Alergia Flashcards
Qué son las alergias?
Son enfermedades humanas que se deben a respuestas inmunitarias frente a antígenos ambientales no microbianos en las que intervienen linfocitos Th2, IgE, mastocitos y eosinófilos
En las reacciones alérgicas dependientes de la IgE, hay activación de linfocitos Th2, células linfocítocas innatas, mastocitos, eosinófilos y producción de anticuerpos IgE.
Verdadero
Sujetos sanos no responden frente a antígenos ambientales frecuentes, los sujetos atópicos son los que generan este tipo de respuestas.
Verdadero
Describe la secuencia en la hipersensibilidad inmediata: (6)
1.- exposición al antígeno
2.- activación de linfocitos Th2 y LB específicos al antígeno
3.- producción de IgE
4.- unión de la IgE a receptores Fc de mastocitos
5.- activación de mastocitos por reexposición al antígeno
6.- liberación de mediadores por el mastocito
La unión de la IgE al mastocito también se llama:
Sensibilización
La producción de anticuerpos IgE dependen de:
La activación de LT CD4+ cooperadores productores de IL-4
Las reacciones alérgicas exigen la producción previa de:
IgE especifica frente al alergeno por LB dependientes de LT. Esta IgE puede unirse a los receptores Fc de los mastocitos generando sensibilización
La alergia es una enfermedad inflamatoria mediada por:
IL-4, IL-5 e IL-13 producida por LT Th2 y por LT FH
Las manifestaciones clínicas y anatomopatológicas de la alergia consisten en:
Exacciones vasculares y del músculo liso que aparecen rápidamente tras la exposición repetida al alergeno (hipersensibilidad inmediata) y una reacción inflamatoria de fase tardía
Por qué se da la atópia?
Por la predisposición génica (interacciones complejas y poco entendidas entre los genes y el ambiente)
Los antígenos que generan hipersensibilidad inmediata también son llamados:
Alergenos, habitualmente son proteínas y sustancias químicas ambientales
De qué forma se manifiestan las reacciones de hipersensibilidad inmediata?
Exantemas, congestión nasal, constricción bronquial, dolor abdominal, diarrea, shock sistémico que en su forma extrema se denomina anafilaxia
Los sujetos atípicos producen cantidades elevadas de qué inmunoglobulina?
IgE
La IgE, de qué es es responsable y qué proporciona?
Es responsable de los mastocitos y proporciona el reconocimiento de antígenos en las reacciones de hipersensibilidad inmediata
Qué son los alergenos?
Son proteínas os sustancias químicas unidas a proteínas a las cuales se expone el sujeto atópico de forma continua y genera hipersensibilidad inmediata
Ejemplos de alergenos:
Proteínas del polen, ácaros del polvo doméstico, epitelios de los animales, alimentos y sustancias químicas (ej: penicilina)
Características de los alergenos: (2)
- los sujetos se exponen a estos de manera repetida y que, al contrario de los microbios no estimulan la respuesta inmunitaria inmediata (secreción de citocinas por los macrófagos y DCs inductoras de Th1 y Th17)
- características típicas: baja masa molecular, estabilidad, son glucosiladas y muy solubles en líquidos corporales
Que induce las respuestas a los alimentos?
Las inducen proteínas pequeñas que por su estructura no son susceptibles a degradación en el tubo digestivo y se absorben intactas
Por qué es necesaria la exposición repetida al antígeno?
Porque el cambio de isotipo de IgE y la sensibilización de los mastocitos debe producirse antes de que ocurra la reacción de hipersensibilidad
De qué depende la síntesis de IgE?
Depende los linfocitos Th2 y su secreción de IL-4, IL-5 e IL-13
Se conoce que en reacciones alérgicas de la piel, las DCs del epitelio, captan el antígeno y lo transportan a ganglios linfáticos, donde los presentan a LT Th2 y LT FH (que secretan citocinas Th2 como IL-4
Verdadero
Por quien es secretada la citocina linfopoyetina estromal tímica?
Por células epiteliales de la piel, intestino y pulmones
Función de la citocina linfopoyetina estromal tímica:
Potencia la capacidad de las DCs tisulares a promover la diferenciación a Th2
En conjunto, las citocinas IL-4 e Il-13 y con ayuda del ligando CD40 se realiza el cambio de isotipo a IgE en el LB
Verdadero
Los LT Th2 regresan al tejido donde contribuyen a la fase inflamatoria
Verdadero
Quienes activan a los LB?
