Β τεύχος 6ο κεφάλαιο Flashcards
Σε ποιες κατηγορίες κατατάσσονται οι μεταλλάξεις; Τι είναι μια μετάλλαξη;
Οι αλλαγές στην αλληλουχία
του DNA, που ονομάζονται µεταλλάξεις, δηµιουργούν συνή-
θως ένα διαφορετικό φαινότυπο χωρίς όµως αυτό να είναι πά-
ντοτε απαραίτητο. Αυτό εξαρτάται από τον τρόπο µε τον οποίο
η αλλαγή επιδρά στο γονιδιακό προϊόν, δηλαδή στην πρωτεΐνη.
Οι γενετιστές κατατάσσουν τις µεταλλάξεις σε δύο µεγάλες
κατηγορίες: Τις γονιδιακές και τις χρωµοσωµικές. Ο τυπικός
αυτός διαχωρισμός σχετίζεται με την έκταση της αλλαγής. Αν
αυτή αφορά µικρό αριθµό βάσεων, στις οποίες συµβαίνει αντι-
κατάσταση, προσθήκη ή έλλειψη, τότε ονομάζεται γονιδιακή
µετάλλαξη. Αν αφορά αλλαγές σε µεγαλύτερο τµήµα του χρω-
μοσώματος, ονομάζεται χρωμοσωμική ανωμαλία.
Ποια κύτταρα προσβάλουν οι μεταλλάξεις; Ποια έχουν μεγαλύτερη επιρροή.
Οι µεταλλάξεις συµβάλλουν στη δηµιουργία γενετικής ποικι-
λότητας στον πληθυσµό και ευθύνονται για πολλές κληρονο-
µικές ασθένειες, καθώς και για πολλές περιπτώσεις καρκίνου.
Μεταλλάξεις µπορεί να συµβούν σε οποιοδήποτε γεννητικό ή
σωµατικό κύτταρο ενός οργανισµού. Μόνο οι µεταλλάξεις των
γεννητικών κυττάρων, εν τούτοις, µπορεί να µεταβιβαστούν από
τη µια γενιά στην επόµενη. Αυτό όµως δε σηµαίνει ότι οι σωµα-
τικές µεταλλάξεις είναι λιγότερο σηµαντικές για την υγεία.Στην
πραγµατικότητα αποτελούν την πλειονότητα των µεταλλάξεων,
δεδοµένου ότι ένας ενήλικος οργανισµός αποτελείται από 10¹³
περίπου σωµατικά κύτταρα.
Ποια αρρώστια μελετήθηκε πρώτα;
Η πρώτη γενετική ασθένεια που βρέθηκε ότι είναι αποτέλεσμα
συγκεκριµένης γονιδιακής µετάλλαξης ήταν η δρεπανοκυτ-
ταρική αναιµία. Το 1949, ο Linus Pauling και οι συνεργάτες
του ανακάλυψαν ότι η αιμοσφαιρίνη των ενηλίκων, HbA, που
αποτελείται από τέσσερις πολυπεπτιδικές αλυσίδες, δύο α και
δύο β, διέφερε στα φυσιολογικά άτοµα σε σχέση µε εκείνα που
έπασχαν από δρεπανοκυτταρική αναιµία.
Σήμερα γνωρίζουμε ότι η διαφορά εντοπίζεται στο έκτο αμι-
νοξύ της β-πολυπεπτιδικής αλυσίδας, όπου το γλουταµινικό
οξύ αντικαθίσταται από βαλίνη. Η μεταλλαγμένη αιμοσφαιρίνη
συμβολίζεται ως HbS. Η αλλαγή στην ακολουθία των αμινοξέ-
ων είναι αποτέλεσµα µιας γονιδιακής µετάλλαξης στην τριπλέτα
που κωδικοποιεί το γλουταµινικό οξύ. Στην κωδική αλυσίδα
του DNA δηλαδή, αλλάζει μία βάση και το φυσιολογικό κωδικόνιο GAG, που κωδικοποιεί το γλουταµινικό οξύ, αντι-
καθίσταται από το GTG, που κωδικοποιεί τη βαλίνη. Αυτή η
µετάλλαξη οδηγεί σε αλλαγή της στερεοδιάταξης της αιµοσφαι-
ρίνης, η οποία έχει ως αποτέλεσµα την αλλαγή της µορφής των
ερυθροκυττάρων, τα οποία, σε συνθήκες έλλειψης οξυγόνου,
παίρνουν χαρακτηριστικό δρεπανοειδές σχήµα Τα
δρεπανοκύτταρα εμποδίζουν τη φυσιολογική κυκλοφορία του
αίµατος στα τριχοειδή αγγεία δηµιουργώντας προβλήµατα σε
διάφορα όργανα όπως στο σπλήνα και τους πνεύµονες. Τα δρε-
πανοκύτταρα καταστρέφονται ταχύτερα από τα φυσιολογικά µε
συνέπεια την εµφάνιση συµπτωµάτων αναιµίας.Ασθενείς με δρεπανοκυπαρική αναιμία είναι ομόζυγοι για το
μεταλλαγμένο γονίδιο που συμβολίζεται με βs
. Τα άτοµα αυτά
παράγουν μόνο HbS, και καθόλου HbA. Τα ετερόζυγα άτομα
(φορείς) έχουν ένα φυσιολογικό β γονίδιο και ένα µεταλλαγ-
μένο και δεν εμφανίζουν τα συμπτώματα της ασθένειας. Στους
φορείς προκαλείται δρεπάνωση µόνο σε συνθήκες µεγάλης έλ-
λειψης οξυγόνου, όπως σε υψόμετρο μεγαλύτερο από 3.000 m.
