9 - Métabolites Régulateurs

Question 1

Comment est-ce que l’organisme adapte ses réponses en fonction de son état métabolique?

Answer 1

Grâce aux métabolites. Cet intermédiaire permet la régulation grâce à leurs concentrations (la concentration d’un métabolite régule d’autres processus pertinents, qui vont être adaptés à l’état métabolique actuel).

Question 2

Vrai ou faux? Il n’existe que très peu de mécanismes pour réguler la cellule en fonction de son état métabolique.

Answer 2

Faux. Il y a plusieurs mécanismes, et ceux-ci diffèrent en fonction du temps.

Question 3

Quel est un exemple de régulation selon le temps de réaction rapide?

Answer 3

Modulation du fonctionnement d’enzymes métaboliques.

Question 4

Quel est un exemple de régulation selon le temps de réaction rapide/intermédiaire?

Answer 4

Signalisation (RCPG - récepteur couplé aux protéines G).

Question 5

Quel est un exemple de régulation selon le temps de réaction intermédiaire?

Answer 5

Signalisation (récepteurs nucléaires).

Question 6

Quel est un exemple de régulation selon le temps de réaction intermédiaire/durable?

Answer 6

Régulation épigénétique de l’expression génique.

Question 7

Qu’est-ce que la régulation de l’activité enzymatique par des métabolites? Est-ce que ce type de régulation est important, ou négligeable?

Answer 7

L’aspect que les métabolites peuvent interagir avec des protéines. Ce mécanisme est très important, car il modifie le fonctionnement des enzymes/protéines.

Question 8

Quels sont les effets fonctionnels des métabolites sur les enzymes? (3)

Answer 8

• Catalyse;
• Allostérie;
• Complexes protéiques.

Question 9

Si on dit qu’un substrat se lie au site orthostérique, qu’est-ce que cela veut dire?

Answer 9

S’il se lie au site orthostérique, le substrat est à la bonne place (dit comme étant « correct »).

Question 10

Si on dit qu’un régulateur se lie au site allostérique, qu’est-ce que cela veut dire?

Answer 10

Si un régulateur est dit comme étant allostérique, cela veut dire qu’il ne se lie pas au site « correct ».

Question 11

Qu’est-ce qu’un pseudosubstrat?

Answer 11

Un substrat qui se lie au site orthostérique (donc « correct »), mais n’est pas convertit. À cause de cela, il ne quitte pas le site orthostérique, ce qui le bloque.

Question 12

Vrai ou faux? Dire qu’un pseudosubstrat est un inhibiteur allostérique est correct.

Answer 12

Faux, un pseudosubstrat est un inhibiteur orthostérique.

Question 13

Les métabolites d’une voie sont en mesure de se lier à d’autres enzymes de leur voie, ce qui modulera leur effet. Cela peut être autant allostérique qu’orthostérique. Quel est l’effet sur la voie?

Answer 13

L’effet peut être autant positif que négatif.

Question 14

Quelle est la différence entre un modulateur d’affinité et un modulateur d’efficacité?

Answer 14

Un modulateur d’affinité changera la conformation du site orthostérique dans le but de permettre au substrat de s’y lier.

Un modulateur d’efficacité induira un changement structural, produisant ainsi une réponse altérée.

slide 6, image en bas à gauche

Question 15

Un exemple intéressant de la fixation du substrat au site allostérique arrive lors de la glycolyse. Explique ce procédé.

Answer 15

L’enzyme FBP se lie sur un site allostérique de la PK. Cela permet un changement de conformation de la PK, ce qui augmente son activité.

Question 16

Vrai ou faux? La présence de FBP prévient en amont la PK qu’il y aura du travail.

Answer 16

Faux, la FBP prévient la PK en aval.

Question 17

La régulation de la PK par la FBP est un exemple. Existe-t-il d’autres cas où une enzyme peut réguler une voie métabolique?

Answer 17

Oui.