Los linfocitos Th2 y T FH
La IgE circula como anticuerpo bivalente en el plasma, y se une a receptores FC de mastocitos cutáneos, sensibilizándolos y dejándolos listos para un posterior encuentro con el alergeno
Verdadero
Los linfocitos Th2 también participan en:
- producción de IL-5 que activa eosinofilos
- producción de Il-13 que estimula células epiteliales de vías respiratorias a aumentar su producción de modo (característica en las alergias)
- linfocitos Th2 de pacientes con atopia, producen más IL-4 que los sujetos normales
Los mastocitos derivan de:
Progenitores de médula ósea
Los mastocitos no se encuentran en circulación; migran a los tejidos periféricos en forma de células inmaduras y allí se diferencian
Verdadero
Donde se encuentran los mastocitos maduros?
Cerca de vasos sanguíneos, nervios, por debajo del epitelio y en órganos linfáticos
Que contienen los gránulos de los mastocitos?
Contienen proteoglucanos ácidos, histamina y proteasas
Subgrupos principales de mastocitos:
- mastocitos mucosos
- mastocitos del tejido conjuntivo
Mastocitos mucosos
- se encuentran en intestino y espacios alveolares (tienen abundante sulfató de condroitina y poca histamina) —> dependen del LT
Mastocitos del tejido conjuntivo:
- se encuentran en piel y submucosa intestinal (tiene proteasas neutras como triptasa y quimasa) —> dependen poco de LT
Propiedades de Basófilos
- Son granulocitos sanguíneos con similitudes estructurales y funcionales con los Mastocitos
- Derivan de progenitores de médula ósea donde maduran y posterior circulan en la sangre (menos de 1% de leucocitos en circulación)
- En algunas ocasiones son reclutados a zonas inflamatorias
- Contienen gránulos como histamina y sulfato de condroitina
- Expresan receptor FcERI para unir IgE = reacción de hipersensibilidad inmediata
Propiedades de los Eosinofilos
- Progenitor de la médula ósea (GM-CSF, IL-13 e IL-15
- Presentes en tejidos periféricos (mucosas de la vía respiratoria, digestiva y genitourinaria
- Su número aumenta cuando son reclutados a zonas inflamatorias
Activación de los mastocitos
- Los mastocitos se activan por el entrecruzamiento de las moléculas de FcERI (que se da por consecuencia de la unión del antígeno multivalentes a moléculas de la IgE unidas a receptores Fc)
- gran proporción de la IgE unida es específica para el alergeno, por lo que se entrecruzan suficientes moléculas de IgE como para activarlo
La activación de los mastocitos da lugar a 3 tipos de respuestas biológicas:
1.- secreción del gránulo por exocitosis (Desgranulación)
2.- síntesis y secreción de mediadores lipídicos
3.- síntesis y secreción de citocinas
Mediadores liberadores de los mastocitos: Aminas Biógenas
- Almacenadas en los gránulos, de masa molecular baja siendo histamina la más importante
- Se une a receptores H1, H2 y H3
- Su reacción dura poco tiempo ya que se elimina de las celulas mediante sistemas de transporte específico
- Activan las vías de señalización IP3 y DAG
- En endotelio: contracción de células endoteliales = más espacio entre células = aumento en la permeab8lidad celular y salida de plasma a los tejidos
- Histamina: estimula células endoteliales para que sinteticen relajantes de la célula muscular lisa vascular (como prostaciclina PGI2 y oxido nitrico) que causan vasodilatación
- Broncoconstricción = broncoespasmo
- Hipermotilidad intestinal (cuando el alergeno es ingerido)
- Los antihistamínicos no suprimen la reacción de asma ya que la broncoconstricción es más prolongada que el t 1/2 de las histaminas
Mediadores liberadores de los mastocitos: Enzimas y proteoglucanos
- Enzimas: Serin proteasas neutras (triptasa y quimasa) son los componentes proteicos mas abundantes en los gránulos y contribuyen a la lesión tisular en la hipersensibilidad inmediata
- Ya que la Triptasa solo se encuentra en mastocitos, su determinación en suero es indicador de activación
- In vitro se sabe que escinde el fibrinógeno y activa la colagenasa = lesión tisular
- La quimasa convierte angiotensina 1 en angiotensina 2, degrada las membranas basales epidermicas y estimula la secreción de moco
- Los Basófilos también contienen enzimas, algunas de las cuales son las mismas que de los mastocitos (proteasas neutras) además la proteína principal básica y la lisofosfolipasa
- los proteoglucanos (heparina y sulfató de condroitina) están presentes en mastocitos y Basófilos
- Núcleo polipeptídico y múltiples cadenas laterales de glucosaminoglucanos no ramificados que imparten una carga negativa
- Sirven de matriz para las aminas biógenas (de carga positiva) dentro de los gránulos
- Permiten la liberación de las aminas y posteriormente de las enzimas por lo que regulan la cinética de la reacción
De dónde derivan los mediadores lipídicos?
