Adrenérgicos Flashcards
Em qual parte do sistema nervoso vão atuar esses fármacos?
Sistema nervoso autônomo simpático.
Os agonistas e antagonistas adrenérgicos possuem uma gama de aplicação maior ou menor do que os agonistas e os antagonistas colinérgicos?
Maior.
Em quais situações as anfetaminas são frequentemente utilizadas?
Em choques, sobretudo cardiogênico e vascular.
De onde anatomicamente emergem os neurônios eferentes simpáticos?
Da porção toraco-lombar da medula.
O que são as cadeias paravertebrais?
São regiões bilaterais características da subdivisão simpática que possibilitam a comunicação entre o neurônio pré ganglionar simpático e o neurônio pós ganglionar simpático.
Descreva os 2 padrões de inervação do sistema nervoso autônomo simpático.
- Os neurônios pós ganglionares chegam aos órgãos e fazem a sua inervação (principal mecanismo).
- O neurônio pré ganglionar ultrapassa a cadeia paravertebral e faz sinapse ganglionar com os gânglios localizados em uma região conhecida como pré vertebral (celíaco, mesentérico inferior e mesentérico superior).
Diferente do que ocorre no SN parassimpático, no SN simpático o neurônio pré ganglionar é mais curto que o pós ganglionar. Além disso, há diferença também nos neurotransmissores. No parassimpático, o neurotransmissor é a acetilcolina. No simpático, há a adrenalina, a noradrenalina, a dopamina e a acetilcolina (esta se relaciona com as glândulas sudoríparas).
Há fármacos que mimetizam a noradrenalina (principal) e há outros fármacos, em casos de choque, que são análogos à dopamina.
Diferencie Luta x Fuga associando os conceitos de SN simpático e SN parassimpático.
Na maior parte dos casos, há antagonismo fisiológico entre o SN simpático e o SN parassimpático, mas não é sempre. Exemplos de exceções: ambos os sistemas estimulam a produção de saliva; a ereção e a ejaculação são frutos da combinação dos dois sistemas.
Receptores de adrenalina e noradrenalina (SN simpático): dilatação da íris, diminuição do tônus do TGI, constrição do endotélio vascular.
Receptores de acetilcolina (SN parassimpático): contrição da íris, aumento do tônus do TGI, dilatação do endotélio vascular.
Em qual glândula são secretadas as moléculas de adrenalina, noradrenalina e dopamina (catecolaminas)? Em que região dessa glândula?
As catecolaminas são principalmente secretadas na medula da suprarrenal. A suprarrenal tem papel muito importante na produção de hormônios e de neurotransmissores.
Como o cortisol pode influenciar na produção de adrenalina e noradrenalina?
O aumento da produção de cortisol pode estimular a produção de adrenalina e de noradrenalina.
Cite algumas ações da adrenalina:
A adrenalina é um hormônio, mas também age como um neurotransmissor.
Tem como alguns efeitos:
- Vasoconstrição periférica.
- Efeitos cronotrópico, ionotrópico e dromotrópico positivos - ou seja, aumenta a frequência, a força e o disparo elétrico do coração com a liberação de adrenalina no tecido cardíaco.
- Se ligada a receptores beta adrenérgicos, induz glicogenólise, liberando reservas energéticas - logo, possui efeito hiperglicemiante.
Cite algumas ações da noradrenalina:
Possui efeitos muito parecidos com os da adrenalina, mas com algumas particularidades.
Logo, alguns efeitos são: vasoconstrição (importante efeito hipertensor) e efeitos crono, iono e dromotrópicos positivos.
Cite uma particularidade da dopamina:
Particularidade: dependendo da dose, pode provocar vasodilatação, sobretudo da vasculatura renal. Isso vai ser importante quando houver comprometimento da vasculatura sanguínea do rim.
Fora isso, dependendo da dose pode provocar hipotensão arterial.
