Anti-histamínicos

Question 1

Descreva a molécula de histamina:

Answer 1

É uma molécula hidrofílica composta por anel imidazólico e cadeia etilamina.

Question 2

Onde a histamina se encontra no organismo?

Answer 2

Ela se encontra armazenada nos mastócitos do tecido conjuntivo (maior parte) e nas células basófilas do sangue.

Question 3

Descreva de forma geral a via de produção e metabolização da histamina:

Answer 3

A histamina é produzida a partir do aminoácido histidina, fica armazenada e, quando é liberada, vai ser metabolizada; passando por metilação e desaminação. A meia vida da histamina é relativamente curta.

Para avaliar a quantidade de metabólitos de histamina, pode-se fazer exames.

Question 4

Quais são as funções fisiológicas da histamina?

Answer 4

1. Papel central na hipersensibilidade e na alergia, após estimulação dos mastócitos pela IgE (IgE estimula mastócitos e eles degranulam histamina).
2. Regulação da secreção gástrica.
3. Regulação da liberação de neurotransmissores no SNC.
4. Regulação do sono, vigília, ingestão de líquidos, temperatura corporal e secreção de vasopressina.

Question 5

Quais são os principais fármacos que estimulam a liberação de histamina? Qual seu principal efeito colateral?

Answer 5

1. Atropina.
2. Morfina.
3. Reserpina.
4. Cafeína.
5. Serotonina.
6. Succinilcolina.
7. Tubocurarina.
8. Clorofórmio.
9. Éter.

Tem como principais efeitos colaterais a coceira e o prurido (morfina costuma dar muita coceira, por exemplo).

Alguns venenos e anafilatoxinas também estimulam a liberação de histamina.

Question 6

Quais são os efeitos causados pelos venenos e anafilatoxinas que estimulam a liberação de histamina?

Answer 6

1. Ardência e prurido. Efeito mais acentuado nas palmas das mãos, na face, no couro cabeludo, no orelhas e calor intenso.
2. Manchas vermelhas na pele
3. Diminuição da pressão arterial e frequência cardíaca (vasodilatação).
4. Cefaléia, cólicas, náuseas, hipersecreção e broncospasmo.
5. Há edema em algumas partes do corpo, como nos olhos.

A evolução depende da quantidade de histamina liberada.

Question 7

Como funciona o mecanismo da alergia?

Answer 7

A primeira exposição da pessoa a um alérgeno estimula macrófagos, linfócitos T e linfócitos B. Os linfócitos B viram plasmócitos e produzem IgE.

Na segunda exposição, o IgE vai se ligar aos mastócitos e estimular a degranulação de histamina.

A ativação do IgE, além da histamina, estimula liberação de fosfolipase A2, resultando na produção de PAF e ácido araquidônico. Logo, histamina também estimula outras substâncias que estão no processo inflamatório.

Question 8

Quais são os tipos de receptores histamínicos?

Answer 8

H1, H2, H3 e H4.

Question 9

Onde estão os receptores H1? Qual o seu mecanismo de ação?

Answer 9

1. Membrana de células musculares lisas de vasos - NO.
2. Brônquios.
3. Trato gastrointestinal.
4. Tecido de condução do coração.
5. Algumas células secretoras das terminações de nervos sensitivos.
6. SNC, principalmente no hipotálamo.

Eles são acoplados a proteína Gq, de modo a ativar fosfolipase C, iPS, DAG e aumentar cálcio intracitoplasmático. Estimula secreção e outras funções a partir disso.

Question 10

Onde estão os receptores H2? Qual o seu mecanismo de ação?

Answer 10

1. Membranas de células parietais da mucosa gástrica.
2. Células musculares lisas de vasos.
3. Células miocárdicas.
4. Células basófilas (autoreceptores).

Célula G estimulatória > Adenilato ciclase > AMPc > PKa > Aumento de cálcio intracitoplasmático.

Question 11

Como funciona o mecanismo de secreção gástrica?

Answer 11

A histamina é um dos estimuladores da secreção gástrica.

A célula parietal tem muitos tipos de receptores, como de acetilcolina, gastrina, histamina e prostaglandinas.

O receptor de acetilcolina vai estimular a produção de ácido (estimula também a motilidade gástrica e a digestão).