Αντικατάσταση βάσης
Το παράδειγµα της δρεπανοκυτταρικής αναιµίας δείχνει ότι
µία ασθένεια µπορεί να είναι το αποτέλεσµα αντικατάστασης
μίας μόνο από τα δισεκατομμύρια βάσεων DNA! Αλλαγή αυτού
του τύπου ονομάζεται αντικατάσταση βάσης, και µπορεί να
έχει ποικίλα αποτελέσµατα στην πρωτεΐνη που παράγεται από το αντίστοιχο γονίδιο (Εικόνα 6.2). Στην περίπτωση που η δια-
φορετική τριπλέτα που προέκυψε κωδικοποιεί το ίδιο αμινοξύ
(συνώνυμο κωδικόνιο) δεν αλλάζει η ακολουθία αμινοξέων
στην παραγόµενη πρωτεΐνη.
Στις περισσότερες όµως περιπτώσεις, µια αντικατάσταση βά-
σης δηµιουργεί µια τριπλέτα που κωδικοποιεί ένα διαφορετι-
κό αµινοξύ και κατά συνέπεια µια αλλαγµένη πρωτεΐνη. Εάν
το διαφορετικό αµινοξύ βρίσκεται στο ενεργό κέντρο ενός
ενζύμου ή κοντά σε αυτό, τότε η ενεργότητά του, δηλαδή η
ικανότητα κατάλυσης αντιδράσεων, µπορεί να ελαττωθεί ή και
να μηδενισθεί. Επίσης, σε άλλα είδη πρωτεϊνών η μετάλλαξη
µπορεί να οδηγήσει σε αλλαγή της δοµής τους και συνεπώς και
της λειτουργίας τους, όπως στην περίπτωση της HbS στη δρεπα-
νοκυτταρική αναιµία. Σε άλλες περιπτώσεις µία αντικατάσταση
βάσης μπορεί να μετατρέψει ένα κωδικόνιο, που κωδικοποιεί
κάποιο αµινοξύ, σε ένα κωδικόνιο λήξης, µε αποτέλεσµα τον
τερµατισµό σύνθεσης της πολυπεπτιδικής αλυσίδας. Στις περισ-
σότερες από αυτές τις περιπτώσεις καταστρέφεται η λειτουργι-
κότητα της πρωτεΐνης.
Έλλειψη προσθήκη βάσης
Ένας άλλος σηµαντικός τύπος γονιδιακών µεταλλάξεων περι-
λαµβάνει προσθήκη ή έλλειψη βάσεων (Εικόνα 6.2). Αλλαγές
στον αριθµό των βάσεων έχουν ως αποτέλεσµα την εµφάνιση
μεταλλαγμένων φαινοτύπων. Η προσθήκη ή η έλλειψη διαδοχι-
κών βάσεων σε οποιοδήποτε αριθµό πολλαπλάσιο του τρία δη-
μιουργεί, αντίστοιχα, προσθήκη ή έλλειψη ενός ή περισσότερων αμινοξέων στην πολυπεπτιδική αλυσίδα, που μπορεί να αλλάζει
τη λειτουργικότητά της. Αν όµως ο αριθµός των βάσεων είναι
διαφορετικός του τρία ή πολλαπλασίων του, τότε η αλληλουχία
των αμινοξέων δεν εμφανίζει πλέον πολλές ομοιότητες με την
αρχική.
Γιατί δεν είναι πάντοτε βλαβερές οι μεταλλάξεις;
Μολονότι οι περισσότερες µεταλλάξεις οδηγούν σε αποτέ-
λεσμα που δεν είναι ευνοϊκό για τον οργανισμό, μερικές από
αυτές εμφανίζουν πλεονεκτήματα. Χωρίς τις μεταλλάξεις, η γε-
νετική ποικιλότητα θα περιοριζόταν αρκετά και η εξέλιξη, όπως
τη γνωρίζουμε σήμερα, δε θα είχε συμβεί.
Οι περισσότερες από τις µεταλλάξεις θεωρούνται επιβλαβείς,
επειδή έχουν σοβαρές επιπτώσεις στον οργανισµό. Πολλές
όμως δεν είναι επιβλαβείς και χαρακτηρίζονται ως ουδέτερες.
Για παράδειγµα, µεταλλάξεις που οδηγούν σε αλλαγή ενός µόνο
αµινοξέος µπορεί να έχουν ελάχιστη επίδραση στη στερεοδιά-
ταξη και στη λειτουργικότητα της πρωτεΐνης. Οι αλλαγές που
συµβαίνουν σ’ ένα γονίδιο και δεν οδηγούν σε αλλαγή της
αλληλουχίας των αµινοξέων της δηµιουργούµενης πρωτεΐνης,
λόγω εκφυλισμού του γενετικού κώδικα, ονομάζονται σιωπη-
λές µεταλλάξεις. Αλλαγές στην αλληλουχία των βάσεων παρα-
τηρούνται όχι µόνο σε περιοχές του DNA που µεταγράφονται
(γονίδια) αλλά και στις υπόλοιπες.
Πώς δημιουργούνται οι μεταλλάξεις; Τι είναι οι ουδέτερες μεταλλάξειςκαι κι μεταλλαξιογονοι παράγοντες;
Οι μεταλλάξεις που εμφανίζονται αιφνίδια μέσα στον πληθυ-
σμό ονομάζονται αυτόµατες και θεωρείται ότι προέρχονται
από λάθη που γίνονται κατά την αντιγραφή του DNA ή κατά το
διαχωρισµό των χρωµοσωµάτων.
Όλες οι μεταλλάξεις δε δημιουργούνται αυτόματα. Πολλοί τύ-
ποι µεταλλάξεων µπορεί να προκληθούν από παράγοντες του
περιβάλλοντος, που ονομάζονται µεταλλαξογόνοι. Σ’ αυτούς
περιλαµβάνονται διάφορες χηµικές ουσίες, καθώς και διάφο-
ροι τύποι ακτινοβολιών, όπως η Χ και η γ-ακτινοβολία, καθώς
και η κοσµική και η υπεριώδης ακτινοβολία. Μερικές από τις
χηµικές ουσίες που έχουν µεταλλαξογόνο δράση είναι η φορµαλδεΰδη, ορισµένες χρωστικές, αρωµατικοί κυκλικοί υδρογο-
νάνθρακες ακόµη και η καφεΐνη. Πολλές από αυτές τις ουσίες
βρίσκονται σε γεωργικά, βιομηχανικά και φαρμακευτικά προϊ-
όντα που χρησιµοποιούνται ευρύτατα.
