5 Flashcards
Cantitatea de melanina din piele, par si iris
Cantitatea de melanina din piele, par si iris reprezinta un exemplu clasic de caracter multifactorial (si poligenic) normal. Pana la ora actuala, s-au descoperit peste 15 loci care influenteaza variatia acestui caracter multifactorial. Concordanta dintre culoarea pielii, a ochilor si a parului nu este intotdeauna perfecta, ceea ce inseamna ca acesti loci nu au o contributie egala in determinismul cantitatii de melanina in piele, iris si par. De exemplu, in ceea ce priveste culoarea irisului, doi dintre acesti loci (HERC2 si OCA2) determina peste 70% din variatia acestui caracter. Alt locus, MC1R este mai important in determinismul cantitatii de melanina din par. Persoanele homozigote pentru polimorfismele MC1R vor avea un fenotip de par roscat, precum si un risc mai mare de a dezvolta melanom
Identificarea factorului genetic al unui caracter multifactorial
- Studiul gemenilor
- Cuantificarea agregării familiale
- Studierea adopţiilor şi migraţiilor
Studiul gemenilor
Gemenii pot fi de două feluri: monozigoţi - gemeni identici care prezintă acelaşi material genetic, şi dizigoţi - gemeni diferiţi care seamănă între ei ca şi fraţii obişnuiţi şi care prezintă totuşi un procent important (50%) de alele în comun.
Datorită unor particularităţi familiale, gemenii pot creşte înpreună, în aceleaşi condiţii de mediu, sau separat, în condiţii de mediu complet diferite. În situaţia în care doi gemeni monozigoţi (care prezintă gene identice) trăiesc separat şi dezvoltă amândoi aceleaşi boli multifactoriale, factorii genetici vor avea cu siguranţă un rol deosebit de important în dezvoltarea patologiei respective.
În cazul în care cei doi vor dezvolta boli diferite, factorii de mediu vor avea un rol important în apariţia bolii. Ca regulă generală, o concordanţă mai mare a apariţiei bolii la gemenii identici, monozigoţi comparativ cu gemenii diferiţi, dizigoţi, înseamnă că rolul factorilor genetici este crescut.
Procentul de factori genetici implicaţi în dezvoltarea unui caracter multifactorial poartă numele de heritabilitate (h). Aceasta ne arată gradul de asemănare dintre rude şi este dată de formula: h2 = 2(concordanţa la gemenii monozigoti– concordanţa la gemenii dizigoti).
Cuantificarea agregării familiale
Aceasta poate fi stabilită prin compararea frecvenţei unei boli la persoanele înrudite cu persoana afectată, cu frecvenţa bolii la nivelul populaţiei generale, rezultând astfel un risc relativ.
Rudele care prezintă acelaşi caracter multifactorial normal sau patologic sunt concordante, iar cele care nu îl prezintă sunt discordante pentru caracterul în cauză. Frecvenţa unei boli cu determinism multifactorial este concordantă cu gradul de rudenie, riscul fiind întotdeauna mai mare pentru rudele de grad apropiat, care au un procent mai mare de alele în comun
Studierea adopţiilor şi migraţiilor
Indivizii adoptaţi prezintă particularităţile genetice ale familiilor biologice din care fac parte şi vin în familia de adopţie, unde întâlnesc factori de mediu noi, cu anumite gene specifice. Prin compararea frecvenţei apariţiei unei boli multifactoriale la copiii care au avut părinţi biologici afectaţi de acea boală cu frecvenţa boli la copiii care au avut părinţi biologici neafectaţi, se poate stabili cu aproximaţie ponderea factorilor genetici în dezvoltarea bolii.
În cazul migraţiilor, indivizii care se stabilesc într-un loc nou, cu factori de mediu diferiţi, vin cu propria moştenire genetică, care le conferă rezistenţă sau susceptibilitae la acţiunea acestora. Prin compararea ratei îmbolnăvirilor la populaţia emigrată cu frecvenţa afectării pentru rudele care au rămas în locul de baştină se poate stabili, cu oarecare aproximaţie şi în acest caz, contribuţia factorilor genetici.
Ereditatea oligogenică
În unele boli comune, multifactoriale ale adultului s-a observat că fenotipul morbid este rezultatul interacţiunii dintre efectul major al unui număr redus de gene şi efectul minor al mai multor gene şi al factorilor ambientali. Acest fenomen a fost denumit ereditate oligogenică. În ereditatea oligogenică genele majore cresc riscul de recurenţă al bolii
Ereditatea mixtă
Se referă la posibilitatea existenţei unei gene sau a unor gene majore de susceptibilitate, alături de prezenţa unor combinaţii de alte gene nealele de risc, cu importanţă mai mică, împreună cu prezenţa unor factori de mediu care pot conduce la dezvoltarea bolii, toţi aceştia având în final un efect cumulativ. Această teorie, în care diferitele gene de susceptibilitate implicate au o importanţă inegală, realizează de fapt o combinaţie şi o suprapunere între ereditatea monogenică, ereditatea poligenică şi factorii mezologici
Caracteristicile bolilor determinate multifactorial
- Au caracter familial, dar nu se transmit după modelul mendelian.
- Incidenţa bolii este mai mare printre rudele pacienţilor sever afectaţi.
- Riscul recurenţei este mai mare printre rudele apropiate şi scade rapid la rudele îndepărtate.
- Dacă există mai multe rude apropiate afectate de o boală multifactorială, riscul pentru alte rude este crescut.