Como se dá, de forma simplificada, a neurotransmissão adrenérgica?
Potencial de ação > Entrada de cálcio na célula (neurônio pré sináptico) > Neurônio pré sináptico libera conteúdo de vesículas que armazenam neurotransmissores ou cotransportadores na fenda sináptica. Exemplos de substâncias que as vesículas contém, além de neutrotransmissores, são neuropeptídeo Y e ATP.
Para o conteúdo das vesículas ser liberado na fenda sináptica, há a fusão da membrana das vesículas com a membrana do neurônio.
Como é a cascata de síntese das catecolaminas?
O aminoácido tirosina será captado pelo neurônio pré sináptico. A partir da tirosina, haverá a síntese de dopa, que é um precursor direto da dopamina.
Uma vez formada a dopamina no citoplasma do neurônio, a dopamina é carreada para dentro das vesículas. Dentro das vesículas, há a enzima que forma noradrenalina.
Na medula da suprarrenal, há uma região rica em uma enzima específica (S-adenosilmetionina) que é responsável pela síntese de adrenalina. Há neurônios centrais e periféricos que apresentam essa enzima, mas em menor nível do que na medula da suprarrenal.
Logo, a dopamina, a noradrenalina e a adrenalina estão na mesma cascata de síntese.
Por que o nome da classe de substâncias é catecolamina?
Porque há anel catecol com amina presente em todas essas substâncias.
Cite o que acontece bioquimicamente na doença de Parkinson e como é feito para atenuar o quadro:
No Parkinson, há perda de neurônios dopaminérgicos. Assim, usa-se L dopa para atenuar o quadro, pois esse é precursor da dopamina. Desse modo, ajuda-se a aumentar a porção de dopamina.
Quais são os mecanismos que regulam a quantidade de dopamina, adrenalina e noradrenalina na sinapse?
- Auto receptores
- Recaptadores ou transportadores
- Enzimas
Fármacos atuais atuam nesses 3 mecanismos de regulação.
Obs: Na neurotransmissão colinérgica, havia enzima que regulava a quantidade de acetilcolina (a acetilcolinesterase). Na neurotransmissão adrenérgica não há uma enzima com essa mesma função.
Como funciona a regulação de catecolaminas na sinapse quanto aos auto receptores?
- Alfa 2: No neurônio pré sináptico, há os auto receptores alfa 2 (localizados basicamente na junção do pré sináptico). Eles têm papel de desempenhar feedback negativo à liberação de neurotransmissores. Se a noradrenalina - ou um fármaco análogo - se ligam ao alfa 2, há a redução da liberação de neurotransmissores.
- Beta 2: Auto receptor que faz feedback positivo. Ou seja, a substância se liga a beta 2 pré sináptico e a mensagem que se passa é que se libere mais catecolaminas na sinapse.
Quanto ao alfa 2: ele é parte de um importante mecanismo de fármacos anti-hipertensivos. A clonidina atua como agonista de alfa 2 nesses receptores. Tem efeito anti-hipertensivo pois se liga a alfa 2, reduz a liberação de catecolaminas e gera efeito hipotensor (pois as catecolaminas são hipertensoras). Podem dar alucinações como efeitos adversos.
Como funciona a regulação de catecolaminas na sinapse quanto aos recaptadores ou transportadores?
O papel dos recaptadores (também chamados de transportadores) é pegar o neurotransmissor na sinapse (lado de fora) e jogar para dentro da célula (lado de dentro) [No neurônio pré sináptico?]. Dessa forma, eles regulam a quantidade de neurotransmissores presentes na sinapse.
No caso da noradrenalina, esse transportador se chama NET.
No caso da dopamina, esse transportador se chama DAT.
No caso da serotonina (que não é uma catecolamina), esse transportador se chama SERT.