- derivan del ácido araquidonico que es metabolizado por COX para generar prostaglandinas D2 y lipooxigenasa que genera leucotrienos
A que se une PGD2?
Se une a receptores de las células musculares lisas y actúa como vasodilatador y broncoconstrictor
Leucotrienos:
- los producen los mastocitos mucosos y Basófilos (no los mastocitos del tejido conjuntivo)
- se unen a receptores de células musculares lisas y causan broncoconstricción
Factor activador de plaquetas (PAF):
- lo producen los Basófilos y mastocitos
- causan broncoconstricción directa, reacción de las células endoteliales y relajación del músculo liso vascular
- destruído fácilmente por la enzima PAF-hidrolasa, lo que limita su acción biológica
- mediadores del asma
Citocinas:
- Las producen los Basófilos y mastocitos y constituyen en la fase tardía (inflamación alérgica) de la reacción
- TNF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, CCL3, CCL4 y factores coestimuladores de colonias (GM-CSF)
- La activación del mastocito induce la síntesis de citocinas, y el TNF preformado también puede almacenarse en los gránulos y liberarse rápidamente tras el entrecruzamiento de FcERI
- Los Th2 que se reclutan en la zona también producen algunas de estas citocinas
- El TNF activa la expresión endotelial de moléculas de adhesión y junto con las quimiocinas generan infiltrado de neutrófilos y monocitos
De dónde derivan los Eosinofilos?
Derivan de la médula ósea, abundan en los infiltrados inflamatorios de las reacciones de fase tardía, participan en procesos patológicos de las enfermedades alérgicas
Quién promueve la diferenciación y maduración de los eosinofilos?
GM-CSF, IL-3 e IL-5 promueven su diferenciación y maduración a a partir de precursores mielociticos para posteriormente circular en sangre.
Donde se encuentran los eosinofilos?
En tejidos periféricos, especialmente en mucosa respiratoria, digestiva y genitourinaria
Cuando aumentan los eosinofilos?
Aumentan su número durante la inflamación
Que contienen los gránulos de los eosinofilos?
Contienen proteínas básicas que se unen a pigmentos ácidos
Cuál es la función de las citocinas producidas por los LT Th2 en los Eosinófilos?
Promueven la activación del eosinófilo y su reclutamiento a la zona inflamatoria
Función de la IL-5 en los Eosinofilos:
Potencia su capacidad de liberación de los gránulos y estimula la maduración de sus precursores en la médula ósea
A qué se unen los Eosinofilos?
Se unen a células endoteliales que expresan las selectinas E y VCAM-1 así como ligando para la integrina VLA-4
Función de la IL-4 en los Eosinófilos:
Aumenta la expresión de sus moléculas de adhesión (reclutamiento y extravasación)
Que expresan los eosinofilos?
Expresa CCR3 que se une a la quimiocina CCL11 que produce las células epiteliales presentes en el lugar de inflamación
Los eosinofilos liberan receptores Fc para:
Para IgG, IgA e IgE y son capaces de responder al entrecruzamiento de estos receptores por la unión del antígeno-anticuerpo
Cuáles son las proteínas tóxicas que liberan los eosinofilos para los helmintos?
Hidrolasas lisosomicas y proteínas específicas (proteína principal básica y proteína catiónica del eosinófilo)
Que producen los eosinofilos?
