Acromegalia y gigantismo Flashcards
Orden de frecuencia de los adenomas hipofisiarios secretores
- Prolactinomas (PRL)
- Productores de GH
- Productores de ACTH
Principal combinación de secreción en los adenomas hipofisiarios
PRL + GH
Qué causa acromegalia y gigantismo
Adenomas hipofisiarios secretores de GH ⭐
Otras:
- Secreción ectópica (Tumores carcinoides o de células de islotes, pulmonar)
Con la hipersecreción crónica de GH se eleva…
IGF1
Qué estimula la secreción de GH en el adenoma hipofisiario secretor
- Células gangliotropas secretoras de GHRH intrahipofisiarias
- Hamartoma hipotalámico secretor de GHRH
Diferencia entre acromegalia y gigantismo
Momento de aparición
- Gigantismo: Infancia o adolescencia (antes del cierre de las físis)
- Acromegalia: En adultez, después del cierre de las físis
Acromegalia
Sx caracterizado por crecimiento excesivo local de hueso (principalmente cráneo y mandíbula)
- No hay crecimiento lineal (ya cerraron las eífisis)
Causa: Exceso de GH
Gigantismo
Sx caracterizado por crecimiento excesivo pero lineal, además de aumento desproporcionado de huesos largos debido a un exceso de GH en niños y adolescentes antes del cierre de epífisis
- Características de acromegalia si la secreción continúa en adultez
Además del exceso de GH (IGF1) que otra cosa contribuye a la aceleración sorprendente del crecimiento lineal
El hipogonadismo asociado
- La falta de estrógenos y testosterona impide el cierre epifisiario
Adenomas hipofisiarios como causa de acromegalia y gigantismo
- 90% Macroadenomas (>1cm)
- 10% Microadenomas (<1cm)
- Origen: Alas laterales de adenohipófisis
- Tipos histológicos: Densamente/Poco granulados
- 15% contienen lactotropos –> hiperprolactinemia
Qué mutación poseen el 40% de los adenomas secretores de GH
Mutación somática en la proteína Gs –> producción excesiva de AMPc
Sx de gigantismo hipofisiario ligado a cromosoma X
- Duplicación genómica de Xq26.3
- Gen GPR101
Cómo es la secreción de GH anormal en acromgalia y gigantismo
- Episódica
- Número, duración y amplitud aumentada
- Aleatorios en 24h
- Ausente aumento nocturno
- Respuesta ANORMAL a la estimulación y supresión:
- ⭐hipo/hiperglucemia
- TRH y GnRH estimulan
- Dopamina suprimen
Qué causa los efectos de proliferación característica del hueso, cartílago, tejidos blandos, aumento del tamaño de órganos, etc
IGF-1 en exceso –> DNA, RNA, Síntesis de proteínas
Resistencia a la insulina y la intolerancia a los carbohidratos observada en la acromegalia parecen ser efectos directos de…
GH y no de IGF1
Edad media del momento de dx de acromgalia
40 años
Cuánto tiempo duran con los síntomas antes del dx
5-10 años
Signos y síntomas de acromegalia
- Proliferación de tejidos blandos
- Agrandamiento de manos y pies
- Engrosamiento de rasgos faciales
- Hiperhidrosis
- Intolerancia al calor
- Grasa de la piel
- Fatiga y Letargo
- Apnea de sueño
- Aumento de peso
- Parestesias (ej. por compresión del túnel carpiano)
- Artaralgias
- Fotofobia de causa desconocida
- Acné, quistes sebáceos, fibromata mollusca (Papilomas)
- Hipertricosis
- Bocio
- Acantosis nigricans
- Intolerancia a glucosa e hiperinsulinismo (50-70%)
- Visceromegalia generalizada
- Hipetensión
- Cardiomegalia
