Brainscape's Knowledge GenomeTM

Browse over 1 million classes created by top students, professors, publishers, and experts.


See full index

TOXICITIÉ 2052 INTRA > 3. organes cibles > Flashcards

3. organes cibles Flashcards

1
Q

Déterminants de la toxicité spécifique aux organes

+ un organe reçoit du sang, + il est exposé

A
  • Exposition : 1.absorption/distribution de la dose : voie orale, pulmonaire, cutanée
    2. Irrigation sanguine
  • Sensibilité particulière :
    1. Niveaux de prolifération
    2. contenu en lipide
    3. Métabolisme, bioactivation, inactivation
    4. Pompes d’efflux, influx, effets de [c] surtout au rein
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

Output cardiaque: distribution selon les organes

A

Foie > rein > muscle strié> SNC

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

Hématotoxicité :

erythrocytes, leucocytes et thrombocytes

A

si on cause une mort des ¢hématopoiétiques => on doit faire diviser les ¢ souches => + sensible aux agents
anticancéreux

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

hématotoxicité : troubles de l’hémostase (3)

A
  • thrombocytopénie (diminution nbr de plaquettes sanguines) : inhib. de prolif. des mégacaryocytes + autoAC contre héparine +PF4
  • Coagulation : marge de sécurité étroite, risque d’int. mxeuses
  • BMX : décomptes plaquettaires, PT, aPPT et INR
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q

hématotoxicité : érythrocytes

A
  • anémie (manque hémoglobine)
  • hématopoïèse (processus de fabrication des ¢ sanguines) diminuée => inhibition de la prolifération des érythroblastes par les anticancéreux + synthèse diminuée du noyau hème de l’Hb ds les mitochondries => mort érythroblastes
  • fct érythrocytaire diminuée (oxydation Fe2+ en Fe3+)
  • survie érythryocytaire diminuée :
    a) mécanisme d’origine n-immune : s.o : dommages aux mbrs
    b) mécanisme d’origine immune : formation hapten ak liaison AC + liaison de mx sur la surface des erythrocytes

-BMX : décompte érythrocytes, [hb], hématocrite

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q

hématotoxicité : leucocytes

Effets cytotoxiques (4)

A
  1. vulnérabilités (taux de prolif ^), métabolisme oxydatif élevé
  2. Lignée myéloblastique particulièrement sensible : surtout granulocytes, fréquente avec anticancéreux inhibiteurs de prolifération
    - stimule la prolif. de ¢souches => vulnérabilité
  3. Agranulocytose disparition de la lignée des granulocytes) : toxicité chimique + idiosyncrasique
  4. anémie aplasique (diminution de la fabrication des ¢ du sang) : effet général sur lignées hématopoïétiques
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q

Hématotoxicité : leucocytes

effets cancérigenes
BMX

A
  1. peur affecter lignées myéloïdes + lymphoïdes = leucémies
  2. alkylants
  3. décomptes différentiels
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

Immunotoxicité :

2

A

modification indésirable de la fct et/ou structure du syst. immun

-manifestations : hypersensibilité, immunosuppression, immunostimulation, autoimmunité

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q

Hépatotoxicité :

lobule hépatique

A

-vulnérabilité envers le s.o pas uniforme ds le foie

-gradient de veine porte à veine centrolobulaire:
1. [c] intra¢laire de glutation : veine porte&raquo_space; centro
mais
2. expression des cyp450 : centro&raquo_space; porte

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
10
Q

Hépatotox (3)

A
  • une des plus fréquentes manif de tox
  • Principale cause de retrait post-marketing
  • bcp de vulnérabilités :
    exposition 1er pass, riche en lipide : extraction des mol. lipophiles, métabolisme, bioactivation, excès de rx de phase 1 , intéraction mx.etc.
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
11
Q

Hépatotox : syst. biliaire : (4)

atteinte est courte/ faible amplitude => réversible puisque l’épithélium peut se regénérer

A
  • site important de [c] des composés
  • cholestase canaliculaire ( v de la sécrétion bile)
  • Lésions aux canaux biliaires : relâche de phosphotase alcaline de la mbr des ¢ épithéliales
  • Conséquences (4) :
    1. accumulation des composés = tox
    2. jaunisse: retention bilirubine
    3. réversibles si expo courte
    4. risque de disparition de canaux si expo. chronique
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
12
Q

hépatotox : stéatose n-alcoolique (foie gras)

conséqu (4)

A

-accumulation de goutelettes lipidiques :

  • dysfct du métabolisme lipidique
  • phospholipidose
  • cause n-pxgique fréquente :
  • forme sévère
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
13
Q

hépatotox : nécrose, apoptose et regénération :

-accumulation de composés réactifs et formations adduits :

A

-rx hypersensibilité en présence d’adduits => lésions et mort ¢laire

  • dysfct métabolique généralisée sans rx d’hypersensibilité :
    dysfct ak ATP : apoptose
    dysfct sans atp : nécrose
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
14
Q

hépatotox : nécrose, apoptose et regénération :

foie a une grande capacité de se regénérér

A
  • prolif des hépatocytes matures
  • effet dépendant de la dose
  • à un certain seuil de lésion : inhib. prolif. hépatocytaires + prolif de ¢ stellaires (fibrose)
  • inflammation
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
15
Q

hépatotox : nécrose, apoptose et regénération :

réduction de synthèse protéique hépatique

A

-baisse de prots de la coag. sanguine => INR ^

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
16
Q

Toxicité hépatique : bmx sériques (3 dommages)

-peuvent être élevés transitoirement (essai clinique)

A

-dommage hépatique :
1, ALT > 3x marge sup. normale
2. ALP > 2x marge sup. normale
3. bilirubine totale > 2x marge sup. normale

  • dommage hétapo¢laire : prédominance ALT ^
  • dommage cholestatique : prédominance ALP ^
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
17
Q

Toxicité hépatique : bmx sériques

ALP vs ALT

A

ALT très spécifique, ALP moins.