Cette régulation allostérique peut avoir lieu entre métabolites/enzymes de voies différentes. Il serait aussi possible de faire cette régulation pour les substrats synthétiques (développement de médicaments).

Question 18

Quel est le but d’entreprendre une régulation allostérique d’enzymes par les métabolites de voies différentes?

Answer 18

Permettre une adéquation de différentes voies métaboliques entre elles.

Question 19

Que permet la régulation « à distance » ?

Answer 19

Ce type de régulation permet une adaptation des activités enzymatiques aux changements de conditions. Le tout est fait par rétroaction (positif ou négatif).

Question 20

Quel type de technologie est nécessaire pour comprendre les interactions protéines-métabolites?

Answer 20

Les technologies « -omics » aident à avoir une vision complète, même si les interactions ne sont pas complètement connues encore.

s/o cours 6

Question 21

Vrai ou faux? Il est possible pour des métabolites (en tant que petits composés) de remplir les définitions de ligands de récepteurs.

Answer 21

Vrai. Les stéroïdes sont des métabolites, et ces derniers sont connus comme étant des ligands professionnels

Question 22

La reconnaissance de RCPG par des métabolites permet une signalisation rapide, avec deux types d’effets. Lesquels sont-ils?

Answer 22

• Effets rapides (cytosquelette);
• Effets lents (régulation de la transcription).

Question 23

Les métabolites sont souvent exportés hors de la cellule. Est-ce qu’il faut des conditions pertinentes pour faire cela? Si oui, lesquelles sont-elles?

Answer 23

Oui, il faut des conditions particulières, tel que le jeûne ou le stress.

Question 24

Les récepteurs auront quel rôle, dans le cas de l’excrétion de métabolites?

Answer 24

Vu que les métabolites sortent de la cellules, les concentrations augmentent, et seront détectées par les récepteurs.

Question 25

Quel est le rôle de la signalisation par les métabolites, en fonction de la cellule?

Answer 25

Ce rôle est surtout autocrin/paracrin et non endocrin. Cela veut dire que la signalisation s’adresse surtout à la cellule et ses voisines.

Question 26

Les acides biliaires sont reconnus par quel récepteur?

Answer 26

TGR5.

Question 27

La butyrate et β-hydroxybutyrate sont reconnues par quel récepteur?

Answer 27

GPR109A / HCA2.

Question 28

Les SCFA (short chain fatty acids) sont reconnus par quel récepteur?

Answer 28

GPR41 / FFA3.

Question 29

La lactate est reconnue par quel récepteur?

Answer 29

GPR81 / HCA1.

Question 30

La succinate est reconnue par quel récepteur?

Answer 30

GPR91.

Question 31

Dans le cas de la β-hydroxybutyrate, quelle sera la réaction du récepteur HCA2? Dans quelles conditions devrions-nous s’attendre à une telle réaction?

Answer 31

Sa réaction sera d’inhiber la lipolyse et la β-oxidation. Cela sera lorsque la concentration de β-hydroxybutyrate approche de la cétoacidose.

Question 32

Pourquoi est-ce que le récepteur HCA2 réagit de cette manière? Est-ce que cela est correct, et si oui, pourquoi?

Answer 32

Si les conditions approchent la cétoacidose (ce qui veut dire que le pH du sang change), le corps est relativement en état d’urgence. Vu que le récepteur inhibe la β-oxidation, cela protège la cellule, vu que cette voie métabolique alimente la cétogenèse.

Si la β-oxidation n’est pas arrêtée, elle va continuer d’alimenter la cétogenèse, ce qui va empirer la cétoacidose.

Question 33

Vrai ou faux? La régulation par le récepteur HCA2 propose un mécanisme de rétroaction positive.

Answer 33

Faux, cette rétroaction est négative.

Question 34

Vrai ou faux? Un rôle similaire est suggéré dans la gestion hépatique du stress métabolique aigu.