- Cálculo renal (hipercalciuria inducida por el exceso de GH)
- Cráneo y cara: engrosamiento del calvarium, senos frontales, nariz y mandíbula
- Dedos de manos y pies rojos
- Hipogonadismo (60% mujeres y 46% hombres): PRL, Compresión, supresión de SHBG
- Síntomas de hiperprolactinemia si tmb secreta PRL
Son las perturbaciones de otras funciones endócrinas por acromegalia
- Hiperinsulinemia
- Intolerancia a la glucosa
- Menstruaciones irregulares o ausentes
- Deseo sexual disminuido o impotencia
- Galctorrea
- Ginecomastia
- Hipotiroidismo
- Hipoadrenalismo
Complicaciones tardías de acromgalia
- Deformidad progresiva
- Artritis degenerativa
- Ateroesclerosis CV y CEV
- Enfermedades respiratorias
- CA colon (x2-4)
Son las manifestaciones locales del adenoma hipofisiario
- Cefalea (65%)
- Deterioro vidual (15-20%)
- Silla agrandada
Además de elevación de GH y IGF1, En laboratorios que más se eleva
- Glucosa
- Insulina
- Fosfato (aumenta su reabsorción tubular)
- Calcio
Qué hallazgos encontramos en un px con acromgalia en estudios de imagen
- Silla turca agrandada
- Engrosamiento del calvarium, senos frontales, maxilares y mandíbula
- Manos RX: +tejido blando, punta de flecha en falanges distales, cartílagos intraarticulares anchos, cambios quísticos de huesos carpianos
- Pies: Similar + engrosamiento de la almohadilla del talón
Cómo se realiza el dx definitivo de acromegalia, además de la clínica
Niveles basales GH
- GH en ayunas normal: 1-5 ng/mL
- GH en ayunas acromegalia: >10 ng/mL (>90%)
- GH basal >1ng/mL
- No confiable (secreción episódica, otras causas de aumento) para dx, es relevante para pronóstico
Supresión de glucosa ⭐
- Prueba: No consumir nada en 8-12h previas; Toma de 75 gr de glucosa; Tomar muestras de sangre a las 2 horas
- Dx confirmado: GH no se reduce a <4ng/L
Índice de IGF1
- Refleja la [GH] y su actv a nivel tisular
- Criterio dx: IGF1 1.2 veces por arriba del LSN para la edad
- V1/2 larga (menor fluctuación, no como GH)
Localización tumoral
- Tumor hipofisiario >1cm
- Hipófisis agrandada, hiperplasia –> sospechar GHRH ectópica
- No hay nada –> considerar fuente ectópica extrahipofisiaria de GH o GHRH
Pautas para remisión
GH basal <1ng/mL
IGF1 <1.2 x LSN
GH postglucosa <0.4 μg/L
nivel de GH después del tx, que indica mortalidad tardía
> 2.5 ng/mL
Terapia inicial de elección para acromegalia
Cirugía
- Transesfenoidal microscópica ⭐ (reduce GH, menor hipopituitarismo PO, baja morbilidad)
- Transesfenoidal endoscópica
- Transcraneal
Nota: valorar tx médico previo a la cirugía
Qué hacer con un px que ya tuvo cirugía y persiste con hipersecreción de GH
Tx médico:
- Análogos de somatostatina
- Agonistas de dopamina
- Antagonistas del R. de GH
A quién se le da radioterapia
Px con respuesta inadecuada a cirugía y tx médico
Quienes tendrán mayor éxito y menor éxito después de la cirugía
- Éxito: tumores pequeños-moderados (<2 cm), GH no tan alta
- Mala respuesta:
- GH >50 ng/dL
- Extensión mayor extraselar del adenoma
Son los objetivos de la cirugía transesfenoidal del adenoma productor de GH
- Extirpar adenoma
- Lograr remisión bioquímica (GH, IGF1, GH post glucosa)
- Preservar la función hipofisiaria
Tasa de remisión en micro y macroadenomas
Micro 70%
Macro <50%