A gastrina é liberada quando se está com fome (quando se vai comer) e também estimula a produção de ácido.

As prostaglandinas protegem o TGI, inibindo a produção de ácido e estimulando o muco (receptor EP3).

A histamina é pró digestão, estimulando a produção de ácido gástrico (estimula a bomba de prótons, aumentando a quantidade de prótons no estômago e fazendo com que ele fique mais ácido). Caso bloqueie-se esse receptor, reduz-se a produção de ácido no estômago.

Há células no TGI (células enterocromafim) que liberam histamina. Essas células são cheias de histamina que fica reservada. Quando tem alimentação, tem ativação tanto de gastrina, quanto de acetilcolina. Essas células são estimuladas por gastrina e acetilcolina, de modo que a histamina estimula a produção de ácido pela célula parietal.

Obs: A histamina ativa a via do AMPc e isso ativa a bomba de prótons.

Question 12

Onde estão os receptores H3?

Answer 12

1. Vias respiratórias.
2. Tubo digestivo.
3. SNC (pré sináptica, atuando como autoreceptor).

Question 13

Onde estão os receptores H4?

Answer 13

1. Células hematopoiéticas (eosinófilos e mastócitos).
2. Medula óssea.
3. Aparelho digestivo.

Question 14

De forma simplificada, como é a via de sinalização de H3 e H4?

Answer 14

Eles vão estimular o metabolismo das células, então atuam em diversas vias (ex: MAP quinase), de forma a inibir ou estimulando ativação de genes. Eles estimulam principalmente a multiplicação de células.

Question 15

VER quadro da localização e função de cada receptor

Answer 15

Slides 16 e 17; página 37 do resumo da Bi. Atentar sobretudo à função, pois isso não foi dito nos cards.

Question 16

A histamina é utilizada como fármaco?

Answer 16

A histamina não é usada como fármaco. O seu único uso é no teste de alergia, colocando-se histamina na pessoa por administração intradérmica.

Question 17

Quais são os efeitos farmacológicos da liberação de histamina no aparelho cardiovascular?

Answer 17

• Causa vasodilatação intensa da microcirculação, tanto por H1 (inicial), quanto por H2.
  1. Ativação de receptores H1 > Ativação da eNOS (óxido nítrico sintase) dependente de Ca++ libera NO > Vasodilatação rápida e de curta duração.
  2. Ativação de receptores H2 > Ativação de AMPc/PKA > Dilatação lenta e persistente.
• Causa aumento da frequência cardíaca e da taxa de condução NAV e NSA. Isso ocorre por conta da vasodilatação [confirmar essa informação].
• Causa aumento da força de contração do músculo cardíaco por conta do aumento de cálcio intracelular.

Obs: A histamina presente nos tecidos é de origem endógena, pois a administrada por via parenteral é rapidamente metabolizada.

Obs: Histamina também aumenta a função do coração[Confirmar essa informação].

Question 18

Quais são os efeitos farmacológicos da liberação de histamina quanto à permeabilidade vascular?

Answer 18

Há um aumento da permeabilidade vascular:

1. Extravasamento das proteínas plasmáticas e dos líquidos para os espaços extracelulares.
2. Estimula o fluxo de linfa e de suas proteínas.
3. Provoca a contração e a separação das células endoteliais.

Question 19

O que é resposta tríplice de Lewis?

Answer 19

É uma resposta provocada pela injeção intradérmica de histamina:

1. Mancha avermelhada localizada ao redor da injeção.
2. Área de rubor vermelho vivo (eritema), que se estende além da mancha vermelha.
3. Pápula (“inchaço” da mancha) na mesma região da mancha, aparece 1 a 2 min depois.

Essa resposta é vista na picada de mosquito e no teste de alergia, por exemplo.

Essa resposta pode durar dias ou algumas horas, dependendo do estímulo.

Question 20

Quais são os efeitos farmacológicos da liberação de histamina quanto ao músculo liso?

Answer 20

1. Broncocontrição dos brônquios - ativada por Ca++.

2. Vias urinárias e útero: insensíveis.

Question 21

Quais são os efeitos farmacológicos da liberação de histamina quanto às secreções exócrinas?

