361 - Hepatite tóxica Flashcards
Entre os pacientes com IH aguda, a principal causa é _____.
lesão hepática induzida por fármacos
Mecanismos pelos quais os fármacos podem lesar as células hepáticas:
lesão direta
ativação do sistema imune
estimular vias apoptoticas
lesão vias biliares
Foi descrito um papel para a ativação de transportadores nucleares como ____ ou ____ na indução da hepatotoxicidade.
CAR
PXR
A maioria dos fármacos são aqua - solúveis/insoluveis?
aqua-INsolúveis
A maioria da hepatotoxicidade é mediada por um metabolito tóxico ___, mas a repleção de glutationa também pode contribuir.
fase I
As hepatotoxinas diretas resultam em anormalidades morfológicas que são razoavelmente características e reprodutíveis para cada toxina. V/F
V
Padrão histológico tetraCLorido de carbono e triCLoroetileno?
CentriLobular
Padrão histológico fósforo amarelo?
Periportal (único)
Dose letal da Amanite Phalloïdes?
10mg
A maioria dos fármacos que causam reações idiossincráticas são dados em doses diárias excedendo ___, sugerindo um papel para a dose.
100mg
Fármacos com elevações transitórias, ligeiras, não progressivas das TA que resolvem com a continuação do fármaco?
Isoniazida (10%)
Valproato (45%)
Fenitoina
Estatinas (1-2%)
Mnemónica: Isto Vai Ficando Estável
Manifestações extra-hepáticas de hipersensibilidade ocorrem em que % de doentes com reações idiossincráticas?
25%
Tanto ____ como ____ foram invocados para explicar reações idiossincráticas.
lesão imunológica primária;
hepatotoxicidade direta relacionada com diferenças idiossincráticas na geração de metabólicos tóxicos.
Certos haplótipos HLA foram associados com hepatotoxicidade de certos fármacos como ___
amoxicilina-ac.clavulanico
flucloxacilina
Qual o anti-LKM das reações aos fármacos?
Tipo 2
Reações idiossincráticas levam a um padrão morfológico mais variável do que o produzido pelas toxinas diretas. V/F
V
Padrão mais comum das reações idiossincráticas?
Hepatocelular
Fármaco que causa um padrão de colangite esclerosante
Floxuridina - usado no tx de metástasases CCR, por infusão intra-hepática
A distinção entre padrão colestático e hepatocelular é feita pelo valor _ , da seguinte maneira:
R;
>5 - hepatocelular
entre 2 a 5 - misto
menor que 2 - colestático
Fármacos que causam granulomas hepáticos?
1-Amiodarona
2-Sulfonamidas
Geralmente a toxicidade mitocondrial dos antiretroviricos é reversível. V/F
V
Doença veno-oclusiva pode resultar da lesão das _____ por ______.
células de revestimento sinusoidal;
quimioterápicos (ciclofosfamida, melfalan. bulsulfan)
O que é hiperplasia regenerativa nodular e de que pode resultar?
Forma subtil de HTP;
lesão do endotélio venoso portal por quimioterápicos (oxaliplatina para tx CCR)
Nem todos os reações adversas hepáticas podem ser classificadas como tóxicas ou idiossincráticas. V/F
V
Únicos 2 fármacos da aula com manifestações de HiperSensibilidade?
1-Fenitoina
2-TMP-SMX
Susceptibilidade ao desenvolvimento de colestase induzida por ACO aparenta ser geneticamente determinada. V/F
V
A colestase induzida pelos estrogénios é mais comum em ____
mulheres com colestase da gravidez
Uma reação idiossincrática que ocorre em menos de _____ vai passar despercebida na maioria dos ensaios clínicos.
1 : 10 000
Ainda mais válido (que as TA) como predito de hepatotoxicidade é a ocorrência de ____.
Icterícia
O que é a Lei de Hy?
Se ocorrer icterícia durante um ensaio fase 3, é provável que ocorra lesão mais grave num rácio de 10:1 comparativamente à icterícia.
Provar que um episódio de icterícia é causado por um fármaco é difícil em muitos casos. V/F
V
Geralmente hepatotoxicidade não é mais freq em pessoas com dça hepática crónica, embora ______
a gravidade do outcome possa ser amplificada.
Fármacos cuja hepatotoxidade é mais freq nos com doença hepática crónica?