% que desarrollará hipopituitarismo y de recurrencia
- 10-15% (hipopituitarismo)
- 5-10% recurrencia (si la respuesta inicial fue buena es menos PB)
Cuánto tiempo después de la cirugía deben reevaluarse IGF1, GH postglucosa, GH basal y RM
3-6 meses después
Valores de una respuesta discordante ante cirugía o tx
- GH <1 ng/L + IGF1 >1.2 x LSN
- GH >1 ng/L + IGF1 <1.2 x LSN + Tumor estable
Cuáles son los grupos de fármacos en el tratamiento médico de acromegalia
Somatostatina
Análogos de somatostatina
- Acetato de Octreótida
- Acetato de Lanreótida
- Octeótrida LAR (Sandostatina LAR)
- Pasireótida
Agonistas de dopamina
- Cabergolina
- Bromocriptina
Antagonistas de R. GH
- Pegvisomant
Qué es la somatostatina y en donde se une
- Liberada por: Hipotálamo, GI (células D estómago, duodeno), Páncreas
- Acción: Inhibe la secreción de GH (tmb TSH)
- Receptores: SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4, SSTR5
- Principal: SSTR2 (95%) ⭐
- Luego: SSTR5 (85%), SSTR1 y SSTR3 (40%)
Indicaciones del uso de somatostatina en solución IV
- ⭐Primera línea de px no candidato a cirugía
- Enfermedad persistente después de cirugía
- Disminución del tamaño del tumor previo a cirugía
Mecanismo de acción de los análogos de somatostatina
Se unen a los receptores SSTR2 y SSTR5 expresados en los tumores secretores de GH
Cuántas veces es más potente el acetato de ocreótide que la somatostatina
40 veces
Es el ASS más resistente a la degradación proteínica
Acetato de octreótide
Son los ASS de liberación sostenida
- Acetato de lanreótide
- Octrótide LAR
- Pasireótide
Cómo debe de aplicarse el acetato de octreótide
- 3 veces al día (50μg) / 1500 μg al día
- Vía IM
Efecto del acetato de octreótide
- 90% mejoría
- Suprime los niveles de GH
- Normaliza IGF1
Tx médico de elección en el px con acromegalia/gigantismo
- Octreótide LAR
- Acetato de lanreótide
Diferencia entre acetato de octreótide y sandostina LAR (Octreótide LAR)
El octreótide LAR es de acción prolongada y liberación sostenida a diferencia del octeótride solo que debe administrarse hasta 3 veces al día o dar una dosis alta
Cuánto tiempo después de la administración de octreótide LAR se ve la supresión de GH
6 SEMANAS después
Efectos del octreótide LAR
- Reduce niveles de GH y IGF1 (75%)
- Reduce el tamaño del tumor (<50%)
En que fracción de px controla la secreción de GH el lanreótide y que efectos tiene además de ese
- 2/3
- 75% alivio de cefalea, inflamación de tejidos blandos en días o semanas
Mecanismo de acción del pasireótide y que diferencia tiene con los ASS anteriores
- Este se une a 4 de los 5 receptores de somatostatina (SSTR)
- Es más efectivo en la normalización de GH y IGF1
Indicación del uso de pasireótide
- Cirugía contraindicada
- No hubo control con los otros ASS ni con ASS + A.Dopa
Contraindicación del uso de pasireótide
Insuficiencia hepática grave (Child Pugh C)
Interacciones del pasireótide
-Menor biodisponibilidad de la ciclosporina
- Ajustar dosis de insulina y antidiabéticos
- Precaución con inhibidores de colinesterasa (potencia efectos)
Es un efecto asociado al pasireótide y porqué sucede
Hiperglucemias
- Px con DM ajustar dosis
- Tmb hay receptores SSTR5 en páncreas, al unirse, limita la salida de insulina