Πώς ένα κύτταρο διατηρεί μια απαραίτητη αλληλουχία λειτουργική και ανεπηρέαστη από τους μεταλλαξιογονους παράγοντες;
Η απάντηση είναι ότι τα κύτταρα
περιέχουν πάρα πολλά ένζυμα, που αναγνωρίζουν τις βλάβες
και επιδορθώνουν το DNA. Περισσότερο από 99.9% των λα-
θών της αντιγραφής του DNA επιδιορθώνονται µε αυτό τον
τρόπο. Θα μπορούσαμε λοιπόν να παρομοιάσουμε το κύτταρο
µε ένα αυτοκίνητο, το οποίο ενώ βρίσκεται διαρκώς σε κίνηση
διαθέτει µια οµάδα µηχανικών, που επιδιορθώνει όλες τις βλά-
βες του, αμέσως μόλις προκύψουν και έτσι το αυτοκίνητο δε
σταµατά να λειτουργεί φυσιολογικά.
Β θαλασσαιμια. Πώς αντιμετωπίζεται, γιατί έχει ετερογένεια και τί πιθανότητα υπάρχει να βγει ασθενές παιδί από ετεροζυγους γονείς;
Μια από τις σοβαρότερες αιµοσφαιρινοπάθειες είναι η θα-
λασσαιµία, που οφείλεται σε ελαττωµένη σύνθεση είτε των α
είτε των β αλυσίδων και οδηγεί αντίστοιχα σε α- ή β-θαλασσαι-
μία. Η β-θαλασσαιµία χαρακτηρίζεται από μεγάλη ετερογένεια,
δηλαδή προκαλείται από πολλά διαφορετικά είδη γονιδιακών
μεταλλάξεων όπως αντικαταστάσεις, ελλείψεις και προσθήκες
βάσεων. Τα συµπτώµατα της ασθένειας διαφέρουν ως προς τη
βαρύτητα μεταξύ διαφόρων ατόμων και σχετίζονται με το είδος
της µετάλλαξης που τα προκαλεί. Τα συµπτώµατα µπορεί να
κυμαίνονται από σοβαρή αναιμία (παντελής έλλειψη πολυπε-
πτιδικής αλυσίδας β, συνεπώς και HbA) έως λιγότερο σοβαρή
αναιµία (ελάττωση σύνθεσης πολυπεπτιδικής αλυσίδας β, συνε-
πώς σύνθεση HbΑ σε πολύ μικρή ποσότητα).
Τα ομόζυγα άτομα με β-θαλασσαιμία εμφανίζουν σοβαρή
αναιμία. Η αντιμετώπιση γίνεται με συχνές μεταγγίσεις αίματος,
οι οποίες όµως σταδιακά δηµιουργούν πρόβληµα λόγω της
υπερφόρτωσης του οργανισµού µε σίδηρο. Το πρόβληµα αυτό
αντιμετωπίζεται με φαρμακευτική αγωγή (αποσιδήρωση). Στα
ομόζυγα άτομα παρατηρείται σε πολλές περιπτώσεις αύξηση
της HbF, η οποία υποκαθιστά μερικώς τη λειτουργία της HbA.
Τα ετερόζυγα άτομα -φορείς- εμφανίζουν ήπια αναιμία και αυ-
ξημένη σύνθεση HbA2
, η οποία αποτελεί διαγνωστικό δείκτη.
Η ασθένεια κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο
κληρονοµικότητας. Συνεπώς, όταν και οι δύο γονείς είναι φο-
ρείς της ασθένειας, ο κίνδυνος εµφάνισης της β-θαλασσαιµίας
στους απογόνους τους είναι 25%.
Που εμφανίζεται συχνά η β θαλασσαιμια και η δρεπανοκυτταρική αναιμία; Ποιο είναι το πλεονέκτημα της μετάλλαξης;
Η συχνότητα των ετερόζυγων ατόμων με δρεπανοκυτταρική
αναιµία ή β-θαλασσαιµία είναι αυξηµένη σε περιοχές όπως
οι χώρες της Μεσογείου, της ∆υτικής και Ανατολικής Αφρικής
και της Ν.Α. Ασίας, όπου εμφανιζόταν ελονοσία. Η αυξημένη
συχνότητα οφείλεται στην ανθεκτικότητα των φορέων στην
προσβολή από το πλασμώδιο (πρωτόζωο) που προκαλεί την
ελονοσία, επειδή τα ερυθροκύτταρά τους δεν ευνοούν τον πολ-
λαπλασιασµό του. Συνεπώς, η προστασία που προσδίδει η µε-
τάλλαξη ως προς την ελονοσία αποτελεί ένα πλεονέκτηµα, που
τους παρέχει αυξηµένη πιθανότητα επιβίωσης και δυνατότητα
αναπαραγωγής.
Α θαλασσαιμια ποιο είναι το χαρακτηριστικό της; Πώς εμφανίζεται το γονίδιο στα χρωμοσώματα και στις αιμοσφαιρίνες;
Τα γονίδια που κωδικοποιούν την πολυπεπτιδική αλυσίδα α
είναι διπλά, δηλαδή υπάρχουν δύο γονίδια α σε κάθε οµόλογο
χρωμόσωμα. Η α-θαλασσαιµία είναι αποτέλεσµα, σχεδόν σε
όλες τις περιπτώσεις, ελλείψεων ολόκληρου του γονιδίου που
κωδικοποιεί την πολυπεπτιδική αλυσίδα α. Εφόσον σε κάθε
άτομο υπάρχουν συνολικά τέσσερα γονίδια α, ελλείψεις μπο-
ρεί να δηµιουργηθούν σε ένα, δύο, τρία, ή και στα τέσσερα
από αυτά τα γονίδια. Όσο περισσότερα γονίδια α λείπουν τόσο
βαρύτερα είναι τα συμπτώματα της ασθένειας. Η έλλειψη των
γονιδίων α επηρεάζει όλες τις αιμοσφαιρίνες του ανθρώπου
που αναφέρθηκαν, επειδή η πολυπεπτιδική αλυσίδα α αποτελεί
συστατικό αυτών των αιµοσφαιρινών.
