6. farmacokinetische fase Flashcards
Fase 1 reacties (biotransformatie)
oxidatie reacties
reductie reacties
hydrolysereacties
geven nieuwe functionele groepen
ontstane metabolieten minder lipofiel
meestal 1e stap in biotransformatie
Fase 2 reacties (biotransformatie)
ook conjugatiereacties genoemd
koppeling van metabolieten aan lichaamseigenstoffen
metabolieten zijn ofwel gevormd in Fase 1 reacties
ofwel een oorspronklijke stof
de producten zijn inactief en sterk hydrofiel
worden renaal geëxcreteerd
microsomale enzymen (biotransformatie)
in fosfolipidenmembraan van ER van levercellen
katalyseren meeste oxidatieve reacties
glucuronzuurconjugaties
omvat belangrijke groep oxidatieven enzymen:
Mono-oxygenasen of mixed-function oxydase
Sleutelenzym hierbij is Cytochroom P450
niet-microsomale enzymen (biotransformatie)
alle enzymen niet in de fosfolipide van levercellen
bijvoorbeeld: mitochondriale enzymen
cytoplasmatische enzymen
plasma gelokaliseerde enzymen
Cytochroom P450 (biotransformatie)
groep van iso-enzymen
bij mens meer dan 30 geïdentificeerd
omzetting van verschillende substraten
belangrijke variabiliteit in activiteit
=> variabiliteit in farmacokinetische parameters
therapeutisch effect
2 oorzaken variabiliteit: genetische factoren
interacties GM’s e.a. stoffen
speciesverschillen: kwalitatief en kwantitatief
=> beïnvloeden: ontdekken nieuwe GM’s
extrapolatie werking, bijwerkingen en
toxiciteit van proefdier naar mens
intraspecies verschillen in snelheid metabolisme
=> gedeeltelijk bepaald
Inborn errors -> vele farmacgenetische aandoeningen
slechts tot uiting bij toediening GM’s
enzyminductie vs enzyminhibitie (biotransformatie)
enzymiductie: verhoogde productie enzym oiv stoffen
enzyminhibitie: verlaagde productie enzym oiv stoffen
belangrijkste enzyminductoren (biotransformatie)
barbituraten : fenobarbital
=> versnelt biotransformatie orale anticoagulantia
antidepressiva
steroïden (contraceptiva)
theophylline
fenytoïne
anti-epileptica: fenytoïne
carbamezepine
Sint-Janskruid
roken
ethanol
pesticiden
enzyminductie (biotransformatie)
BELANGERIJKE BRON GM-interacties !!!
klinisch belangrijk bij chronische inname
kwantitatief bepaald door concentratie inductor
duur aanwezigheid inductor
genetische factoren
microsomale enzymactiviteit kan toeneme oiv
geneesmiddelen
andere stoffen (pesticiden, alcohol,
polycyclische arom. koolwaterstoffen)
=> de novo synthese Cytochroom P450 e.a. enzymen
niet-microsomale enzymen kunnen geïnduceerd
=> snellere biotransformatie van GM’s e.a. stoffen
snellere metabolisatie geeft kortere halfwaardetijd
daling werkingsduur
daling werkzaamheid
inductoren aanwezig => onderhoudsdosis verhoogd
inductoren afwezig => dosis terug verlagen
enzyminhibitie (biotransformatie)
BELANGERIJKE BRON GM-interacties !!!
=> vrnl bij GM’s met kleine therapeutische index
klinisch belangrijk al na 1e inname
microsomale enzymactiviteit kan dalen o.i.v.
geneesmiddelen
voedingsstoffen
tragere biotransformatie van GM’s e.a. stoffen
=> verhoogde conc. dus ook meer risico bijwerkingen
tragere metabolisatie geeft langere halfwaardetijd
stijging werkingsduur
stijging werkzaamheid
inhibitoren aanwezig => onderhoudsdosis verlagen
inhibitoren afwezig => dosis terug verhogen
belangrijkste enzyminhibitoren (biotransformatie)
cimetidine
clarithromycine
erythromycine, itraconazol en ketoconazol
=> verlaagt biotransformatie ciclosporine (immunosupr)
pompelmoes/pomelo
=> vertraagt biotransformatie cholesterol verlagers
zelf als niet op hetzelfde moment ingenomen
first-pass effect (biotransformatie)
1st passage door lever of longen -> systeemcirculatie
=> bij orale inname of via inhalatie
biotransformatie in lever en longen
=> biologische beschikb. daalt -> meer GM nodig
GM dat goed resorbeert in maagwand toch lage biologische beschikbaarheid. voorbeelden: aspirine
morfine
heroïne
parenterale dosis lagere concentratie nodig
=> meteen in systeemcirculatie
systeembeschikbaarheid na orale toediening wordt bepaald door … (biotransformatie)
het first-pass effect
de farmaceutische beschikbaarheid
resorbeerbaarheid
eventuele omzettingen in het maagdarmlumen voor absorptie
Excretie (excretie)
belangrijkste excretieorganen: nieren
gal
longen
nieren: wateroplosbare GM’s
wateroplosbare afbraakproducten van GM’s
longen: vluchtige stoffen
urinaire excretie (excretie)
= glomerulaire filtratie (niet-eiwitgbonden GM’s)
+ tubulaire sectretie (via transporteiwitten)
+ tubulaire reabsorptie (via passieve diffusie)
=> vetoplosbare GM’s
niet-geïoniseerde GM’s
hydrofiele stoffen -> overanderd uitgescheiden
hydrofobe stoffen -> eerst biotransformatie naar hydrofiele stoffen
clearance (excretie)
het vermogen van een orgaan om een farmacon uit te scheiden
het volume lichaamsvloeistof dat per tijdseenheid volledig van het GM wordt “geklaard”
verminderd bij ouderen of bij nieraandoeningen
=> aanpassing dosis per toediening of dosisinterval
