8. Linfocitos T y MHC Flashcards
TCR unido a
membrana
TCR especificos para
AG y MHC
especificidad de c. T
heterodimero de 2 cadenas
alpha-beta
gamma-delta
alpha-beta tcr -especificidad
alto grado de especificidad
quienes participan mas en innata
gamma delta
con quien se relaciona el TCR en la membrana
CD3
los AC clonotipicos permiten
aislar TCR
gamma delta reaccionan con AG que
no se presentan con MHC
mas parecidos a PRRs
TCR mas comun reconoce
ag fosfolipido microbiano
que se logra con reordenar los segmentos genicos del TCR
union VJ - cadena alpha
union VDJ - cadena beta
que hay junto a los segmentos VDJ de la linea germinal
secuencias señal de recombinacion RSS
hepa y nonamericas
pasos reordenamiento de DNA
RECOMBINAZA reconoce de RSS
union de segmentos genicos que codifican
RAG 1 y 2 cortan la union
RAG1 y 2 hacen que el OH3´libre ataque el fosfodiester
se forma una horquilla en la parte cortada
se rompe la doble cadena fosforilada 5´en la secuencia señal
se corta la horquilla para formar sitios de adicion de nucleotidos con P
endonucleasa corta nucleotidos
se añaden 15 nucleotidos N en los cortes de VDJ de la cadena pesada
ENZIMAS REPARADORAS DE DOBLE CADENA hacen ligadura para unir secuencias de codificacion y secuencias señal
los genes de TCR reordenados se ensamblan a partir de
segmentos vdj
cuales son las regiones del TCR que varian en secuencia de AA
CDR
¿Qué pasará si hay pérdida de genes que
codifican al CD3?
pérdida del complejo molecular
de la membrana completo
Estructura de CD3
5 cadenas
forman 3 dimeros
gamma epsilon
delta epsilon
los otros dos
que tienen las colas citoplasmaticas de CD3
ITAM
activacion inmunorreceptor basado en tirosina
En que se dividen las celulas T
CD4 o CD8
que reconocen las T CD4
AG asociados a MHC2 - colaboradoras
que reconocen las T CD8
AG asociados a MHC1 - citotoxicas
que son CD4 y CD8 y que hacen
correceptores y transducen señales
a que se unen los EC de CD4 y CD8
regiones conservadas de MHC en c. presentadoras de AG o celulas blanco
afinidad de receptores de c. T por MHC
baja-moderada
de que dependen las interacciones de la c. T
union mediante TCR y molecs de adhesion
CD2, LFA1, CD28, CD45R
Los receptores de célula T sólo reconocen anIgeno que
ha sido procesado y presentado en el contexto de
moléculas codificadas por el complejo mayor de
histocompatibilidad
verdadero
MHC influye en
transplante
que es mhc
genes en una tira de DNA en cr 6H y 17R
Complejo HLA h H2 r
division MHC
1, 2, 3
MHC1 que codifica y funcion
codifica glucoproteinas en c. nucleadas
presenta peptidos a Tc
MHC 2 - codifica y funcion
codifica glucoprotes en c. presentadoras de AG (macrofagos, dendriticas y B)
presenta peptidos procesados a TH
MHC 3 - codifica y funcion
protes inmunitarias, sistema del complemento e inflamacion
moleculas HLA clasicas
clase 1 y 2
A, B, C
DR DQ, DP
moleculas no clasicas HLA
E, F, G, CD1
expresion de HLA fetomaterna para proteger feto y que no se reconozca como extraño y sea rechazado x Tc
HLA-G
MHC 3 comprende
complemento : C4, C2 y factor B + citocinas inflamatorias (TNF)
como se heredan aleles de genes MHC
en haplotipos
alelo deff
una variante de un gen en un locus
dominantes o recesivos
los loci que constituyen el MHC son
polimorficos y muy cerca entre si - recombinacion baja
un haplotipo es un grupo de
alelos
poblaciones exogamicas la descendencia es
heterocigota
las molecs MHC 1 y 2 son
glucoproteinas unidas a membrana que presentan AG a las celulas T
moleculas MHC1 estan vinculadas a
microglobulina
donde se une el peptido al MHC1
hendidura de union de peptido
si no hay microglobulina la cadena del MHC1
no se expresa
cuantas cadenas tiene el mhc 1
1
cuantas cadenas tiene el mhc 2
2
segmentos de cadenas MHC
transmembranal y citoplasmatico
que MHC tiene residuos que se unen a los residuos terminales de peptidos
1
el 2 tiene una bolsita
mhc via citosolica o endogena
MHC1
cuantos peptidos expresan los MHC1
muchos en la superficie de 1 celula
donde tienen el ancla los peptidos que se unen a MCH1
en posicion 9 y en la 2 o 3
a que se debe la capacidad de un MHC 1 de fijar varios peptidos
a presencia de mismos residuos o residuos similares en varias posiciones a lo largo de los peptidos
residuos ancla
peptidos endogenos- exogenos y MHC
endogenos MHC1
exogenos MHC2
Donde se degradan los peptidos exogenos
MHC2
internalizados x fagocitosis o endocitosis
procesados en via endocitica
que peptidos son mas largos
los que se unen a MHC2
union peptidos MHC
MHC1 - residuos de fijacion
MHC2 - enlaces de H
mayo expresion de MHC1
linfocitos
valores bajos de expresion mhc1
fibroblastos, hepatocitos y c. neurales
hepatocitos no reconocen
injerto por Tc del receptor
¿En células sanas normales, las moléculas clase I exhibirán
peptidos propios?