Μεταβολικές οδοί και μεταλλαξεις σε ένζυμα;
Φαινυλκετονουρία:Τι είναι και πως αποφεύγεται;
Οι µεταβολικές οδοί στον άνθρωπο ακολουθούν ορισµένα
στάδια, καθένα από τα οποία ελέγχεται από κάποιο ένζυμο.
Έχουν περιγραφεί περίπου 200 διαταραχές του µεταβολισµού,
οι οποίες αφορούν κυρίως τη λειτουργικότητα ενζύμων.Η φαινυλκετονουρία (PKU = Phenyl Keton Urea) είναι μία
ασθένεια η οποία προκαλείται από την έλλειψη του ενζύμου
που στα φυσιολογικά άτοµα µετατρέπει το αµινοξύ φαινυλαλα-
νίνη σε τυροσίνη (Εικόνα 6.4), µε αποτέλεσµα τη συσσώρευση
φαινυλαλανίνης. Στα άτομα που είναι ομόζυγα για το υπολει-
πόμενο μεταλλαγμένο γονίδιο παρεμποδίζεται η φυσιολογική
ανάπτυξη και λειτουργία των κυττάρων του εγκέφαλου, µε συ-
νέπεια τη διανοητική καθυστέρηση. Εάν η ασθένεια ανιχνευθεί
νωρίς, κατά τη νεογνική ηλικία, τότε η εµφάνιση των συµπτω-
μάτων που σχετίζονται με αυτήν μπορεί να αποφευχθεί με τη χρησιμοποίηση, εφ’ όρου ζωής, κατάλληλου διαιτολογίου με
περιορισµένη ποσότητα φαινυλαλανίνης.
Ο αλφισµός οφείλεται στην έλλειψη ενός ενζύμου, το οποίο
είναι απαραίτητο για το σχηµατισµό της χρωστικής µελανίνης.
Στα άτομα που πάσχουν από αλφισμό υπάρχει έλλειψη της χρω-
στικής στο δέρµα, στα µαλλιά και στην ίριδα του οφθαλµού. Ο
αλφισμός εμφανίζει ετερογένεια, δηλαδή άλλα άτομα εμφανί-
ζουν παντελή έλλειψη ενεργότητας του ενζύμου, ενώ άλλα εμ-
φανίζουν μειωμένη ενεργότητα.
Τι είναι οι χρωμοσωματικες ανωμαλίες;
Οι µεγάλες σε έκταση αλλαγές αποτελούν τις χρω-
μοσωμικές ανωμαλίες. Η ανάλυση των χρωμοσωμικών ανωμα-
λιών έγινε δυνατή µετά την ανάπτυξη τεχνικών που επιτρέπουν
την παρατήρηση και τη λεπτοµερή µελέτη των χρωµοσωµάτων.
Οι αλλαγές στον αριθμό των χρωμοσωμάτων ονομάζονται αριθµητικές χρωµοσωµικές ανωµαλίες, ενώ οι αλλαγές στη
δοµή αποτελούν τις δοµικές χρωµοσωµικές ανωµαλίες. Οι
αλλαγές αυτές έχουν συνήθως ως αποτέλεσµα την τροποποίηση
του φαινοτύπου του ατόµου.
Οι αριθμητικές χρωμοσωματικες ανωμαλίες είναι αποτέλεσμα λαθών στη μειωτικη διαίρεση
Αν κατά τη διάρκεια της µειωτικής διαίρεσης δεν πραγµα-
τοποιηθεί φυσιολογικά ο διαχωρισµός των οµόλογων χρω-
µοσωµάτων ή των αδελφών χρωµατίδων, ένα φαινόµενο που
ονομάζεται µη-διαχωρισµός, τότε δηµιουργούνται γαµέτες
µε αριθµό χρωµοσωµάτων µεγαλύτερο ή µικρότερο του φυ-
σιολογικού. Η γονιμοποίηση των μη φυσιολογικών γαμετών,
που προκύπτουν, µε φυσιολογικό γαµέτη έχει ως αποτέλεσµα
τη δημιουργία ζυγωτού με «λανθασμένη» ποσότητα γενετικού υλικού, το οποίο δεν αναπτύσσεται φυσιολογικά (Εικόνα 6.5).
Τα άτομα που προκύπτουν και έχουν περίσσεια ή έλλειψη μι-
κρού αριθμού χρωμοσωμάτων ονομάζονται ανευπλοειδή. Η
απουσία ενός μόνο χρωμοσώματος ονομάζεται µονοσωµία,
ενώ η ύπαρξη ενός επιπλέον τρισωµία. Η μονοσωμία είναι συ-
νήθως θανατηφόρος για τον οργανισµό, διότι τα χρωµοσώµατα
µε τα γονίδια που περιέχουν, µε εξαίρεση τα φυλετικά, πρέπει
να υπάρχουν σε δύο «δόσεις», για να εξασφαλιστεί η σωστή
ανάπτυξη του ζυγωτού.
Οι αριθµητικές χρωµοσωµικές ανωµαλίες δηµιουργούνται
στα αυτοσωµικά ή στα φυλετικά χρωµοσώµατα. Στη συνέχεια
αναφέρονται οι συχνότερα εμφανιζόμενες περιπτώσεις στον
άνθρωπο.
