AINEs

Question 1

Quais são as características da inflamação?

Answer 1

Calor, rubor, dor, inchaço e perda de função.

Question 2

O que desencadeia a inflamação? O que acontece após esse evento?

Answer 2

Um estimulo lesivo, como infecção, lesão química, lesão física. Durante esse estímulo, há a liberação e ativação de mediadores - como prostaglandinas e histamina - e cada um desses mediadores possui uma função (alguns tem capacidade de ativar receptores de dor, outros de diminuir o limiar de ativação, por exemplo). Essas substâncias se chamam sopa inflamatória.

Question 3

Cite alguns eventos presentes na reação inflamatória aguda:

Answer 3

Vasodilatação e aumento de permeabilidade, levando a um infiltrado de células de defesa no tecido para exercer sua atividade.

Question 4

Cite dois desfechos possíveis para uma reação inflamatória aguda:

Answer 4

Cura (pelo corpo ou medicamente) ou cronificação (gerando doenças crônicas inflamatórias).

Question 5

Cite os 3 eventos que dão sequência a um estímulo lesivo na inflamação:

Answer 5

1. Ativação do sistema complemento.
2. Liberação e ativação de mediadores endógenos (histamina, prostaglandina, etc).
3. Lesão celular e liberação de enzimas intracelulares.

Além disso, há depois a reação inflamatória aguda e, posteriormente, a sensibilização por substâncias algésicas durante a inflamação. Por fim, há a resolução ou a cronificação.

Question 6

Descreva a Fase I da inflamação:

Answer 6

1. Vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular(permitido pela histamina).
2. Ação predominante da histamina.
3. Substância P e Glutamato sensibilizam as fibras C. O Glutamato atua participando muito da ativação de neurônios, principalmente com relação a dor.
4. Indução de COX.

Question 7

Descreva a Fase II da inflamação:

Answer 7

1. Recrutamento de leucócitos e macrófagos.

2. Expressão de citocinas e moléculas de adesão.

Question 8

Descreva a Fase III da inflamação:

Answer 8

1. Fibrose e regeneração do tecido (se tudo der certo).

2. Ação das células de defesa.

Question 9

Por que a ativação de células endoteliais é importante para o processo inflamatório?

Answer 9

A ativação de células endoteliais estimula o direcionamento das células circulantes para o local do processo inflamatório, expressando moléculas de adesão que reconhecem carboidratos nas células circulantes, resultando na adesão dos leucócitos e sua infiltração no tecido.

Obs: Caso haja diminuição das moléculas de adesão, diminui-se o processo inflamatório. Esse é um dos efeitos antiflamatórios dos corticoides.

Question 10

Quais são os tipos de fibras nociceptivas? (As quais são responsáveis pela passagem dos impulsos nervosos)

Answer 10

1. Fibras A alfa e A beta: São fibras de grosso calibre, possuem muita mielina e a passagem do estímulo (a sensação) é muito rápida. São responsáveis pelo tato e pela dor neuropática.
2. Fibras A delta: São fibras de menor calibre, possuem pouca mielina e a passagem do estímulo é mais lenta. São responsáveis pela nocicepção mecânica, térmica e química.
3. Fibras C: São de diâmetro bem pequeno, são não mielinizadas e a passagem de estímulo é muito lenta. De acordo com o resumo, elas transmitem todo tipo de estímulo nociceptivo, como dor, coceira, térmico, químico, etc.

Question 11

VER Descreva a via de sinalização da dor.

Answer 11

VER

Question 12

Qual a relação dos mediadores liberados durante uma lesão e a dor?

Answer 12

Os mediadores gerados durante uma lesão sensibilizam os nociceptores e potencializam a sensação de dor.
Prostaglandinas (PGE2 e PGI2) diminuem o limiar de excitabilidade dos nociceptores - facilitando, então, a passagem do estímulo nervoso -, de modo a provocar sensibilização periférica. Logo, a partir dessa sensibilização, potencializa-se a sensação de dor.

Obs: PGE2 também pode ser produzida no cérebro e na medula, participando da sensibilização central.