Answer 21

1. Estimulação moderada.

2. Secreção ácida do estômago: fortemente estimulada.

Question 22

Quais são os tipos de fármacos anti-histamínicos?

Answer 22

1. Anti-histamínicos H1: 1° geração (Difenidramina, Dimenidrinato, Prometazina) e 2° geração (Loratadina, Desloratadina, Cetirizina). Normalmente, o anti-histamínicos H1 são usados como antialérgicos.
2. Anti-histamínicos H2 (Famotidina, Ranitidina, Cimetidina). Normalmente, o anti-histamínicos H12 são usados para tratar úlceras pépticas.
3. Anti-histamínicos H3 (Tioperamida, Ciproxifano, Benpropita, Proxifano). Os anti-histamínicos H3 ainda estão em pesquisa, não são usados clinicamente.

Question 23

Quais são, de modo geral, as características dos anti-histamínicos H1?

Answer 23

Estão entre as drogas mais prescritas do mundo e, embora tenham eficácia semelhante no tratamento de pacientes com rinoconjuntivite alérgica, urticária e outras doenças alérgicas, diferem de forma importante quanto à sua estrutura química, farmacologia clínica e potencial de toxicidade.

Os anti-histamínicos H1 são divididos em duas categorias: anti-histamínicos de primeira geração e de segunda geração. Também podem ser denominamos clássicos (ou sedantes) e não clássico (ou não sedante) no que diz respeito à sua atividade no SNC.

Os de primeira geração atravessam a BHE e causam sono. Os de segunda geração não atravessam a BHE, logo não causam sono (ex: Alegra).

Os anti-histamínicos H1 são inibidores competitivos reversíveis da histamina. Em sua maioria, possuem aminas terciárias.

Question 24

Quais são as ações farmacológicas dos anti-histamínicos H1?

Answer 24

1. No músculo liso vascular: Inibem os efeitos vasoconstrictores e vasodilatadores.
2. Na permeabilidade capilar: Bloqueiam o aumento da permeabilidade vascular.
3. No eritema e prurido: Inibem resposta tríplice.
4. Nas reações de hipersensibilidade e alergia: Proteção variável.
5. Ações anticolinérgicas: Apenas os de 1° geração (Prometazina).
6. Além disso, no SNC:
   - Os de 1° geração podem estimular ou inibir o SNC.
   - Agitação, nervosismo, perda de sono.
   - Em overdose: excitação central, convulsões - principalmente em lactentes. Doses baixas podem ser passadas pela mãe que toma anti-histamínico e amamenta para o bebê, causando agitação.
   - Previnem a cinetose (enjoo de movimento, como o carro balançando), principalmente Prometazina. Prometazina é um anti-histamínico muito eficiente, mas possui alguns efeitos colaterais. É muito potente, é de 1 geração e, além da ação anti-histamínica, também é anti-muscarínico, podendo causar boca seca e constipação. Para cinetose, pode-se usar a Prometazina, o Dramin e alguns outros.
   - Depressão central em doses terapêuticas: Redução da atenção, sonolência e ressaca matutina.

Os anti-histamínicos de 2° geração não atravessam a BHE (consequentemente, não causam sono).

Quanto aos efeitos no SNC, doses baixas ou doses extremamente altas de anti-histamínicos de 1° geração podem causar os efeitos de excitação. Em doses normais, normalmente causa-se sono.

Question 25

Usa-se anti-histamínicos em quadros de choque anafiláticos?

Answer 25

Não se usa anti-histamínicos para choque anafilático, mas sim adrenalina. Nesse choque, há grande vasodilatação e os anti-histamínicos não conseguem contrair o vaso da forma necessária para reverter isso. Por isso que usa-se o vasoconstritor mais potente que tem que é a adrenalina.

Question 26

Fale sobre a farmacocinética dos anti-histamínicos H1:

Answer 26

1. Boa absorção oral.
2. Picos de efeito de 2h-3h.
3. Metabolização por CYPs hepáticas.

Obs: Dimenidrinato, Cloridrato de Piridoxina é o Dramin B6. Dramin é de primeira geração e causa sono. É a primeira escolha para cinetose [confirmar essa informação].

VER tabela no slide 30 e escritos na página 38 do resumo da Bi.

Question 27

Quais são os efeitos adversos dos anti-histamínicos H1?