Σύνδρομο down
Το σύνδροµο Down (Τρισωµία 21) είναι η πιο κοινή αριθ-
μητική χρωμοσωμική ανωμαλία. Τα άτομα με σύνδρομο Down
εμφανίζουν καθυστέρηση στην ανάπτυξη, χαρακτηριστικές
δυσµορφίες στο πρόσωπο και διανοητική καθυστέρηση. Στον
καρυότυπο των ατόµων που πάσχουν, σε όλες σχεδόν τις πε-
ριπτώσεις, εμφανίζεται ένα επιπλέον χρωμόσωμα 21 (Εικόνα
6.6). Η ύπαρξη του επιπλέον χρωμοσώματος είναι αποτέλεσμα
μη διαχωρισμού των χρωμοσωμάτων του 21ου ζεύγους κατά
το σχηµατισµό γαµετών στη µείωση. Με αυτό τον τρόπο δηµι-
ουργείται ωάριο, και σε σχετικά λιγότερες περιπτώσεις σπερµα-
τοζωάριο, με δύο χρωμοσώματα 21. Γονιμοποίηση του γαμέτη
που έχει το επιπλέον χρωµόσωµα 21 µε ένα φυσιολογικό θα
δημιουργήσει στο ζυγωτό τρισωμία 21. Η πιθανότητα γέννη-
σης παιδιού με σύνδρομο Down σχετίζεται με την ηλικία της
µητέρας. Μελέτες δείχνουν ότι µια µέλλουσα µητέρα ηλικίας 45
ετών έχει πολύ µεγαλύτερη πιθανότητα να αποκτήσει παιδί µε
σύνδρομο Down σε σχέση με μια μέλλουσα μητέρα ηλικίας 19
ετών
Άλλες αυτοσωμικες μεταλλάξεις . Παραδείγματα φυλοσυνδετων μεταλλάξεων και τι κάνουν.
Άλλες σχετικά συχνές αριθμητικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες
που αφορούν τα αυτοσωµικά χρωµοσώµατα είναι η τρισωµία
13 και η τρισωµία 18. Τα άτοµα που πάσχουν από αυτές εµ-
φανίζουν βαρύτερα συμπτώματα από εκείνα που πάσχουν από
σύνδρομο Down, πιθανόν επειδή τα χρωμοσώματα 13 και 18 είναι µεγαλύτερα σε µέγεθος και περιέχουν περισσότερα γονί-
δια.
Εκτός από αριθµητικές ανωµαλίες που αφορούν τα αυτοσω-
µικά χρωµοσώµατα παρατηρούνται αριθµητικές ανωµαλίες και
στα φυλετικά χρωµοσώµατα.
∆ύο από τα χαρακτηριστικά σύνδροµα αυτής της κατηγορίας
είναι το σύνδροµο Klinefelter και το σύνδροµο Turner. Τα
άτοµα µε σύνδροµο Klinefelter έχουν φυσιολογικό αριθµό αυ-
τοσωµικών χρωµοσωµάτων (44) και τρία φυλετικά χρωµοσώ-
ματα, τα ΧΧΥ, αντί του φυσιολογικού ζεύγους ΧΥ (Εικόνα 6.8).
Τα άτοµα αυτά έχουν εξωτερικά χαρακτηριστικά αρσενικού
ατόµου είναι όµως στείρα. Τα χαρακτηριστικά του συνδρόµου
εμφανίζονται μετά την εφηβεία.
Τα άτοµα που πάσχουν από το σύνδροµο Turner έχουν φυ-
σιολογικό αριθµό αυτοσωµικών χρωµοσωµάτων (44) αλλά
μόνο ένα χρωμόσωμα Χ από το ζεύγος των φυλετικών χρω-
µοσωµάτων (ΧΟ) (Εικόνα 6.9). Αυτή είναι η µοναδική µονο-
σωµία που έχει βρεθεί στον άνθρωπο. Τα άτοµα αυτά δεν
εμφανίζουν δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου, παρ’
όλο που έχουν φαινότυπο θηλυκού ατόµου, και είναι στείρα
Με τι μορφή εμφανίζονται οι δομικές χρωμοσωματικες ανωμαλίες;
Οι δοµικές χρωµοσωµικές ανωµαλίες είναι αλλαγές στη δοµή
ενός ή περισσότερων χρωµοσωµάτων. Οι δοµικές αλλαγές στο
χρωµόσωµα µπορεί να αφορούν µερικά γονίδια ή ένα µεγάλο
τμήμα του χρωμοσώματος. Η δημιουργία δομικών χρωμοσω-
µικών ανωµαλιών είναι αποτέλεσµα διάφορων µηχανισµών
κατά τη διάρκεια του κυτταρικού κύκλου. Για παράδειγµα, η
θραύση τµήµατος από ένα ή περισσότερα χρωµοσώµατα και,
στη συνέχεια, η λανθασµένη επανένωσή του µπορεί να έχει ως
αποτέλεσμα έλλειψη, μετατόπιση ή κάποια άλλη αναδιάταξη των
γονιδίων στο χρωµόσωµα. Οι δοµικές χρωµοσωµικές ανωµα-
λίες είναι αποτέλεσµα της δράσης µεταλλαξογόνων παραγόντων
όπως οι ακτινοβολίες και οι διάφορες χηµικές ουσίες.Οι δοµικές χρωµοσωµικές ανωµαλίες έχουν ως αποτέλεσµα
την αλλαγή στην ποσότητα ή στη διάταξη της γενετικής πληρο-
φορίας στα χρωµοσώµατα. Ανάλογα µε τον τύπο της αλλαγής
διακρίνονται διάφορα είδη δοµικών χρωµοσωµικών ανωµα-
λιών (Εικόνα 6.10).
Φωνή της γάτας: δοκιμή χρωμοσωματική μετάλλαξη
Η έλλειψη είναι η απώλεια γενετικού υλικού. Το σύνδροµο
φωνή της γάτας (cri-du-chat) οφείλεται στην έλλειψη ενός τμή-
ματος από το χρωμόσωμα 5. Το σύνδρομο ονομάζεται έτσι,
γιατί το κλάμα των νεογέννητων που πάσχουν μοιάζει με το
κλάµα της γάτας (cri-du-chat). Τα άτοµα που πάσχουν από το
συγκεκριμένο σύνδρομο εμφανίζουν διανοητική καθυστέρηση.