- HAART
- Metotrexato
- Isoniazida
- Aspirina
- Esquemas pré-transplante de medular óssea em doentes com Hepatite C
Mnemónica: Hepatite Medicamentosa com Incidência Aumentada Excepcionalmente
Tratamento da hepatotoxicidade é fundamentalmente de suporte excepto na _____
hepatotoxicidade do acetaminofeno
Não eficazes e não recomendados no tx da hepatotoxicidade:
1- GCx para características alérgicas
2- Silibinina para intoxicação com cogumelos
3- UDCA para reações colestáticas
Fármacos associados a hepatite crónica com características auto-imunes:
1-Nitrofurantoina
2-Minociclina
3-Metildopa
4-Hidralazina
Fármacos associados a cirrose
1-Amiodarona
2-Metotrexato
3-Tamoxifeno
Fármacos associados a HTP na ausência de cirrose
1- Vit A
2-Arsénio
3-Cloreto de Vinil
4-Dióxido de tório
Fármacos associados a angiosarcoma do fígado
1- Arsénio
2- Cloreto de Vinil
3- Dióxido de tório
O que é peliose hepática e que fármacos estão associados?
Cistos hemorrágicos do fígado;
Esterioides anabólicos e Contraceptivos
A causa mais prevalente de IH aguda no mundo ocidental é
acetaminofeno
Padrão histológico do acetaminofeno
Necrose centrilobular (relacionado com a dose)
Paracetamol
Uma dose única de ____, ou menos ainda, pode produzir evidência clínica de lesão hepática.
10-15g
Paracetamol
Doença fatal fulminante está geralmente (embora não invariavelmente) associada com ingestão ____.
superior a 25g.
Os níveis sanguíneos de acetaminofeno correlacionam-se com a gravidade da lesão hepática. V/F
V.
superior a 300 4h após - preditivo de lesão grave
inferior a 150 4h após - lesão hepática pouco provável
Quando aparecem as manifestações hepáticas na intoxicação por acetaminofeno? E quando é o pico?
24-48h
3-5 dias
Na intoxicação por acetaminofeno os níveis de TA podem ser superiores a 10 000. V/F
V
Suspeita de hepatoxicidade de acetaminofeno deve ser tida na presença de ____ e ___ que são característicos desta lesão hiperaguda.
níveis extremamente elevados de TA;
níveis baixo de BRBN
acetaminofeno é metabolizado predominantemente por ___; contudo uma pequena proporção é metabolizado pela enzima ____ e origina ___, podendo ser este detoxificado por ____ originado _____.
uma reação de fase II; CYP2E1 (reação fase I); NAPQI; ligação à glutationa; ác. mercapturico (excretado via renal)
Nem a colestiramina nem o carvão ativado aparentam ser eficazes se dados mais de ___ após a intoxicação por acetaminofeno.
30 mins
Nos pacientes com níveis sanguíneos elevados de acetaminofeno ( _____ ), a administração de ____ reduz a gravidade da necrose hepática.
superiores a 200 às 4h ou 100 às 8h;
N-acetilcisteina (NAC)
Terapeutica com NAC deve ser começada _____ mas pode ser pelo menos parcialmente eficaz quando dada até ____ após a intoxicação.
nas primeiras 8 horas;
24-36 horas;
A utilização de rotina de NAC diminuiu substancialmente a ocorrência de hepatotoxicidade fatal por acetaminofeno. V/F
V
LRA está presente em __% dos pacientes com intoxicação por acetaminofeno e é virtualmente sempre ____.
75%;
auto-limitada
Sobreviventes da intoxicação por acetaminofeno geralmente ficam com sequelas. V/F
Falso.
Raramente, ou nunca.
Padrão de lesão da Isoniazida?
Hepatocelular
Lesão da Isoniazida mais frequente com…?
1- Alcoólicos
2- Barbitúricos
3- Rifampicina
4- Pirazinamida
A lesão hepática da Isoniazida aparenta estar relacionada com a idade. V/F
V.
mais baixa abaixo dos 20 anos. Aumenta substancialmente a partir dos 35; a maior frequência é nos pacientes com mais de 50 anos.
Com a Isoniazida, mesmo para pacientes com mais de 50 anos, quando monitorizados cuidadosamente, hepatoxicidade ocorre em apenas __%.
2%
Um quadro de hepatite crónica foi observado em alguns pacientes com a Isoniazida. V/F
V
Valproato afeta mais crianças/adultos?
Crianças
Mais provavelmente, o valproato é diretamente hepatotóxico. V/F
Falso.