- Aumenta la secreción pancreática de glucagón
- Reduce las incretinas (estimulan insulina)
Efectos adversos del uso de ASS
- Náusea y malestar abdominal
- Malabsorción de grasas
- Diarrea
- Flatulencias
- Cálculos biliares asintomáticos (suprime la contracción postprandial de la vesícula –> retrasa vaciado –> estasis)
- Intolerancia leve a glucosa, hiperglucemias
- Bradicardia
- Hipotiroxinemia (tmb llega a inhibirse TSH)
- Malestar local en inyección
- Caída de cabello y alopecia
Mecanismo de acción del pegvisomant (Ant. de R. GH)
- Antagoniza la acción endógena de GH
- Bloquea su unión periférica con el receptor
- Desventaja: La GH sigue en exceso
Efectos del pegvisomant
- Suprime niveles de IGF1 pero NO de GH
- No tiene acción antitumoral
Efectos secundarios del uso de pegvisomant
- Elevación reversible de enzimas hepáticas
- Lipodistrofia
- Dolor en sitio de inyección
Cuándo se usan los agonistas de dopamina
- En combinación con los ASS (octreótida LAR + cabergolina)
- Suprimen leve-moderadamente secreción de GH
- Normaliza levemente los niveles de IGF1
- Otra combinación con somatostatina
Cuál es el tx farmacológico secundario en acromegalia
Cuando ya hay tx quirúrgico previo
Ante tx farmacológico sin control (GH e IGF1 sin cambios) después del tx médico inicial con octreótide LAR o lareótide…
- Se cambia octrótide por lareótide o visceversa
- Se aumenta la dosis x3
Respuesta clínica al tx de acromegalia y gigantismo, que síntomas y signos si son reversibles con un tx adecuado
- Cesa el sobrecrecimiento óseo (pero no retrocede)
- Reducción de tej blando excesivo
- Disminución de hinchazón facial
- Aumento de energía
- Cese de hiperhidrosis
- Cese de intolerancia al calor
- Cese de piel grasa
- Cese de dolor de cabeza
- Cese de tunel carpiano
- Cese de artralgias
- Cese de fotofobia
- Reversión de intolerancia a glucosa, hiperinsulinemia, hipercalciuria, hiperfosfatemia, mortalidad alta
Cómo se hace el seguimiento postratamiento de acromegalia y gigantismo
- Secreción GH (GH basal y GH postglucosa)
- Función de adenohipófisis
- Tamaño del tumor
- IGF1
PO –> medición a los 3-6 meses después –> GH normal: - Mediciones de GH y IGF1 a intervalos de 6 meses por 2 años
- Luego cada año
Diferenciales de la hipersecreción de GH o de IGF1
- Ansiedad
- Anorexia nerviosa
- Cirrosis
- Inanición
- DM1
- IRC
La inmunohistoquímica nos da valores pronósticos, y de información del adenoma hipofisiario, que indica que haya
- PRL, Gonadotropinas, TSH, ACTH
- SSTR2
- Ki-67 >3% y p21 bajo
- Tumor mixto
- Responde a ASS
- Agresividad tumoral (Ki-67 >3% y p21 baja)
En la clasificación de adenoma hipofisiario, son los de tamaño >1cm (macroadenomas)
Tipo 2 y 3
Es el tipo de adenoma que tiene densa granulación
Tipo 1
Es el tipo de adenoma Ki-67 >3% que indica agresividad, con p21 bajo y SSTR2 bajo (no responde a ASS), mal pronóstico y una respuesta a ligandos del receptor del SSTR
Tipo 3
El valor basal de GH asociado a mayor PB de actv de la enfermedad después del tx quirúrgico
> 10 μg/L de GH basal (normal es <1)
Medida de un macroadenoma invasor
> 40 mm
Se recomienda al momento del dx de acromegalia realizar …
- colonoscopía
- cribado de las posibles complicaciones (HTA, DM, enf CV, Osteartropatía, apena del sueño)