Question 13

Explique o mecanismo gerador da febre:

Answer 13

A infecção leva a formação de pirógenos endógenos (IL-1beta e TNF-alfa), os quais estimulam a produção de prostaglandinas capazes de atravessar a barreira hemato-encefálica e chegar ao hipotálamo. No hipotálamo, as prostaglandinas ativam os receptores EP3, de modo a estimular a geração de calor e aumento da temperatura corpórea basal = febre.

Obs: Hipotálamo é o local que regula a temperatura corporal.

Question 14

Explique a via de formação das prostaglandinas:

Answer 14

As prostaglandinas são formadas a partir do ácido aracdonico. Há lipídeos de membrana que são metablizados pela fosfolipase A2 para produzir o ácido aracdonico.

O ácido aracdonico pode se inserir em várias vias. Na via das Lipoxigenases, haverá a formação de leucotrienos (importante via da asma). Na via das COX, o ácido aracdônico será metabolizado pela COX, dando origem a prostaglandinas prostaciclinas e tromboxanos.

Esquema: Fosfolipídeo de membrana > Metabolização pela fosfolipase A2 > Formação de ácido aracdonico > Metabolização pela COX > Formação de prostaglandina H2 > Formação de prostaciclina, tromboxano e prostaglandinas.

Question 15

Cite algumas funções da Prostaciclina, do Tromboxano e da Prostaglandina:

Answer 15

1. Prostaciclina: Vasodilatação e diminui agregação plaquetária.
2. Tromboxano: Vasoconstrição e aumenta a agregação plaquetária.
3. Prostaglandina: Vasodilatação e estimula edema.

Question 16

Cite, de forma mais completa, as funções biológicas da prostaciclina e do tromboxano:

Answer 16

Prostaciclina e tromboxano tem capacidade de equilibrar o organismo. Se há mais um do que o outro, haverá problema (mais tromboxano pode ocasionar acidente vascular, por exemplo).

Funções da Prostaciclina:

1. Anti agregante
2. Anti adesão
3. Vasodilatador
4. Diminuição do remodelamento vascular
5. Diminuição do metabolismo do colesterol

Funções do Tromboxano:

1. Pró trombótico
2. Pró adesão
3. Vasoconstritor
4. Aumento do remodelamento vascular

Question 17

Cite, de forma mais completa, as funções biológicas da prostaglandina:

Answer 17

1. Estimular contração uterina.
2. Estimular vasodilatação dos seios renais.
3. Controle da febre e estímulo doloroso.

Quanto à contração uterina: essa função da prostaglandina ocorre principalmente quando a mulher vai ter o bebê. O citotex é usado como abortivo e contém muita prostaglandina, de modo a estimular a contração do útero gravídico. Buscopan (dipirona) é um composto que serve para tratar a cólica pois inibe a via das prostaglandinas, logo, diminui a contração uterina.

Quanto à vasodilatação de seios renais: alguns antinflamatórios podem piorar quadros onde há sensibilidade renal, como pessoas que possuem filtração glomerular deficitária ou doença renal crônica. A falta de prostaglandinas pode levar à contração dos vasos, por isso tem que tomar cuidado ao usar antinflamatórios nessas pessoas, uma vez que, para elas, as prostaglandinas são necessárias.

Question 18

Quais são os usos terapêuticos da prostaglandina?

Answer 18

1. Indução do trabalho de parto
2. Gastro-proteção
3. Manutenção do ducto arterial patente (PGE1 mantém a vasodilatação do ducto).
4. Disfunção erétil (PGE1 gera vasodilatação).
5. Hipertensão pulmonar (PGI2 melhora os sintomas).
6. Glaucoma (PGF2 análogos).

Question 19

Qual o mecanismo de ação dos AINEs?

Answer 19

Inibir COX, podendo ser mais seletivos para COX1 ou COX 2.

Question 20

Quais são os grupos de AINEs?