Ποια είναι τα είδη των δομικών χρωμοσωματικών μεταλλάξεων; Πώς διαπιστώνουμε μια τέτοια μετάλλαξη;
Ο διπλασιασµός είναι η επανάληψη ενος χρωμοσωμικού
τμήματος στο χρωμόσωμα. Η αναστροφή δηµιουργείται από
θραύσεις σε δύο διαφορετικά σηµεία ενός χρωµοσώµατος και
επανένωση του τμήματος ύστερα από αναστροφή. Η αναστρο-
φή έχει ως συνέπεια την αλλαγή της διάταξης των γονιδίων στο
χρωµόσωµα. Τέλος, η µετατόπιση είναι αποτέλεσµα θραύσης
ενός τµήµατος του χρωµοσώµατος και στη συνέχεια ένωσής του
σε ένα άλλο µη οµόλογο χρωµόσωµα. Στις αµοιβαίες µετατοπίσεις έχουµε «ανταλλαγή» χρωµοσωµικών τµηµάτων ανάµεσα
σε µη οµόλογα χρωµοσώµατα. Στις αµοιβαίες µετατοπίσεις δε
χάνεται γενετικό υλικό και τα άτομα που τις φέρουν εμφανίζουν
συνήθως φυσιολογικό φαινότυπο. Ταυτόχρονα όµως εµφανί-
ζουν κίνδυνο απόκτησης απογόνων με χρωμοσωμικές ανωμα-
λίες, επειδή κατά το ζευγάρωμα των χρωμοσωμάτων στη μει-
ωτική διαίρεση προκύπτουν και µη-φυσιολογικοί γαµέτες. Για
τη διαπίστωση των δοµικών χρωµοσωµικών ανωµαλιών είναι
απαραίτητη η χρώση των χρωµοσωµάτων µε τεχνικές που δη-
μιουργούν ζώνες στο χρωμόσωμα, όπως ζώνες Giemsa.
Η ανάπτυξη της γενετικής μηχανικής συνεισφέρει στην ανάπτυξη μεθόδων διάγνωσης γενετικών ασθενειών. Σε τι μας βοηθά η διάγνωση τους;
. Η διάγνωση των γενετικών
ασθενειών μας βοηθά:
* Στον όσο το δυνατόν πιο έγκαιρο εντοπισµό γενετικών
ανωμαλιών στα άτομα που εξετάζονται.
* Στον εντοπισµό των φορέων γενετικών ασθενειών.
* Στον προσδιορισµό της πιθανότητας εµφάνισης µιας γενε-
τικής ασθένειας στους απογόνους µιας οικογένειας στην
οποία έχει παρουσιαστεί η ασθένεια.
Η έγκαιρη διάγνωση μιας γενετικής ασθένειας προσφέρει τη
δυνατότητα σχεδιασµού θεραπευτικής αγωγής, έτσι που να ελα-
χιστοποιούνται οι επιπλοκές της ασθένειας όπως στην περίπτω-
ση της φαινυλκετονουρίας (PKU). Ο έλεγχος για τον εντοπισμό
των πιθανών φορέων, όπως στις περιπτώσεις της δρεπανοκυτ-
ταρικής αναιµίας και των θαλασσαιµιών, πραγµατοποιείται µε
σκοπό τον υπολογισµό της πιθανότητας δηµιουργίας απογόνων
που πάσχουν από τις συγκεκριµένες κληρονοµικές ασθένειες.
Ακόµη, στην περίπτωση διάγνωσης γενετικών ανωµαλιών κατά
τη διενέργεια του προγεννητικού ελέγχου, δίνεται η δυνατότητα
διακοπής της κύησης.
Πώς μπορούμε να διαγνώσουμε μια ασθένεια; Τι ξέρεις για την φαινυλκετονουρία και την δρεπανοκυτταρική αναιμία;
Η διάγνωση των γενετικών ασθενειών μπορεί να πραγματο-
ποιηθεί (Πίνακας 6.1):
* Με τη µελέτη του καρυοτύπου, όπως για παράδειγµα κατά
τον προγεννητικό έλεγχο.
* Με διάφορες βιοχηµικές δοκιµασίες.
* Με την ανάλυση της αλληλουχίας των βάσεων του DNA
(µοριακή διάγνωση).
Στη συνέχεια αναφέρονται δύο περιπτώσεις εφαρµογής της
παραπάνω µεθοδολογίας για τη διάγνωση της φαινυλκετονου-
ρίας και της δρεπανοκυτταρικής αναιµίας.
Η εφαρμογή προγράμματος ελέγχου των νεογνών για τη φαι-
νυλκετονουρία έχει µειώσει σηµαντικά τις περιπτώσεις διανοη-
τικής καθυστέρησης από αυτή την ασθένεια. Ο έλεγχος για τη φαινυλκετονουρία πραγµατοποιείται µε τον υπολογισµό της
συγκέντρωσης της φαινυλαλανίνης στο αίµα των νεογέννητων.
Η δρεπανοκυτταρική αναιμία είναι μία από τις λίγες γενετικές
ασθένειες της οποίας ο µηχανισµός δηµιουργίας έχει µελετη-
θεί διεξοδικά. Αυτό µας δίνει τη δυνατότητα διάγνωσης της
ασθένειας µε τη χρησιµοποίηση πολλών διαφορετικών τεχνι-
κών. Μία από αυτές είναι η παρατήρηση της µορφολογίας των
ερυθρών κυττάρων σε συνθήκες έλλειψης οξυγόνου. Στην περί-
πτωση όπου το άτοµο πάσχει, τα ερυθροκύτταρά του παίρνουν
δρεπανοειδές σχήµα (δοκιµασία δρεπάνωσης). Για τη διάγνω-
ση της δρεπανοκυτταρικής αναιµίας χρησιµοποιούνται επίσης
τεχνικές που επιτρέπουν τον προσδιορισµό της αιµοσφαιρίνης
HbS στα ερυθροκύτταρα όπως και τον εντοπισμό του μεταλλαγ-
µένου γονιδίου
Τι είναι η γενετική καθοδήγηση και ο προγεννητικός έλεγχος;
Η γενετική καθοδήγηση είναι μία διαδικασία κατά την οποία
ειδικοί επιστήµονες δίνουν πληροφορίες σε µεµονωµένα άτο-
μα, ζευγάρια και οικογένειες που πάσχουν από κάποια γενετική
ασθένεια ή έχουν αυξηµένες πιθανότητες να την εµφανίσουν.