Producen mediadores lipídicos (PAF), prostaglandinas y leucotrienos al igual que los Basófilos
Reacciones dependientes de la IgE y del mastocito:
Reacción inmediata y reacción de fase tardía
Reacción inmediata:
- Los cambios vasculares tempranos de la hipersensibilidad inmediata se demuestran para la reacción de habón y eritema a la inyección intradérmica de un alergeno
- Se realiza una prueba intradérmica con el alergeno (al cual ya estuvo expuesto y ya produjo IgE)
- Enrojecimiento por vasodilatación (eritrocitos), salida de plasma que genera tumefacción en la zona (reacción de habón). Los vasos sanguíneos de los borde se dilatan y se llenan de eritrocitos, lo que produce un anillo rojo característico (eritema)
- Aparece de 5 a 10 min y desaparece en 1 hora
- La reacción de habón y eritema dependen de la IgE y de los mastocitos
- Los mastocitos de la zona de habón liberan mediadores (gránulos)
- La reacción de habón y el eritema se deben a la unión de los anticuerpos IgE a los receptores FCERI del mastocito y el entrecruzamiento de la IgE por el antígeno
- Liberación de Histamina (que se une a reveló de las células endoteliales)
- La célula endotelial sintetiza y libera PGI2, óxido nítrico y PAF = vasodilatación y fuga vascular
- Ya que los mastocitos cutáneos producen pocos mediadores de acción larga (leucotrienos) la reacción desaparece con rapidez
Reacción de fase tardía:
- A la reacción inmediata de habón y eritema, le sigue de 2 a 4h después, una reacción de fase tardía que sonsiste en la acumulación de leucocitos inflamatorios (neutrófilos, eosinófilos, basófilos y linfocitos Th2)
- Citocinas producidas por mastocitos como TNF, aumentan la expresión de moléculas de adhesión del leucocito (selectinas-E; ICAM-1), además de quimiocinas necesarias para el reclutamiento. De este modo, la activación del mastocito promueve la posterior entrada de leucocitos
- Los eosinófilos y linfocitos Th2 expresan CCR4 y CCR3 y las quimiocinas de estos receptores son producidas por muchas células del lugar de inflamación)
Predisposición génica a la hipersensibilidad inmediata:
- la propensión a sufrir alergia está influenciada por la herencia de varios genes
- las reacciones pueden presentarse en distintos grados en la misma familia (aunque todos presentan concentraciones altas de IgE plasmáticas)
- Algunos de estos genes regulan la función Th2 y la producción de IgE y otros pueden influenciar tejidos específicos (ej: reestructuración de las vías respiratorias en las asmáticas)
- Cromosoma 5q: cercano a genes de IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13: así como el receptor para IL-4 = tendencia a la diferenciación a Th2
- Polimorfismo de IL-13 generan propensión a asma
- La tendencia a producir IgE puede estar ligada a alelos de MHC 2
Factores ambientales en la alergia:
- la exposición a microbios durante la infancia reduce el riesgo de desarrollar alergias
- la exposición al inicio de la vida a los comensales intestinales y a las infecciones, conduce a una maduración regulada del sistema inmunitario y quizá al desarrollo temprano de LT reg, debido a esto, más adelante estos sujetos tienen una menor probabilidad de montar respuestas Th2
- las infecciones respiratorias víricas y bacterianas son un factor predisponerte de desarrollo de asma o la exacerbación de este
La desgranulación del mastocito es un componente central y las manifestaciones clínicas anatomopatológicas dependen de los tejidos en los que los mediadores de los mastocitos ejerzan sus efectos
Verdad
En las enfermedades alérgicas, la concentración de que células influye en la gravedad de la respuesta?
De los mastocitos
Qué es la anafilaxia sistémica?
Es una reacción de hipersensibilidad inmediata caracterizada por el edema en muchos tejidos y una reducción de la presión arterial secundaria a la vasodilatación
Cuales son las presencias sistémicas del antígeno en la anafilaxia sistémica?
- Inyectados
- picaduras de insectos
- absorción en la superficie epitelial o mucosa intestinal
Mastocitos en la anafilaxia sistémica:
La activación de los mastocitos es en múltiples tejidos = mediadores liberados en todo el cuerpo
Shock anafiláctico:
baja de la presión arterial a menudo mortal: constricción de vías respiratorias, edema laríngeo, hipermotilidad intestinal, producción de moco en intestino y vías respiratorias y lesiones urticales (habones)
Tratamiento de la anafilaxia sistémica:
- Epinefrina sistémica que revierte los efectos de vasodilatación y broncoconstrictivos, mejora el gasto cardiaco
- Antihistamínicos: por la participación de la histamina en la reacción
Qué es el asma bronquial?
Es una enfermedad inflamatoria crónica (reacciones alérgicas repetidas de la fase inmediata y tardía en el pulmón)
Qué hay en él asma bronquial?
- Obstrucción intermitente de la vía respiratoria
- Inflamación bronquial crónica mediada por eosinófilos
- Hipertrofia del músculo liso bronquial
- Hiperreactividad a los broncoconstrictores
En él asma bronquial, por qué hay obstrucción y por tanto dificultad para respirar?
Porque los pacientes sufren paroxismos de constricción bronquial y aumento en la producción de moco
Por qué se da el asma bronquial?