Answer 20

Todos inibem COX, mas são divididos nos seguintes grupos:

1. AAS
2. Ácidos acéticos
3. Ácidos propionicos
4. Ácidos fenamicos
5. Grupo sulfonaminas
6. Grupo dos ácidos enolicos
7. Grupo a parte que é o do paracetamol

Obs: Esses fármacos podem ser mais ou menos seletivos para COX 1 e COX2. Cetrolac é mais seletivo para COX1, Paracetamol tem basicamente a mesma seletividade para as duas enzimas e há outros fármacos mais seletivos para COX2.

Question 21

Como os AINEs podem ser divididos?

Answer 21

Por classe clínica, por seletividade e por vida plasmática.

Quanto à concentração plasmática: o paracetamol e a aspirina tem tempo de meia vida curto, então precisa-se fazer uso constante. O piroxicam tem 60 horas de meia vida.

Question 22

Qual o mecanismo de ação dos AINEs, de forma mais detalhada?

Answer 22

Todos competem com o ácido aracdonico (ou araquidonato) pela ligação ao sítio ativo da COX - exceto o AAS que faz ligação irreversível com a COX.

Todos inibem COX competitivamente, exceto AAS que inibe COX de modo irreversível.

A ligação irreversível que o AAS faz com a COX é a acetilação (ligação covalente).

Question 23

Diferencie, de modo geral, COX 1 e COX2:

Answer 23

COX 1 é sempre expressa no organismo (constitutiva), tem como substrato principal o ácido aracdonico e tem funções principalmente fisiológicas (proteção e manutenção), gerando prostaglandinas [funções fisiolóficas já citadas em outro card]. Dentro da célula, localiza-se no retículo endoplasmático.

COX 2 é induzível (mas pode ser constitutiva em algumas partes do organismo, como rins ou sistema nervoso) - logo, é gerada quando há inflamação -, pode usar outros ácidos graxos como substrato além do ácido aracdonico e tem funções principalmente inflamatórias (pró-inflamatórias e mitogênicas) - é induzida/produzida principalmente na inflamação. Dentro da célula, localiza-se no retículo endoplasmático e na membrana nuclear. Ela é expressa nos tecidos inflamados e ativados.

COX 1 e COX 2 são codificadas por genes diferentes, localizados em cromossomos diferentes.

AINEs podem ser não seletivos ou COX 2 seletivos.

O sitio ativo da COX 2 é maior que o da COX 1. Logo, moléculas maiores tem capacidade de inibir COX 2, mas não conseguem entrar no sitio da COX 1. Do mesmo modo, há estruturas não seletivas que conseguem entrar nos sítios das duas. Portanto, alterando o tipo de estrutra pode tornar o fármaco mais seletivo.

Question 24

Quais são os mecanismos adicionais dos AINEs?

Answer 24

1. Inibição da quimiotaxia de leucócitos
2. Inibição de radicais livres
3. Antagonismo de bradicinina
4. Inibição da ativação de neutrófilos
5. Inibição da atividade da PLC
6. Inibição da liberação de citocinas
7. Inibição da eNOS
8. Diminuição da expressão de moléculas de adesão

Tudo isso diminui o processo inflamatório.

Question 25

Quais são os 3 principais efeitos que todos os AINEs possuem?

Answer 25

1. Efeito Antinflamatório
2. Efeito Analgésico
3. Efeito Antipirético

Question 26

Quais são as características farmacocinéticas comuns dos AINEs com relação à absorção?

Answer 26

1. Boa absorção oral
2. Pico de ação de 2h a 3h
3. Baixa solubilidade aquosa, exceto paracetamol e AAS
4. Ingestão com alimentos retarda a absorção
5. Alguns compostos sofrem metabolismo de primeira passagem

Question 27

Quais são as características farmacocinéticas comuns dos AINEs com relação às vias de administração?

Answer 27

1. Oral
2. Retal
3. Tópica (diclofenaco)
4. Intramuscular (diclofenaco, piroxicam, dipirona, tenoxicam)
5. Intravenosa (dipirona, tenoxicam, cetoprofeno)

Se consegue aplicar AINEs em diferentes vias, pois há diversas formulações farmacêuticas para eles - comprimidos, injeções subcutâneas, xarope, spray, etc. Isso tudo é possível porque as estruturas químicas são muito diferentes.