Answer 34

Vrai. La succinate stimule le GPR91, ce qui cause une réponse cellulaire chez la cellule étoilée (stellate cell).

Question 35

Les adipocytes sont aussi intéressantes en termes de régulation. Pourquoi?

Answer 35

Elles sont aussi des cibles de régulation. Sur le diagramme, il est possible de remarquer que plusieurs récepteurs sont sur la paroi cellulaire, suggérant que plusieurs métabolites différents peuvent agir sur celle-ci.

Question 36

Les adipocytes ne sont pas les seules cellules étant intéressantes en régulation. Quel serait un autre exemple?

Answer 36

Les cellules β du pancréas possèdent aussi un grand nombre de récepteurs aux métabolites.

Question 37

En connaissant les récepteurs cellulaires, quel cheminement peut être entreprit, en terme de pharmacologie?

Answer 37

Les RCPGs sont des cibles, ce qui veut dire qu’il serait techniquement possible de manipuler les régulations avec des médicaments.

Question 38

Les métabolites sont des agonistes ou des antagonistes de récepteurs?

Answer 38

Agonistes. Ils se lient aux récepteurs.

Question 39

Vrai ou faux? Les métabolites remplissant les définitions de ligands peuvent juste se lier aux RCPGs.

Answer 39

Faux, les métabolites peuvent aussi se lier à des récepteurs nucléaires (soit plus ou moins sélectifs).

Question 40

Le spectre de ligands des récepteurs nucléaires est-il large ou petit? Qu’est-ce que cela veut dire?

Answer 40

Le spectre de ligands des récepteurs nucléaires est large. Cela veut dire qu’ils vont lier des métabolites variés.

Question 41

Qu’est-ce que les récepteurs nucléaires lient le plus souvent?

Answer 41

Surtout des chemins de synthèse des lipides.

Question 42

Quels sont les types de récepteurs nucléaires les plus populaires en terme de liaisons avec les métabolites? (4)

Answer 42

RXR, LXR, FXR, PPAR.

Question 43

Quels sont les principaux mécanismes épigénétiques qui permettent d’établir et maintenir les schémas d’expression des gènes? (3)

Answer 43

• Methylation de l’ADN;
• Modification des histones (méthylation, ubiquitination, acétylation, phosphorylation);
• Remodelage de la chromatine.

Question 44

Vrai ou faux? En fonction de leurs modifications, les histones peuvent compacter ou décompacter l’ADN.

Answer 44

Vrai.

Question 45

Vrai ou faux? La modification de la chromatine régule la transcription, ce qui permet la transcription de l’hétérochromatine seulement.

Answer 45

Faux, c’est la transcription de l’euchromatine seulement qui est possible.

Question 46

L’acétylation d’une lysine à quelles positions de l’histone 3 sont associées à une transcription et expression active? (3)

Answer 46

• H3K4;
• H3K36;
• H3K79.

Question 47

La methylation d’une lysine à quelles positions sont associées à une chromatine silencieuse? (3)

Answer 47

• H3K9;
• H3K27;
• H420.

Question 48

Les modifications sur les histones sont entreprises par plusieurs enzymes. Quels sont les noms de leurs familles? (3) Un des type est sensible à l’action des deux autres, lequel est-il?

Answer 48

Writers, erasers, readers.

Les readers sont sensibles aux writers et erasers.

Question 49

Vrai ou faux? L’activité des writers et erasers n’est pas régulée du tout.

Answer 49

Faux, elle est régulée par la signalisation intracellulaire (récepteurs), ainsi que par la disponibilité des substrats / cofacteurs des enzymes impliquées.

Question 50

La concentration cellulaire de métabolites est-elle un facteur stimulant ou limitant pour la régulation de l’expression génique?

Answer 50

Facteur limitant.

Question 51

Les effets sur l’expression génétique par les métabolites sont-ils dynamiques ou stables?