Mais provavelmente não é diretamente hepatotóxico, mas o seu metabolito, o ácido 4-pentenoico pode ser responsável pela lesão hepática.
Hepatotoxicidade do valproato é mais comum em pessoas com ____ e pode ser melhorada pela administração de _____.
Deficiências de enzimas mitocondriais;
Carnitina e.v.
Recentemente a toxicidade do valproato foi ligada a ___ e____.
haplotiplos HLA (DR4 e B*1502); mutações na DNA polimerase mitocondrial gamma 1
A lesão da nitrofurantoina pode ter um longo período de latência. V/F
V
O agente mais implicado como causa de lesão hepática induzida por fármacos no mundo ocidental é
Amoxicilina-ác.clavulanico
Amoxicilina-ác.clavulanico - qual causa lesão hepática?
O mecanismo é pouco claro mas pensa-se que e lesão é causada pela amoxicilina e potencial pelo clavulanato que por si só não aparenta ser tóxico.
A lesão hepática de fenitoina geralmente manifesta-se nos primeiros ____
2 meses
Na toxicidade da fenitoina, um defeito na atividade das _____ pode permitir a ligação covalente dos óxido de areno a macromoléculas hepáticas levando assim a lesão hepática.
hidrólases de epóxido
Amiodarona:
% com elevação das TA
% com doença hepática clinicamente importante
15-50%
menos de 5% dos com elevação das TA
Lesões causadas pela amiodarona que são devido a toxicidade direta:
1- Fosfolipidose ultra-estrutural
2- Interferência com as oxidases de função mista hepáticas
3- Elevações das TA
Lesões causadas pela amiodarona que são devido a toxicidade idiossincrática:
Lesão hepática que relembra hepatite alcoólica
O efeito adverso mais importante associado com a eritromicina, mais comum em ____, é a ocorrência _____ de _____.
crianças;
INFREQUENTE;
reação colestática (geralmente nas primeiras 3 semanas)
Componente dos ACO que parece ser o principal responsável?
Estrogénio
______ não é mais frequente entre os utilizadores de ACO.
Hiperplasia nodular focal do figado
ACO associados a:
1- Adenomas 2- HCC (raramente) 3- Budd-Chiari 4- Dilatação sinusoidal periférica 5- Peliose hepatis
A forma de lesão hepática mais comum devido a medicina alternativa é ____ devido a ____.
Colestase profunda;
esteróides anabólicos
ACO estão CI em pacientes com:
hx de ictericia recorrente da gravidez
Padrão histológico que predomina na lesão por TMP-SMX
hepatocelular
O risco de hepatotoxicidade por TMP-SMX está aumentado em _____.
individuos com infeção HIV.
Hepatotoxicidade das estatinas não está aumentada nos pacientes com doença hepática crónica. V/F
V
Podem ser usadas com segurança nestes doentes
Principal forma de lesão hepática associada a nutrição parentérica total nos adultos e qual o seu tx?
Esteatose / esteatohepatite;
balancear a fórmula com mais lipidos.
Principal forma de lesão hepática associada a nutrição parentérica total nas crianças e qual o seu tx?
Colestase e Colelitiase;
adição de alimentação oral pode melhorar
2º principal causa de toxidade hepática por produtos herbais / dietéticos
Agentes de perda de peso
% de hepatotoxicidade devido a medicamentos alternativos
> 20%
Regimes de combinação anti-retrovíricos causam hepatotoxicidade em __% dos pacientes tratados.
10%
Principal padrão histológico dos anti-retroviricos?
hepatocelular
Hiper BRBN direta/indireta, resultando de inibição da UDPGT geralmente com/sem elevação das TA e FA, ocorre em __% dos pacientes tratados com _____.
Indireta;
sem;
10%;
indinavir;
Hepatotoxicidade grave associada a esteatohepatite é mais comummente resultado de ?
Toxicidade mitocondrial
Clorpromazina está raramente associada a lesão tipo CBP. V/F?
V
Minociclina está associada a sindrome hepatite auto-imune-like. V/F?
V
A lesão hepática induzida por um fármaco é quase sempre um diagnóstico presumptivo. V/F
V
No alcoolismo crónico, a dose tóxica de acetoaminofeno pode ser tão baixa quanto __g
2g
O acetoaminofeno nas doses recomendadas é bem tolerado em doentes com doença hepática não-alcoólica. V/F?
V
A infeção por VHC está associada a aumento do risco de lesão hepática aguda em doentes hospitalizados por overdose por acetaminofeno. V/F?