Οι πληροφορίες αυτές είναι απαραίτητες για τους ενδιαφερόµε-
νους, γιατί τους βοηθούν στη λήψη αποφάσεων, κυρίως σχετι-
κά µε την απόκτηση υγιών απογόνων.
Ο ειδικός επιστήμονας είναι σε θέση να συμβουλέψει τους
ενδιαφερόµενους, µόνο όταν διαθέτει τα απαραίτητα στοιχεία
που του επιτρέπουν να γνωρίζει τη συγκεκριμένη γενετική
ασθένεια, τη συχνότητα εµφάνισής της, τον τρόπο µε τον οποίο
κληρονοµείται, τις επιπτώσεις στα άτοµα που πάσχουν από
αυτή, τους τρόπους αντιµετώπισής της κ.ά. Αν, για παράδειγ-
μα, διαπιστωθεί ότι δύο υποψήφιοι γονείς είναι ετερόζυγοι για
το γονίδιο βς
, τότε ο σύµβουλος τους πληροφορεί ότι υπάρχει
25% πιθανότητα να αποκτήσουν παιδί που πάσχει από δρεπα-
νοκυτταρική αναιμία (ομόζυγο για το γονίδιο βς
).
Αν, όπως στο προηγούµενο παράδειγµα, υπάρχει αυξηµένη
πιθανότητα το έµβρυο να πάσχει από κάποια ανωµαλία, τότε εί-
ναι απαραίτητη η διενέργεια προγεννητικού ελέγχου. Με βάση
τα αποτελέσµατα του προγεννητικού ελέγχου καλούνται οι γο-
νείς να αποφασίσουν, στην περίπτωση που το έµβρυο πάσχει
από σοβαρή γενετική ανωµαλία, τη διακοπή της κύησης.
Ποιοί πρέπει να ζητήσουν γενετική καθοδήγηση;
Παρ’ ότι γενετική καθοδήγηση μπορεί να ζητήσουν όλοι οι
υποψήφιοι γονείς, υπάρχουν ομάδες ατόμων οι οποίες είναι
απαραίτητο να απευθυνθούν σε ειδικούς πριν προχωρήσουν
στην απόκτηση απογόνων. Σ’ αυτές περιλαμβάνονται:
* Ατοµα-φορείς γενετικών ασθενειών.
* Ατοµα µε οικογενειακό ιστορικό γενετικών ασθενειών.
* Γυναίκες ηλικίας 35 ετών και άνω.
* Γυναίκες µε πολλαπλές αποβολές.
Τί είναι η αμνιοπαρακέντηση; Σε ποια περίοδο της κύησης γίνεται;
Με την αµνιοπαρακέντηση λαµβάνεται από τον αµνια-
κό σάκο, µε τη βοήθεια βελόνας, µικρή ποσότητα αµνιακού
υγρού. Μέσα σε αυτό βρίσκονται εμβρυϊκά κύτταρα. Τα κύττα-
ρα αυτά µπορούν να χρησιµοποιηθούν για την ανάλυση DNA
και τη βιοχημική ανάλυση ορισμένων πρωτεϊνών και ενζύμων,
όπως στην περίπτωση της φαινυλκετονουρίας. Επίσης, ύστερα
από καλλιέργεια, τα εμβρυϊκά αυτά κύτταρα χρησιμοποιούνται
για τη διάγνωση χρωµοσωµικών ανωµαλιών, µε µελέτη του κα-
ρυότυπου. (Εικόνα 6.11). Η αμνιοπαρακέντηση πραγματοποιεί-
ται από την 12η-16η εβδοµάδα της κύησης και αποτελεί έναν ασφαλή και αξιόπιστο τρόπο διάγνωσης των γενετικών ανω-
µαλιών. Με αµνιοπαρακέντηση µπορεί να ελεγχθεί η ύπαρξη
περισσότερων από 100 γενετικών ανωµαλιών
Λήψη χοριακων λαχνων: Τι είναι σε ποια περίοδο της κύησης εφαρμόζεται και ποιο είναι το πλεονέκτημα της σε σύγκριση με την αμνιοπαρακέντηση;
Εναλλακτική μέθοδος προγεννητικού ελέγχου είναι η λήψη
χοριακών λαχνών. Πραγµατοποιείται συνήθως την 9η-12η
εβδομάδα της κύησης και περιλαμβάνει τη λήψη εμβρυϊκών
κυττάρων από τις προεκβολές (λάχνες) του χόριου (εμβρυϊκή
µεµβράνη που συµµετέχει στο σχηµατισµό του πλακούντα) (Ει-
κόνα 6.11). Τα κύτταρα από τις χοριακές λάχνες µπορούν να
χρησιµοποιηθούν τόσο για τον έλεγχο των χρωµοσωµάτων (κα-
ρυότυπος) όσο και για βιοχηµικές αναλύσεις και ανάλυση DNA
όπως στη δρεπανοκυτταρική αναιµία.
Η αμνιοπαρακέντηση, σε σχέση με τη λήψη χοριακών λαχνών,
µας δίνει τη δυνατότητα παρασκευής χρωµοσωµάτων καλύτε-
ρης ποιότητας. Αντίθετα, η λήψη χοριακών λαχνών δίνει τη δυ-
νατότητα πιο έγκαιρης διάγνωσης.
Στην περίπτωση διάγνωσης, µε τον προγεννητικό έλεγχο, σο-
βαρών γενετικών ανωµαλιών είναι δυνατή η διακοπή της κύη-
σης χωρίς να δηµιουργεί πρόβληµα υγείας στη µητέρα.