Se da por la activación del mastocito en respuesta a la unión del alergéno a la IgE, así como por la reacción de los linfocitos Th2 a los alérgenos
Mediadores del asma bronquial:
- Los mediadores lipídicos y citocinas producidas por mastocitos y LT reclutan eosinofilos, Basófilos y más linfocitos Th2
- Broncoconstrictores: LTC4 y sus productos metabólicos
- Células epiteliales bronquiales expresan receptores para IL-13 lo que induce mayor secreción de moco
- Las infecciones respiratorias víricas y bacterianas son un factor predisponerte en el desarrollo del asma o de la exacerbación del asma preexistente
Tratamiento del asma bronquial:
- corticoesteroides
- epinefrina y adrenergico beta2
- teofilina
- inhibidores de leucotrienos
- anticuerpos monoclonales contra IgE
Que es la rinitis alérgica (fiebre del heno)?
Es una reacción de hipersensibilidad inmediata a alergenos frecuentes como el polen o los ácaros
Manifestaciones clínicas de la rinitis:
Edema de la mucosa
Infiltración leucocitaria con abundantes eosinófilos
Secreción de moco
Tos
Estornudos
Dificultad respiratoria
Tratamiento de la rinitis:
- corticoesteroides nasales o antihistamínicos orales
- inmunoterapia
En la rinitis alérgica, la inmunoterapia se indica cuando:
- los síntomas son graves
- el alérgeno no se puede evitar
- el tratamiento farmacológico es inadecuado
Qué es la alergia a los alimentos?
Es una reacción de hipersensibilidad inmediata a los alimentos ingeridos que conducen a la activación de mastocitos de la mucosa y submucosa intestinales
Manifestaciones clínicas en la alergia por alimentos:
- aumento del peristaltismo
- aumento de la secreción de líquido por las células del recubrimiento intestinal
- vomitos y diarrea asociados
Qué es la urticaria?
Es una reacción aguda de habón y eritema inducida por mediadores del mastocito
Por qué se da la urticaria?
Por contacto directo con el alergeno o cuando entra a circulación por intestino o inyección
La urticaria está mediada por:
Por la histamina por lo que antihistamínico son empleados y bloquean la respuesta casi por completo
Qué es la dermatitis atópica o eccema?
Es una enfermedad inflamatoria crónica de fase tardía caracterizada por erupciones pruriginosas
Inmuno en dermatitis atopica
IgE contra Ag ambientales son reconocidas por la fracción Fc de mastocitos, DCs cutáneas y DCs plasmacitoides
A que está asociada la dermatitis atópica?
Está asociada a mutaciones de la filagrina, que da lugar a una función de barrera defectuosa en la piel = mayor exposición a alergenos ambientales y activación de queratinocitos
Manifestaciones clínicas de la dermatitis atópica:
- Piel seca
- Picazón, que puede ser grave, especialmente durante la noche
- Manchas de color rojo a marrón grisáceo, especialmente en las manos, los pies, los tobillos, las muñecas, el cuello, la parte superior del pecho, los párpados, la parte interna de los codos y las rodillas, y, en el caso de los bebés, el rostro y el cuero cabelludo
- Pequeños bultos, que pueden perder líquido y cubrirse con una costra al rascarse
- Piel engrosada, agrietada, escamosa
Mecanismo de acción en la dermatitis atópica:
- La respuesta de las DCs a las señales de TLRs es influenciada por señales de la citocina estromal tímica (TSLP) producida por los queratinocitos y que desencadena en una respuesta TH2
- TNF, IL-4 y otras citocinas derivadas de linfocitos TH2 y mastocitos, actúan sobre células endoteliales venulares para promover la inflamación
Tratamiento de la dermatitis atópica
Corticoesteroides
Inmunoterapia para enfermedades alérgicas:
- tratamientos dirigidos para disminuir la cantidad de IgE del paciente
- desensibilización
- administración de anticuerpos monoclonales contra IgE
Qué es la desensibilización?
Es la administración repetida por vía subcutánea de pequeñas cantidades del alergeno = las concentraciones de IgE específica disminuyen y los títulos de IgG aumentan (al aumentar neutralizan el alergeno y esto también ayuda a que la cantidad de IgE disminuya)
Mecanismos para desensibilización:
- inducción de la tolerancia del linfocito específico
- cambios de fenotipo de Th2 o Th1
Qué es el omalizumab?
es un anticuerpo monoclonal que interrumpe la reacción alérgica, independientemente de cuál sea el alérgeno, bloqueando la inmunoglobulina E (IgE) libre, de forma que le impide unirse a sus receptores celulares y poner en marcha la cascada de mediadores de la inflamación alérgica