Question 28

Quais são as características farmacocinéticas comuns dos AINEs com relação à distribuição?

Answer 28

1. Alta ligação a proteínas plasmáticas - 95 a 99%
2. Acúmulo no tecido adiposo, atravessa a BHE
3. Encontrados no fluido sinovial após doses repetidas, ppt indometacina (Cp = Csinovial)
4. Podem se acumular nos locais de inflamação devido ao pH baixo (o que é positivo, pois se quer cessar a inflamação)

Question 29

Quais são as características farmacocinéticas comuns dos AINEs com relação à eliminação?

Answer 29

1. Metabolização hepática (CYP3A, CYP2C), ppte conjugação com glucorunídeos
2. Metabólitos ativos (ex: Nabumetona e Sulindaco)
3. Tempo de meia vida: 1 a 4h (Paracetamol, Diclofenaco e Ibuprofeno), 6 a 12h (Celecoxib), 50h (Piroxicam)
4. Eliminação por filtração ou secreção
5. Alguns estão presentes no leite materno (ex: Ibuprofeno e Diflunisal)

Obs: A maioria sofre metabolização hepática e excreção renal.

Question 30

VER De modo geral, quais são as indicações terapêuticas dos AINEs?

Answer 30

VER A PRIMEIRA PARTE DO RESUMO DA BI DE INDICAÇÕES TERAPEUTICAS.

Question 31

De modo mais específico, quais são as indicações terapêuticas dos AINEs?

Answer 31

1. São utilizados como anti-inflamatórios (exceto paracetamol e dipirona), tratando principalmente artrite reumatoide, gota, artrose, espondilite anquilosante.
2. São utilizados como analgésicos. Nesse sentido, são eficazes em dores de baixa intensidade a moderada. Além disso, são utilizados também para tratar dor pós operatória, dor pós trauma, dor oncológica (associação com opióides), dor musculoesquelética, dismenorreia, enxaqueca.
3. São utilizados como Antipiréticos.
4. São utilizados no tratamento de hérnia de disco.
5. São utilizados como cardioprotetores e antiplaquetários (AAS).
6. São utilizados na prevenção do câncer de colo (COX2 seletivos).
7. São utilizados no tratamento da doença de Alzheimer (ibuprofeno diminui o desenvolvimento da doença).
8. São utilizados no tratamento da Mastocitose sistêmica (AAS e Cetoprofeno reduzem os sintomas).
9. São utilizados na Tolerância a Niacina (AAS diminui o rubor facial).
10. São utilizados na Síndrome de Bartter (indometacina inibe a produção exacerbada de PGEs no rim).
11. São utilizados na prevenção do câncer de cólon (AAS).

Question 32

Quais são os principais efeitos adversos dos AINEs?

Answer 32

1. Náuseas, vômitos, ulceração e intolerância gástrica
2. Inibição da função plaquetária
3. Prolongamento do trabalho de parto (não se deve usar em grávidas que estão a termo)
4. Alterações da função renal (retenção de sal e água, edema, nefropatia, diminuição da liberação de renina, hiperpotassemia)
5. Hipertensão
6. Reações de hipersensibilidade (rinite, asma, edema, broncocontricção, choque anafilático)
7. Hepatotoxicidade
8. Síndrome de Reye (AAS)
9. Salicismo
10. Efeitos cardiovasculares - iCox2 seletivos

Quanto às alterações da função renal: AINEs podem piorar o quadro de necrose do rim e podem piorar a causa de pessoas que possuem insuficiência renal crônica. Por isso, pessoas que já possuem problemas renais precisam tomar muito cuidado ao tomar AINEs. Apesar de serem de fácil compra nas farmácias, não são totalmente seguros.

Question 33

Quais são as principais contra-indicações dos AINEs?

Answer 33

1. Gravidez - contração prematura do canal arterial in útero.
2. Crianças, idosos, aleitamento
3. Insuficiência renal
4. Úlcera gástrica
5. Hipertensão
6. Distúrbios da coagulação
7. Viroses hemorrágicas
8. Hipersensibilidade

Quanto à Hipertensão: os AINEs agravam a hipertensão pois geram vasoconstrição renal, não excreção de sódio e água, aumento de volemia.