V
Hepatotoxicidade Acetaminofeno
A medição dos niveis de lactato no sangue arterial pode ser importante para distinguir doentes com elevada probabilidade de necessitarem de transplante hepático daqueles com probabilidade de sobreviver sem transplante. V/F?
V
Lactacto acima de 3.5 mmol/L
A maioria das fatalidades por Isoniazida ocorre com o uso continuado deste apesar de doença clinicamente aparente. V/F?
V
Em __% dos doentes a fazer Isoniazida, há aumento dos niveis de aminotransferases durante as primeiras semanas de tx.
10%
Hepatotoxicidade por Isoniazida
Se o doente desenvolver encefalopatia, a lesão hepática grave provavelmente será fatal ou necessitará de transplante hepático. V/F?
V
Em __% dos doentes tratados com Valproato podem haver elevações assintomaticas das transaminases séricas.
45%
A hepatotoxicidade por Nitrofurantoína mais frequentemente causa uma hepatite crónica de gravidade variável. V/F?
V
INDISTINGUIVEL da HAI
Hepatotoxicidade por Fenitoína
A histologia hepática demonstra edema dos hepatócitos na ausência de actividade nefro-inflamatória ou evidência de doença hepática crónica. V/F?
V
Hepatotoxicidade por fenitoína é semelhante à hepatite viral com excepção de ____
Abundância de eosinófilos hepáticos
Hepatotoxicidade por Amiodarona
O fármaco e o seu metabolito acumulam-se nos?
- Lisossomas dos hepatócitos
- Mitocondrias
- Epitelio biliar
O que permite destinguir hepatotoxicidade por amiodarona de hepatite alcoolica tipica na ME?
Presença de corpos lamelares lisossomais fosfolipidicos
Os sintomas e achados laboratoriais associados a hepatotoxicidade por eritromicina geralmente desaparecem ao fim de uns dias após suspensão do fármaco. V/F?
V
As manifestações da toxicidade hepática por eritromicina podem assemelhar-se a colecistite aguda ou colangite bacteriana. V/F?
V
Na toxicidade por anticontraceptivos orais a inflamação portal está geralmente presente e a lesão é geralmente reversivel com a suspensão. V/F?
Falso
Geralmente AUSENTE; (ao contrario da clorpromazina)
Na toxicidade por esteroides anabólicos, a bilirrubina geralmente é superior a 20mg/dL. V/F
V
TA geralmente inferiores a 100
Na toxicidade por esteroides anabólicos, o prurido está presente em todos os doentes. V/F?
Falso
Em alguns
Hepatotoxicidade por TMP-SMX
Histologicamente predomina uma necrose hepatocelular aguda, apesar de características colestáticas serem frequentes. V/F?
V
Ocasionalmente - colestase SEM necrose
Muito raramente - padrão colangiolítico grave
Na maioria dos casos de hepatotoxicidade por TMP-SMX, a lesão hepática é autolimitada. V/F?
V
É necessário monitorizar as TA nos doentes tratados com estatinas. V/F?
Falso
Não é necessário monitorizar
Caso as transaminases se encontrem elevadas num doente assintomático a realizar estatinas, estas devem ser descontinuadas. V/F?
Falso
Não devem ser descontinuadas
A terapêutica HAART pode aumentar os niveis sericos de aminotransferases e VHC RNA em doentes com co-infeção por hepatite C. V/F?
V
Didanosina ou stavudina nao devem ser usados com ribavarina na co-infeção HIV/HCV devido a aumento do risco de toxicidade mitocondrial grave e acidose lactica. V/F?
V
O padrão de lesão hepatocelular é muito semelhantemente ao das ___________ _______, com focos de necrose com infiltrado predominantemente _____________.
O padrão de lesão hepatocelular é muito semelhantemente ao das HEPATITES VIRAIS, com focos de necrose com infiltrado predominantemente LINFOCÍTICO.
O que é que leva a que algumas reacções de toxicidade hepática sejam sugestivas da activação de vias da IgE?
A presença de características clínicas de reacção alérgica, com eosinofilia proeminente e autoanticorpos.
Qual é a alteração morfológica à qual pode estar associada a metildopa?
Necrose hepática em ponte
A hepatotoxicidade grave associada a esteatohepatite, provavelmente resultante da toxicidade mitocondrial, tem vindo a ser cada vez mais reconhecida nos doentes que fazem…
Antiretrovirais como a zidovudina e a didanosina
Qual é o mecanismo que se acredita levar à necrose hepática na intoxicação por acetaminofeno?