Answer 27

1. Dermatite alérgica, sobretudo se houver sensibilidade.
2. Alterações hematológicas - raras.
3. Atravessa a placenta e é excretado no leite materno.
4. Efeitos adversos dependendo da estrutura.

VER slide 32.

Question 28

Quais são as aplicações terapêuticas dos anti-histamínicos H1?

Answer 28

1. Rinite, asma, angioedema. Normalmente anti-H1 é utilizado associado a glicocorticoides, pois esses diminuem a liberação de histamina [confirmar informação] (ant-histamínico e glicocorticoides).
2. Alergia. Pode usar sozinho ou não.
3. Urticária. `Às vezes, quando há muito prurido, é bom dar um de primeira geração, pois causa sono. Desse modo, a pessoa fica mais calma e coça menos.
4. Cinetose, vertigem. São utilizados anti-histamínicos de primeira geração, como Dramin e Prometazina.
5. Anti-hemético (Prometazina).

Pastilhas como o benalete possuem difenidramina para diminuir a irritação da garganta.

Question 29

Quais são os possíveis efeitos de toxicidade causados pelos anti-histamínicos H1?

Answer 29

1. Alucinações.
2. Ataxia.
3. Convulsões.
4. Taquicardia.

A toxicidade normalmente é causada devido a doses altas. Em geral, os que mais causam toxicidade são os de 1° geração por atravessarem a BHE.

Question 30

Quais são, de modo geral, as características dos anti-histamínicos H2?

Answer 30

1. Competem reversivelmente pelo receptor da histamina do tipo 2.
2. Diferem na farmacocinética e nas interações medicamentosas.
3. Inibem a secreção gástrica em 70%. Melhores que esses fármacos só os inibidores da bomba de prótons, como o omeprazol (pode-se usar os 2 associados).

Exemplos: Cimetidina, Ranitidina. Famotidina e Nizatidina.

Question 31

Quais são as ações farmacológicas dos anti-histamínicos H2?

Answer 31

1. inibidor dos receptores H2 de histamina.
2. Reduz a secreção gástrica de ácido basal.
3. Aumenta o pH gástrico favorecendo a cicatrização de úlceras.

Question 32

Descreva a farmacocinética dos anti-histamínicos H2:

Answer 32

1. Via oral e parenteral (i.v. e i.m.).
2. Baixa ligação a proteínas plasmáticas.
3. Excreção e secreção pelos rins. Metabolismo hepático.
4. Tempo de meia vida depende do fármaco:
   - Cimetidina: 4h a 5h.
   - Ranitidina: 6h a 8h.
   - Famotidina: 10h a 12h.

Question 33

Quais são as aplicações terapêuticas dos anti-histamínicos H2?

Answer 33

1. Desordens gastrointestinais (secreção gástrica aumentada).
2. Refluxo gastroesofágico.
3. Gastrite.
4. Úlcera péptica.

Question 34

Quais são os possíveis efeitos de toxicidade causados pelos anti-histamínicos H2?

Answer 34

1. Diarréia, fadiga, sonolência, dor muscular e prisão de ventre (alterando a digestão gástrica, pode alterar também a digestão).
2. Administração i.v. pode causar confusão e delírio.
3. Galactorréia e ginecomastia - principalmente a Cimetidina, uma vez que ela é similar a hormônios sexuais.
4. Trombocitopenia.

Cimetidina é mais barata, mas não é primeira escolha pois é similar a hormônios sexuais. Por conta disso, usa-se mais a ranitidina.

Question 35

Quais são as características e os usos farmacológicos dos anti-histamínicos H3 e H4?

Answer 35

Não há muitos usos farmacológicos, apenas indícios do que pode vir a ser usado.

Quanto ao anti-histamínico H3:

1. Usados apenas experimentalmente. Estão avaliando se inibe ou estimula alguma região do cérebro.
2. Exemplos: Tioperamida, Benpropita, Ciproxifano, Proxifano. Todos esses são derivados imidazólicos.

Quanto ao anti-histamínico H4:

1. Homologia estrutural com receptor H3 [ou H4? confirmar informação].
2. Antagonismo do receptor H4 poderia ser de interesse no tratamento de alguns processos inflamatórios e alérgicos; como gota, lúpus e artrite.