A cocaína atua sobre o NET, inibindo a recaptação. Quando a cocaína se liga e bloqueia o recaptador, aumenta-se os níveis de catecolaminas [na sinapse?]. Os níveis de catecolaminas aumentados geram efeito central. Quanto aos efeitos centrais, a cocaína é estimulatória. Quanto aos efeitos periféricos, a cocaína bloqueia canais de sódio, inclusive na junção neuromuscular, impedindo a ocorrência do potencial de ação; por isso que possui efeito analgésico, apesar de ser estimulante central.
Obs: A cocaína foi o primeiro anestésico local descoberto, mas tem propriedades de estimulante central, o que gera forte dependência. Caso inale-se rapidamente, a absorção e a distribuição da cocaína também serão rápidos e, por ser muito lipossolúvel, rapidamente chega ao cérebro e faz efeito.
Obs: Na psicofarmacologia é onde mais são vistos fármacos que atuam nesses transportadores, como no caso da depressão. A depressão é, essencialmente, uma redução de neurotransmissores. Assim, a fluoxetina e o prosac atuam sobre o receptador SERT.
Como funciona a regulação de catecolaminas na sinapse quanto às enzimas?
Há duas enzimas que serão responsáveis pelo metabolismo das catecolaminas.
- MAO: essa enzima oxida as catecolaminas. Há duas formas de MAO (MAO A e MAO B), existindo inibidores seletivos que atuam em uma das duas formas e inibidores menos seletivos que inibem as duas. Os primeiros antidepressivos eram inibidores de MAO, de modo que as catecolaminas não fossem degradadas, mas sim aumentadas.
- COMT.
Essas duas enzimas estão presentes no TGI e no fígado. Logo, as catecolaminas não serão administradas por via oral, visto que essas enzimas são muito localizadas no TGI, fazendo com que as catecolaminas fossem rapidamente metabolizadas. Desse modo, normalmente as catecolaminas são administradas por via parenteral.
Essas enzimas estão presentes no neurônio pré sináptico e nas células efetoras.
Obs: As catecolaminas são mal absorvidas por via oral (MAO e COMT no TGI e fígado), mas há preparações análogas que podem ser administradas por via oral - fazendo modificações estruturais.
Explique a ação da Reserpina:
A reserpina é um anti-hipertensivo, pois impede a ida da dopamina para dentro da vesícula. No entanto, a reserpina também é um depressor de humor, visto que inibe a entrada de dopamina na vesícula e, consequentemente, não tem conversão de noradrenalina, diminuindo os níveis de noradrenérgico central e causando depressão.
A depressão é essencialmente a redução de neurotransmissores e isso começou a ser estudado a partir da reserpina.
Explique a interação das catecolaminas com os receptores beta 2 adrenérgicos quanto à questão estrutural:
Quanto maior for a cadeia para o lado da amina (aumento de tamanho dos substituintes alquil no grupo amino), maior será a interação com o receptor beta 2 adrenérgicos.
Logo, noradrenalina não interage com receptores beta 2 (ou interage de maneira muito precária). Evento oposto ocorre com a adrenalina, que interage bem com os receptores beta 2 pois já tem radical na porção terminal.
Caso haja hidroxilas, a molécula se torna muito lipossolúvel. Isso foi feito nas anfetaminas.
Essas pequenas modificações estruturais podem também tornar as moléculas mais resistentes ao metabolismo; sendo, portanto, formas de burlar os processos de regulação. Assim, as moléculas se tornam mais resistentes ao metabolismo pelas MAO e COMT.
Obs: Adrenalina é produzida a partir de um metil na molécula de noradrenalina.
Obs: Grupos alquil atravessam facilmente a BHE.
Quais são os tipos de receptores adrenérgicos?
- Alfa adrenérgicos: são subdivididos em Alfa 1 e Alfa 2.
- Beta adrenérgicos: são subdivididos em Beta 1, Beta 2 e Beta 3.
Não há fármaco seletivo para beta 3, mas existem fármacos seletivos para todos os outros. O principal tecido em que se encontram beta 3 é o tecido adiposo, apesar de ele não ser encontrado só lá.