- Dacă afecţiunea este mai frecventă la un anumit sex, atunci rudele sexului mai puţin afectat au un risc al recurenţei mai mare.
- Bolile multifactoriale prezintă severitate variabilă în cadrul aceleiaşi familii.
- Ȋn bolile multifactoriale, riscul recurenţei creşte paralel cu numărul rudelor afectate, pe când în bolile monogenice riscul rămâne constant, indiferent de numărul persoanelor afectate.
Identificarea genelor implicate în bolile multifactoriale
- Studiile de înlăntuire/asociere
Aceste studii au ca scop stabilirea unei asocieri semnificative a unei anumite regiuni genomice sau variante alelice cu un caracter complex. Studiile de asociere compară incidenţa unui anumit polimorfism (variantă alelică) intre un grup de pacienti si un grup de control. Se bazează pe ipoteza boală comună - variantă alelică comună, conform căreia principalele variante alelice de susceptibilitate se vor putea identifica la majoritatea bolnavilor afectati de aceeaşi boală.
Studiile de înlănţuire (analiza de înlănţuire non-parametrică sau liberă) nu iau în considerare modul de transmitere mendelian (AD, AR, XL) şi se efectuează prin metoda perechilor de fraţi bolnavi, care prezintă aceeaşi alelă, moştenită de la genitori. Această metodă se desfăşoară conform ipotezei că fraţii afectaţi au un risc mai mare să prezinte aceeaşi alelă decât ar fi de aşteptat din întâmplare. Astfel se poate presupune faptul că frecvența mai mare a unei regiuni genomice sau a unei alele la fraţii bolnavi faţă de cei sănătoşi predispune la apariţia bolii respective.
Polimorfismele genei ACE, care codifica enzima de conversie a angiotensinei, au fost identificate ca factor de risc in aparitia hipertensiunii arteriale esentiale, utilizand un studiu de inlantuire-asociere. Alte exemple de gene candidat identificate prin studii de inlantuire-asociere sunt: alelele HLA in diverse boli autoimune (vezi tabelul de mai sus), APOE in boala Alzheimer, NOD2/CARD15 in boala Crohn şi ADAM33 in astmul bronsic.
- Studiile GWAS
Acest tip se studii s-a dezvoltat incepand cu anul 2003, odata ce (aproape) intreaga secventa a genomului uman a fost cunoscuta. In acest tip de studii, se analizeaza sute de mii-milioane de SNPs (depinzand de rezolutie) din intregul genom, si se compara frecventa acestora intre un lot de pacienti si un lot de control. Sondele pentru genotiparea acestor SNPs sunt adsorbite pe un chip. Desi este o tehnica dezvoltata recent, deja exista peste 2.000 de publicatii care au aplicat-o pentru a studia diverse caractere multifactoriale. Prima poveste de succes a acestei tehnici o reprezinta descoperirea polimofismelor genelor CFH si HTRA in degenerescenta maculara legata de varsta. Apoi au urmat si altele, cum ar fi: CDKN2A si CDKN2B in sindroamele coronariene, TCF7L2 si CDKAL1 in diabetul zaharat de tip 2, FTO in obezitate si multe altele.
Tipic, un studiu de tip GWAS va pune in evidenta doar cateva SNPs din intregul genom asociate semnificativ cu un anumit caracter multifactorial
Alela APOE4 si boala Alzheimer
Gena APOE prezinta 3 alele majore (APOE2, APOE3 - alelele de referinta, si APOE4) in populatiile caucaziene, determinate de prezenta a doua polimorfisme, la nivelul codonilor 112 si 158 ai genei APOE.
Alela APOE2 produce hiperlipoproteinemie mixta, in stare homozigota, dar acest genotip are penetranta incompleta (doar pana la 10% din homozigoti dezvolta aceasta boala).
Alela APOE4 este asociată într-o manieră dependentă de doză, cu susceptibilitatea la boala Alzheimer. Proteina APOE asigura traficul normal al lipoproteinelor la nivelul sistemului nervos central. In prezenta variantei APOE4, procesele oxidative de la nivelul placilor de amiloid se desfasoara intr-un ritm mai intens, ceea ce permite expansiunea acestora. La populaţia caucaziană albă, heterozigoţii E4 prezintă un risc dublu pană la triplu de instalare a bolii Alzheimer, iar homozigoţii E4 sunt expuşi unui risc de 20-40 ori mai mare.
Polimorfismele CFH si HTRA in degenerescenta maculara legata de varsta
Degenerescenta maculara legata de varsta (DMLV) este cauza cea mai frecventa a pierderii ireversibile a vederii la persoanele in varsta de peste 50 de ani. Boala are o evolutie progresiva, fiind de obicei asimptomatica in faza initiala. Faza tardiva a bolii poate fi de doua sub-tipuri: uscata (cea mai frecventa) si umeda. Forma umeda este asociata cu neo-vascularizatie, evolutia fiind mult mai rapida si mai severa. In anul 2005, un studiu de tip GWAS a relevat faptul ca mare parte din heritabilitatea DMLV poate fi explicata prin variatia de la nivelul a doi loci: CFH si HTRA. CFH codifica proteina H a complementului, fiind implicata asadar in medierea raspunsului inflamator. HTRA codifica a proteina implicata in turnover-ul matricei extracelulare. In stare homozigota, polimorfismele celor 2 gene cresc de peste 40 de ori riscul de DMLV.