Question 34

Quais são as principais interações medicamentosas dos AINEs?

Answer 34

1, Anti-hipertensivos, diuréticos

2. Anticoagulantes
3. Álcool e paracetamol
4. Glicocorticoides
5. Hipoglicemiantes - ptns plasmáticas
6. Lítio - diminuição da excreção renal

Paracetamol é muito tóxico para o fígado, então fica ainda mais perigoso junto com o álcool.

Lítio é usado em pessoas com distúrbios de bipolaridade. O lítio é um cátion e interage com todos os receptores de cátion do organismo. Possui faixa terapêutica muito pequena e qualquer alteração a concentração pode causar alterações, visto que é um íon. O uso de AINEs pode diminuir a excreção renal de lítio e pode o levar para a faixa de toxicidade, causando problemas.

Question 35

Explique por que o AAS pode ser usado como anti agregador plaquetário:

Answer 35

AAS inibe irreversivelmente a COX 1 e 2. Esse efeito é mais notado nas plaquetas devido a baixa síntese proteica das mesmas. Duração da inibição: 8 a 12 dias. [Slide]

Pois o AAS inibe irreversivelmente o COX1 plaquetária, a qual é responsável pela síntese de tromboxano A2, um importante agente agregador plaquetário. Se inibe irreversivelmente a enzima plaquetária (plaqueta não tem núcleo), será necessário produzir novas plaquetas para que a função seja restabelecida; tendo, portanto, efeito duradouro. [Bia Motta]

Precisa de dose muito baixa 30 a 100mg (dose muito mais baixa que a anti-inflamatória) para exercer esse efeito.

O aparecimento de efeitos colaterais é dose dependente. Quanto maior a dose, maior é o risco de ter efeitos colaterais.

Question 36

Quais são os efeitos do AAS?

Answer 36

1. Cardioprotetor e antiplaquetário: 30 a 100mg (dose bem mais baixa que a analgésica).
2. Efeito ceratolítico: tira a camada de ceratina, levando a descamação da pele. Pode ser usado em verrugas e calos. Não deve ser usado em quem tem pele sensível.
3. Analgésico: dor de baixa intensidade.

Obs: Diflunisal é mais potente, mas não tem efeito antipirético como AAS.

Question 37

Qual o tempo de meia vida do AAS?

Answer 37

20 minutos, metabólito ativo.

Obs: A absorção e a eliminação dependem do pH do meio.

Question 38

Qual é a dose analgésica do AAS?

Answer 38

300 a 1000mg.

Obs: Algumas pessoas possuem resistência ao AAS, fazendo com que ele não tenha efeito nelas.

Question 39

Quais são os efeitos adversos do AAS?

Answer 39

1. Síndrome de Reye. Ocorre muito em crianças que tem febre viral. Quando essas crianças usam AAS, elas podem desenvolver essa síndrome, de modo a ocorrer encefalopatia hepática e esteatose.
2. Hiperglicemia e glicosúria
3. Altera o metabolismo do ácido úrico
4. Ototoxicidade
5. Edema pulmonar
6. Efeitos no TGI
7. Hepatotoxicidade
8. Desacoplamento da fosforilação oxidativa > aumento na produção de CO2 > estimula ventilação compensatória > alcalose respiratória.
9. Alteração do equilíbrio eletrolítico > para compensar a alcalose se produz HCO3 (bicarbonato) > aumento do pH > acidose metabólica compensatória. Isso causa efeitos muito tóxicos, alterando várias funções, inclusive a respiratória, podendo ser fatal.

Obs: Em doses mais baixas, há efeito antipirético, analgésico e anti-inflamatório; podendo ter alguns efeitos colaterais, como gástricos. Em doses mais altas, começa-se a ver ototoxicidade, havendo um zumbido no ouvido, mas ainda há efeito anti-inflamatório. Acima disso começa-se a ter efeitos tóxicos, que podem ser desidratação pela febre, acidose metabólica, coma e falência respiratória.

Question 40

VER Intoxicação por AAS

Answer 40

VER