORURATI O FLUOROCHINOLONI
NORFLOXACINA, CIPROFLOXACINA, LEVOFLOXACINA, MOXIFLOXACINA
- Fluoro nella parte che interagisce con l’enzima, AMPLIA lo spettro.
- La Norfloxacina agisce anche sui gram + e stafilococchi, ma sempre infezioni urinarie
- La Ciprofloxacina o Ciproxin, sui gram - e stefilococchi può anche essere utilizzato per infezioni sistemiche, non solo urinarie.
- Levofloxacina, anche gram + in particolare STREPTOCOCCHI (infezioni respiratorie)
- Moxifloxacina, comprende batteri anaerobi, ma solo gram +.
Quali sono i farmaci che hanno come bersaglio le TOPOISOMERASI?
CHINOLONI:
- ACIDO NALIDIXICO
- ACIDO PIPEMIDICO
CHINOLONI FLUORURATI
- NORFLOXACINA
- CIPROFLOXACINA
- LEVOFLOXACINA
- MOXIFLOXACINA
Quali sono i farmaci che inibiscono la sintesi dell’ACIDO FOLICO?
SULFAMIDICI
- Bersaglio: DEIDROPTERORATO SINTETASI
- Analogo strutturale del PABA (acido p-amino-benzoico)
- Azione BATTERIOSTATICA, perchè il legame è reversibile
TRIMETHOPRIM
- Bersaglio: DIDROFOLATO REDUTTASI
- Analogo strutturale del DHP
- Azione BATTERIOSTATICA
BACTRIM
Combina l’azione dei due precedenti, con effetti sinergici, ha azione BATTERICIDA, e spettro AMPIO
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