Obs: Todos os receptores adrenérgicos são acoplados a proteína G.
Descreva a via de sinalização alfa 1:
Via de sinalização da proteína Gq, a qual ativa a fosfolipase C e gera IP3 e DAG (segundos mensageiros). Como continuação, há o aumento de cálcio citoplasmático, de modo a gerar, por exemplo, a contração do músculo liso.
O efeito mais marcante de alfa 1 é visto no endotélio vascular. Quando as catecolaminas ou análogos se ligam a alfa 1, há vasoconstrição.
Caso bloqueie-se alfa 1, essa via é reduzida e há vasodilatação.
Descreva a via de sinalização beta:
Geralmente, os receptores beta vão partir para sua sinalização por meio de Gs (estimulatório), mas nem sempre isso vai acontecer - às vezes não é por Gs, tomar cuidado para não confundir alguns efeitos dos fármacos que serão vistos em outros cards e que não vão ser por Gs.
Em alguns tecidos, beta 2 vai ter sua via ocorrendo a partir de Gi. Logo, pode ter efeito estimulatório em um tecido e efeito inibitório em outro, já que nem sempre a via será estimulatória.
Gs:adenilato ciclase > AMPc > efeito biológico.
No coração, 60% dos receptores beta são do tipo beta 1, possuindo também alguns beta 2 e pouquíssimos beta 3. No coração, tanto beta 1, quanto beta 2 atuam sobre a via estimulatória, possuindo como resultado final a entrada de cálcio com efeitos de aumento de frequência, aumento de força de contração e aumento de disparo elétrico. O efeito que se sobressai no coração é o de beta 1 (como beta 2 também é estimulatório aqui, o efeito estimulatório se sobressai).
O mais marcante de via inibitória é na vasculatura (endotélio vascular), onde há mais marcante o beta 2 inibitório. Assim, há vasodilatação quando essa via é estimulada. Essa via está presente também no pulmão, sendo que agonista beta 2 no pulmão é utilizado para tratar asma, DPOC, etc.
Descreva a via de sinalização alfa 2:
Geralmente é inibitória (a partir de Gi).
A maioria dos alfa 2 é pré sináptico e, nesse neurônio, alfa 2 faz feedback negativo, pois é inibitória. No entanto, nem sempre será essa via.
Quais são as ações das catecolaminas e dos simpaticomiméticos?
No geral, terão o mesmo efeito da adrenalina (tanto endógena, quanto externa).
- Excitatória muscular: Músculo liso de vasos sanguíneos da pele, rim, mucosas; glândulas salivares e sudoríparas.
- Inibitória periférica: Músculo liso GI, árvore brônquica, vasos da musculatura esquelética.
- Excitatório cardíaco: Aumento da frequência e força de contração.
- Metabolismo: Aumento da glicogenólise no fígado e músculo; liberação de ácidos graxos.
- Endócrino: Modulação de insulina, renina e hormônios hipofisários.
- SNC: Aumento da vigília, redução do apetite e atividade psicomotora aumentada.
- Pré-juncional: Facilitam a liberação de neurotransmissores.
Quanto ao efeito endócrino, há redução da insulina e aumento do glucagon. Há também aumento da liberação de hormônios hipofisários da adrenalina e análogos [?]. Há aumento da renina
Quanto ao efeito central, essas substâncias são estimulatórias centrais (hipotálamo e núcleos supraquiasmáticos).
Cite os principais agonistas, os principais antagonistas e os principais efeitos dos receptores alfa 1:
- Agonistas: Adrenalina tem um pouco mais de afinidade por alfa 1 do que noradrenalina, devido a uma simples alteração na terminação amina (mas a afinidade dos dois é bem próxima). Apesar disso, as duas estimulam vasoconstrição.
Isoprotererol (“Iso”) é um agonista beta não seletivo, não atuando com eficiência em receptores alfa.