Answer 51

Ils peuvent être autant l’un que l’autre (donc très dynamique ou très stable) !

Question 52

La modification des histones est-elle possible avec d’autres métabolites que par méthylation ou acétylation?

Answer 52

Non, il est aussi possible d’utiliser d’autres métabolites comme substrats pour la modification d’histones.

Question 53

Vrai ou faux? Les métabolites pouvant être utilisés comme substrats dans la modification d’histones sont ceux ayant la plus grande concentration.

Answer 53

Vrai, ils n’ont rien d’exotique, tant qu’ils y en a beaucoup.

Question 54

Donne des exemples de métabolites pouvant être utilisés comme substrats pour la modification d’histones.

Answer 54

• Actyl-CoA;
• Succinyl-CoA;
• Benzoyl-CoA;
• S-Adenosylmethionine (SAM);
• Lactate;
• β-hydroxybutyrate;
• Homocystéine.

Et autres…

Question 55

Qu’est-ce qu’un pseudosubstrat, en termes de modification d’histones?

Answer 55

Un pseudosubstrat est un métabolite qui agit comme un substrat, mais qui va inhiber une modification.

Question 56

Un métabolite peut aussi être un cofacteur pour une enzyme. Qu’est-ce que cela veut dire?

Answer 56

De façon allostérique, les métabolites peuvent aider au bon fonctionnement d’une enzyme.

Question 57

Donne un example d’un cas où un métabolite est le cofacteur d’une enzyme.

Answer 57

α-keto glutarate (α-KG) est un métabolite important pour les enzymes KDM (histone déméthylases), ainsi que pour les enzymes TET (ADN déméthylases).

Question 58

L’α-KG est issu de quel cycle, et régule l’activité de quelles enzymes?

Answer 58

Ce métabolite est issu du cycle de Krebs, et régule l’activité de deux déméthylases (erasers) différents. Cela permet la communication entre le métabolisme (TCA) et l’expression génique (modification de la chromatine).

Question 59

L’α-KG est produit par quelle enzyme à partir de quel produit du cycle de Krebs?

Answer 59

Avec IDH (isocitrate déshydrogénase) à partir d’isocitrate.

Question 60

Pourquoi est-ce que l’α-KG est importante dans la modification de chromatine?

Answer 60

À cause des mutations possibles de l’IDH. L’α-KG n’est pas produite, mais bien le D-2HG, ce qui bloque les enzymes KDM et TET.

Question 61

Quel sera l’impact de la mutation de l’IDH?

Answer 61

L’expression de gènes cruciaux (comme les gènes de différenciation) sera bloquée. Lié à l’oncogenèse.

Question 62

Qu’est-ce qu’un oncométabolite? Donne des examples (3)

Answer 62

Un oncométabolite est un métabolite normalement rare/inexistant qui est présent dans les cellules cancéreuses, et qui crée des mutations.

Des exemples seraient le D-2HG, le SDHA, et le FH.

Question 63

Vrai ou faux? Les mutations de IDH sont rares dans certains cancers.

Answer 63

Faux, ils sont fréquents dans certains cancers.

Question 64

Qu’est-ce qu’un synonyme de l’α-KG?

Answer 64

2-oxoglutarate.

Question 65

Quelle conclusion peut être tirée concernant les états métaboliques et les modifications géniques?

Answer 65

Chaque état métabolique est associé à une signature unique de modification de chromatine et méthylation de l’ADN.

Question 66

Termine la phrase suivante:

L’expression génique est régulée via (…) par l’intermédiaire de (…).

Answer 66

… la modification de la chromatine …

… intermédiaire de métabolites.

Question 67

À quoi servent les gènes de réponses adaptives?

Answer 67

Ces gènes servent à réguler la cellule en fonction de la présence de ses nutriments.

Question 68

Quels processus sont sensibles aux régulations métaboliques de l’expression génique? (3)

Answer 68

• Différentiation;
• Activation immune;
• Progression tumorale.