Καρκίνος: ποια είδη κυττάρων σχετίζονται με αυτών; Που οφείλεται ο καρκίνος;
Ο καρκίνος χαρακτηρίζεται από τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασι-
ασμό κυττάρων ενός ιστού. Αυτά σχηματίζουν μάζες κυττάρων
(καρκινικοί όγκοι) ή µεταναστεύουν στο αίµα όπως στις διάφορες µορφές λευχαιµιών. Αποτελέσµατα µελετών έχουν οδηγή-
σει στο συµπέρασµα ότι σχεδόν όλες οι περιπτώσεις καρκίνου
προέρχονται από µεταλλάξεις γονιδίων σωµατικών κυττάρων.
Υπάρχουν δύο τύποι γονιδίων που σχετίζονται με την καρκι-
νογένεση. Τα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά γονίδια.
Σχετικές έρευνες οδηγούν στο συµπέρασµα ότι ο καρκίνος σε
γενετικό επίπεδο είναι το αποτέλεσμα:
* Μετατροπής πρωτο-ογκογονιδίων σε ογκογονίδια
* Απουσίας λειτουργικότητας ογκοκατασταλτικών γονιδίων
και
* Αδρανοποίησης των µηχανισµών επιδιόρθωσης του DNA
Ογκογονίδια και πρωτο-ογκογονιδια και ογκοκατασταλτικα: Τι σχέση έχουν με τον καρκίνο και τι κάνει το καθένα; Πώς καταλήγει να δημιουργηθεί καρκίνωμα;
Τα ογκογονίδια «προέρχονται» από γονίδια που υπάρχουν
φυσιολογικά στο ανθρώπινο γονιδίωμα και ονομάζονται πρω-
το-ογκογονίδια. Για ποιο λόγο όµως το κύτταρο να φέρει γονί-
δια τα οποία κάτω από συγκεκριµένες συνθήκες θα οδηγήσουν
στην καταστροφή του; Βρέθηκε ότι όλα τα πρωτο-ογκογονίδια
έχουν πολύ σηµαντικό ρόλο στη φυσιολογική λειτουργία του
κυττάρου, ενεργοποιώντας τον κυτταρικό πολλαπλασιασµό, σε
περιπτώσεις που αυτός είναι απαραίτητος όπως στην επούλωση
τραυμάτων. Όμως διάφορα είδη μεταλλάξεων, που μπορεί να
προκληθούν από µεταλλαξογόνους παράγοντες, µετατρέπουν τα
πρωτο-ογκογονίδια σε ογκογονίδια, τα οποία υπερλειτουργούν
και οδηγούν το κύτταρο σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασµό και
δημιουργία καρκίνου. Η μετατροπή ενός πρωτο-ογκογονιδίου
σε ογκογονίδιο µπορεί να είναι το αποτέλεσµα µιας γονιδιακής
µετάλλαξης ή µιας χρωµοσωµικής ανωµαλίας, συνηθέστερα µε-
τατόπισης.
Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια είναι γονίδια που ελέγχουν την
κυτταρική διαίρεση, καταστέλλοντάς την, όποτε είναι απαραί-
τητο. Η αναστολή της δράσης τους που είναι συνήθως αποτέ-
λεσμα μετάλλαξης, κυρίως έλλειψης γονιδίου, αφαιρεί από το
κύτταρο τη δυνατότητα ελέγχου του πολλαπλασιασµού και οδη-
γεί σε καρκινογένεση. Χαρακτηριστικό παράδειγµα αποτελεί ο
καρκίνος του αµφιβληστροειδούς (ρετινοβλάστωµα) που είναι
αποτέλεσμα έλλειψης ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου.
Πώς σχετίζονται τα επιδιορθωτικα ένζυμα με τον καρκίνο; Γιατί ο καρκίνος είναι πολύπλοκη ασθένεια;
Τέλος, βλάβες στους µηχανισµούς επιδιόρθωσης του DNA
έχουν ως αποτέλεσµα την αυξηµένη συχνότητα εµφάνισης καρ-
κίνου. Τα άτοµα, για παράδειγµα, που πάσχουν από µελαγχρω-
ματική ξηροδερμία εμφανίζουν πολλαπλάσια συχνότητα καρ-
κίνων του δέρµατος, κυρίως στις περιοχές που εκτίθενται στην
ακτινοβολία του ήλιου, σε σχέση µε τα φυσιολογικά άτοµα.
Είναι γνωστό ότι η ασθένεια δηµιουργείται από ανικανότητα
επιδιόρθωσης βλαβών που προκαλούνται από την υπεριώδη
ακτινοβολία λόγω µετάλλαξης των γονιδίων που κωδικοποιούν
τα επιδιορθωτικά ένζυμα.
Όπως έγινε φανερό, ο καρκίνος σχετίζεται με αλλαγές στο γενε-
τικό υλικό. Εντούτοις δεν κληρονοµείται ως απλός Μενδελικός
χαρακτήρας, αλλά είναι αποτέλεσµα αλληλεπίδρασης γενετικών
και περιβαλλοντικών παραγόντων. Η πολυπλοκότητα της ασθέ-
νειας αυτής σχετίζεται με τα παρακάτω αίτια:
* Ο καρκίνος, σε αντίθεση µε τις κληρονοµικές ασθένειες,
όπως η δρεπανοκυτταρική αναιµία, δεν προκαλείται από
µία µετάλλαξη, αλλά από τη «συσσώρευση» αρκετών γε-
νετικών αλλαγών στα κύτταρα. Οι µεταλλάξεις αυτές είναι
αποτέλεσµα διαφορετικών περιβαλλοντικών µεταλλαξογό-
νων παραγόντων όπως η ακτινοβολία ή χηµικές ουσίες.
* Στη δηµιουργία κάθε είδους καρκίνου συµµετέχουν συ-
νήθως τόσο τα ογκογονίδια όσο και τα ογκοκατασταλτικά
γονίδια. Για παράδειγµα, στον καρκίνο του παχέος εντέ-
ρου βρέθηκε ότι συµµετέχουν αρκετά γονίδια και των δύο
τύπων, τα οποία έχουν υποστεί µεταλλάξεις.