si
celulas infectadas que peptidos hay
viricos y propios
que otras celulas ademas de
presentadoras de AG
macrofagos, dendriticas y B pueden expresar MHC2
epiteliales timicas
¿Puedes tener MHC clase II con la cadena alfa de tu madre y la beta de tu padre?
si
region promotora de un gen - deff
secuencia de ADN antes del inicio de region codificante
regula transcripcion
influye en cantidad de ARNm producido
que secuencias tienen los MHC1 a los lados
secuencias promotoras 5
transactivador CIITA y RFX se unen a
MHC2
causan SINDROME DE LINFOCITOS DESNUDOS BLS
Los linfocitos de
pacientes con BLS expresan
menores concentraciones de MHC
tipo 1 - menos MHC1 - defectos en TAP1 y TAP2
tipo 2 - menos MHC2
citocinas : interferones y factor de necrosis tumoral ….. expresion MHC1
incrementan
quién se encarga de eliminar
células con bajos niveles de MHC?
T citotoxicas CD8
cuantificacion de relacion entre HLA y enfermedad RR
frecuencia de los alelos HLA expresados por individuos con la
enfermedad vs.
frecuencia de los mismos alelos en la población general
RR = 1 misma fq - no riesgo
RR > 1 relacion
inmunoreactividad - definicion
capacidad de sistema inmune para responder a sustancias extrañas o AG
variabilidad de inmunorrecativada - razones
seleccion de determinantes - molecs de MHC2 difieren en capacidad de unir AG
huecos en el repertorio - en procesamiento timico se eliminan T portadoras de WR que reconocen AG extraños parecidos a los propios
si celulas presentadoras de AG se fijan antes de exponerse a AG
no pueden activar celulas Th UNLESS que se incuben con productos digeridos de AN
mayoria de celulas puede presentar antigeno con
MHC1
presentacion MHC2 restringida a
c. presentadoras de antigeno
celulas que muestran peptidos-MHC1 a T CD8
celulas blanco
celulas que muestran peptidos-MHC2 a T CD4
celulas presentadoras de AG aka APC
mas eficaces : dendriticas
tienen que ser activados x FAGOCITOSIS de AG particulados antes de expresar MHC2 o de membrana coestimuladora B7
macrofagos
deben ser activadas x molecs estimuladoras antes de expresar MHC2
celulas B
APC profesionales
dendriticas, macrofagos, B
APC no profesionales
fibroblastos, epiteliales timicas y tiroideas
gliales, pancreaticas y endoteliales vasculares
proteasomas - que son y que hacen
son complejos de proteasas, generan peptidos para presentacion
Transporte de peptidos IC del citosol al
RER con ATP x TAP
Quien corta los peptidos IC en el ER para que se unan al MHC 1
ERAP
Residuos de fijación preferidos x MHC1
AA hidrofobos o básicos en el extremo carboxilo
Via citosolica
Antígenos endogenos
Via endcitica
Antígenos exogenos
Quien guía el transporte de MHC2 a vesiculas endociticas
Cadena invariante
Que hace la cadena invariante - via endocitica
guía el transporte de MHC2 a vesiculas endociticas
Interactúa con la hendidura de union
Regula quien se une
Quien se queda unido a la cadena invariante después de que se degrada
CLIP - ocupa hendidura - regula union
Quien cataliza el intercambio de CLIP por peptidos
HLA DM
TCR interacción con MHC1 y 2 - afinidad
Más afinidad x mhc2
Que celulas maduran
T restringidas a MHC y no reactivas a lo propio - se generan CD4 y CD8
A las cuantas semanas migran los timocitos para madurar
11 en ratones 8 o 9 en humanos
Proceso de seleccion positiva en el timo
Sobreviven T con TCR que puedan reconocer MHC propios
Restricción a MHC ‘
Si no apoptosis
Selección negativa timo
Eliminación de T que reaccionan mucho con MHC propio
O sea con receptores con mucha afinidad x MHC propias
Causa auto tolerancia
Celulas doblemente negativas
CD4 y CD8
4 tipos DN1-4
DN1
Entran a timo
Dan origen a todos los subconjuntos
DN2
Comienza Reordenamiento de genes para cadenas TCR pero locus no se ordena
DN3
Síntesis de cadenas
Se forma pre T o pre TCR
Señalización para reordenamiento y progresión a CD4+CD8+ doble positivo
Que hace que DN3 pase a DN4
Reordenamiento de cadena beta
DN4
Doble positivas
Cae cd25
Se expresan cd4 cd8
Aun no se ordena cadena alpha
Cuando se reordena la cadena alpha
Timocitos doble + ya no proliferan y hay mas RAG 2
Que reconocen las T maduras
Solo antigens extraños con MHC propios
Donde ocurre selección positiva
Región cortical timo
Timos inmaduros interactúan con epitelio
Quien inicia la activación de células T
Complejo CD3-TCR + peptido antigenico-MHC1 o 2
Resultado : celulas de memoria o efectoras
Genes inmediatos
Media hora tras reconocimiento de AG
Nfkappa b, fos, myc
Genes tempranos
1-2 horas
Codifican Interleucinas
Genes tardios
Después de 2 días
Moléculas de adhesion
HLA y vla
Anergia clonal
Celulas no proliferan en respuesta a peptido-MHC
Que generan las t activada
T efectoras y de memoria
Muerte celular - activación de
Caspasas