Agonista seletivo alfa 1 é fenilefrina e análogos, muito encontrados em preparados antigripais
Logo, quanto aos agonistas: Adrenalina > Noradrenalina»_space; Isoprotererol/Fenilefrina.
- Antagonistas: Prazosina, terazosina, alfuzocina, tonsulasina, doxazocina.
- Efeitos de agonismo alfa 1:
1. Vasoconstrição do músculo liso do endotélio vascular
2. Contração do músculo liso genito-urinário.
3. Quebra de reservas energéticas (glicogenólise) e gliconeogênese no fígado.
4. Hiperpolarização do músculo liso intestinal, levado a relaxamento.
5. No coração, há uma quantidade muito menor de alfa 1 do que de beta 1. No entanto, esse número pequeno ajuda a resposta de beta 1 aumentando a força de contração, mas alfa 1 pode ter efeitos adversos da estimulação que são as arritmias.
Cite os principais agonistas, os principais antagonistas e os principais efeitos dos receptores alfa 2:
- Agonistas: Adrenalina tem mais afinidade por alfa 2 do que noradrenalina. O agonista seletivo de alfa 2 é clonidina (importante anti-hipertensivo).
Logo, quanto aos agonistas: Adrenalina > Noradrenalina»_space; Isoprotererol/Clonidina.
- Antagonistas: Iombina.
- Efeitos de agonismo alfa 2:
1. Feedback negativo na região pré sináptica usando Gi (mas nem sempre alfa 2 será Gi), resultando na redução da liberação de noradrenalina.
2. Estímulo à agregação plaquetária (tem alfa 2 nas plaquetas e, quando a adrenalina interage com esse alfa 2, há agregação plaquetária),
3. Contração da musculatura lisa vascular (quando há alfa 2 nessa musculatura).
4. Efeito inibitório de redução da secreção de insulina (pois tem alfa 2 nas células beta das ilhotas pancreáticas).
Há pouca presença de alfa 2 no músculo liso vascular. O músculo liso vascular é rico em alfa 1 e beta 2. Quando o alfa 2 é estimulado nesse lugar, há contração.
Cite os principais agonistas, os principais antagonistas e os principais efeitos dos receptores beta 1:
- Agonistas: Isoprotererol tem muito mais efeito em beta 1 do que adrenalina e noradrenalina. Adrenalina e noradrenalina tem efeitos iguais.
Dobutamina é um agonista muito seletivo para beta 1, apesar de não ser seletivo apenas para beta 1. Esse fármaco é muito importante em situações de choque.
Logo, quanto aos agonistas: Isoprotererol > Adrenalina = Noradrenalina, Dobutamina.
- Antagonistas: Metoprolol, CGP20712A, Propanolol.
- Efeitos agonismo beta 1:
1. No coração, aumenta a força e frequência de contração. Aumenta também a velocidade de condução pelo nodo AV.
2. No rim (nas células justaglomerulares), aumenta a secreção de renina.
Logo, todos os fármacos agonistas de beta 1 são hipertensores.
Cite os principais agonistas, os principais antagonistas e os principais efeitos dos receptores beta 2:
- Agonistas: Salbutamol é o agonista seletivo de beta 2. Noradrenalina não possui afinidade por beta 2. Dessa forma, o efeito da noradrenalina em beta 2 é ínfimo ou nem aparece.
Logo, quanto aos agonistas: Isoprotererol > Adrenalina»_space; Noradrenalina/Salbutamol.
- Antagonistas: ICI118551.
- Efeitos agonismo beta 2:
1. Estimula relaxamento dos músculos lisos vasculares, brônquicos e genito-urinários.
2. No músculo esquelético, estimula glicogenólise e aumenta a captação de potássio (isso pode gerar efeitos adversos, como arritmia por efeitos beta 2).
3. No fígado, estimula glicogenólise e gliconeogênese.