A ligação do acetaminofeno às macromoléculas do hepatócito.
Quais são os factores que podem aumentar a lesão hepática numa intoxicação por acetaminofeno?
- Álcool (induz enzimas CYP450 e suprime Glutatião)
- Fenobarbital
- Isoniazida
- Outros fármacos
- Condições que estimulam o sistema oxidase de função mista
- Inanição/jejum (Reduz níveis Glutatião)
V ou F
Em termos gerais, a administração do acetaminofeno nas doses recomendadas é bem tolerada em doentes com doença hepática não alcoólica.
V
Com a excepção da infecção pelo HCV estar associada a um risco aumentado de desenvolver lesão hepática aguda nos doentes hospitalizados por overdose de acetaminofeno
A lavagem gástrica deve ser feita __________ da administração do carvão activo ou colestiramina.
A lavagem gástrica deve ser feita ANTES da administração do carvão activo ou colestiramina.
Se existem sinais de falência hepática apeasar de terapêutica com NAC para a hepatotoxicidade do acetaminofeno, a única opção terapêutica poderá ser o…
Transplante hepático
Qual é o principal fármaco antiepiléptico implicado nas crianças que se encontram em lista para transplante hepático?
Valproato de sódio
O valproato de sódio pode condicionar uma esteatose hepática…
Microvesicular
A maioria dos agentes tóxicos demonstra lesão hepática no espaço de __ meses após a primeira ingestão.
A maioria dos agentes tóxicos demonstra lesão hepática no espaço de 6 meses após a primeira ingestão.
Que autoanticorpos podem ser vistos com a toma da nitrofurantoína?
Autoanticorpos para componentes nucleares, músculo liso e mitocôndria. Estes podem persistir após a resolução da infecção urinária.
Os achados histológicos da lesão hepática induzida pela nitrofurantoína são idênticos à…
Hepatite autoimune
Qual é o padrão de lesão hepática específica da toxicidade da amoxiclav?
Padrão de lesão mista ou principalmente colestático
V ou F
A hepatotoxicidade do amoxiclav pode ocorrer após um período de latencia relativamente longo.
V
V ou F
O amoxiclav, tal como outros fármacos com hepatotoxicidade colestática, nunca provocam lesão permanente dos ductos biliares de pequeno calibre.
F
O amoxiclav, tal como outros fármacos com hepatotoxicidade colestática, pode provocar lesão permanente dos ductos biliares de pequeno calibre, levando ao síndrome dos ductos evanescentes.
V ou F
A fenitoína costuma estar associada de forma frequente ao desenvolvimento de lesão hepática tipo hepatite grave, levando à insuficiência hepática fulminante.
F
A fenitoína costuma estar associada de forma RARA ao desenvolvimento de lesão hepática tipo hepatite grave, levando à insuficiência hepática fulminante.
No fígado, a fenitoína é convertida nos seus metabolitos pelo…
CYP450
A evidência actual sugere que o mecanismo responsável pela lesão hepática da fenitoína é…
Uma idiossincrasia metabólica
À excepção da abundância de _______________ no fígado, a clínica, bioquímica e histologia dos doentes com lesão hepática induzida pela fenitoína é semelhante à hepatite viral.
À excepção da abundância de eosinófilos no fígado, a clínica, bioquímica e histologia dos doentes com lesão hepática induzida pela fenitoína é semelhante à hepatite viral.
V ou F
A amiodarona tem uma semi-vida curta, pelo que a lesão hepática persiste por pouco tempo após o fármaco ter sido interrompido.
F
A amiodarona tem uma semi-vida LONGA, pelo que a lesão hepática persiste por MUITO tempo após o fármaco ter sido interrompido.
V ou F
A toxicidade hepática do TMP-SMX parece ser mediada pelo trimetropim.
F
A toxicidade hepática do TMP-SMX parece ser mediada pelo sulfametoxazol.
Com a administração do TMP-SMX, podem ser vistos…
Granulomas e eosinofilia tecidual
A utilização prolongada de inibidores da transcriptase reversa tem sido associada a…
Lesão mitocondrial, esteatose e acidose láctica
V ou F. A hepatoxicidade por fármacos é mais frequente em doentes com doença hepática crónica.
Falso. Não é mais frequente, embora a gravidade do “outcome” possa ser amplificado.