-c’est pk on combine ALP avec TBL

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
18
Q

Cardiotoxicité :

particularités de l’organe

A

-pompe dont les 4 cavités doivent se remplir et se vider 60 x / min : excitation, contraction et relaxation

-Composition ¢laire :
25% cardiomyocytes (capacité régénérative limitée, 75% masse cardiaque) +
70% fibroblastes (importante capacité proliférative)+
5% ¢vasculaires > nerveuses

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
19
Q

Particularités de l’organe

atteintes

A

fctnnelles : rythme et /ou force de contraction + conductibilité et/ou excitabilité

structurales :

  • hypertrophie et mort des cardiomyocytes
  • prolif. des fibroblastes (altère compliance du muscle)
  • accum. de matrice xtra¢laire (altère conductibilité)
  • géométrie de la cavité ventriculaire
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
20
Q

Remodelage ventriculaire gauche :

A

hypertension : ^ muscle => diminue volume de la cavité => vulnérabilité => apoptose

cavité reprend du volume, mais dépasse celle de la normale => défaillance cardiaque

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
21
Q

mécanismes de cardiotox (3)

A
  • bcp de toxicités CV sont de type «pxgique primaire excessive»
  • altérations du rythme sont transitoires
  • altération de l’homéostasie du calcium ou voies tyrosines kinases mènent à la défaillance cardiaque à court/long terme
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
22
Q

BMX des atteintes du myocarde :

A

troponine cardiaque : prots qu’onretrouve ds les cardiomyocytes.

si infarctus => présence inhabituelle ds le sang

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
23
Q

Imatinib : effet anticancéreux via c-kit /tox cardiaque via c-abl

A
  • diminution de la fraction d’éjection ventriculaire
  • défaillance cardiaque

méca: induction apoptose des ¢tumorales, mais bloque ABL (important pr fct <3)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
24
Q

cardiotox du trastuzumab (3)

A
  • HER2 est impliqué comme facteur de résistance au stress et survie ds cardiomyocytes
  • trastuzumab neutralise HER2 et interfère ak effet protecteur cardiaque
  • Combinaisons avec agents chimiothérapeutiques de type anthracycline => ^ risque de toxicité
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
25
Q

bcp de médicaments causant la prolongation du QT

A

-antihistamine, antipsychotiques, ABs, antimalarias

26
Q

Inhibition du canal KV11.1 : prolongation de l’intervalle QT

A

Inhibition de hERG prolonge la repolarisation des cardiomyocytes ce qui ^ durée globale du pot. action => prolongation de l’intervalle QT => arythmies ventriculaires => TdP

27
Q

Structure canal KV11.1

A
  • 4 s-u de la prot hERG
  • hERG est l’homologue humain du gène EAG

-bloqueurs de hERG interagissent ak face intra¢ du pore potassique à l’état ouvert
(DOIT ÊTRE LIPOPHILE)

28
Q

4 leçons

A
  • int. mx = facteur de risque majeur pr cardiotox
  • on ne peut pas prédire juste ak la structure slm
  • risques pr arythmies et tdp: F>m, bradycardie, hypokaliémie,troubles métaboliques
  • besoin de lignes directrices avec tests n-cliniques obligatoires
  • plusieurs mx prolongeant le QT sont encore sur le marché
29
Q

BMX de tox. CV

A

-mesures échocardiographiques + électrocardiographiques

  • troponine cardiaque T et I (spécif: 100%)
  • BNP (haut degré de corrélation ak tension ventriculaire + accepté pr défaillance cardiaque chronique)
  • créatine kinase-MM + myoglobine
30
Q

neurotoxicité
toxicité du syst. nerveux
déterminants :

A
  • statut privilégié de certaines régions du SN (BHE)
  • géométrie des neurones
  • environnement riche en lipides
  • fct spécialisée : transmission de l’info via synapse
  • haute demande énergétique
  • conduction électrique
31
Q

Toxicit: corps neuronal

BHE présent partout sauf

A
  • ganglions dorsal et autonomiques
  • glande pinéale, pituitaire postérieure
  • noyaux ovlt, éminence médiane
  • foetus, new born
32
Q

Toxicité : axone

vulnérabilité
réversibilité

A
  • vuln : long axones > courts axones
  • réver : SNP > SNC
  • pontage des neurofilaments axonaux par agents bivalents
33
Q

Toxicité axone:

microtubules ?
myéline ?

A

microtubules :

-prévention de la polym:
atrophie, déficit moteur léger

-prévention de la dépolym : perte de conductance ,dégénérescence, déficit sensoriel

myéline :

  • regénérescence des ¢ schwann SNP&raquo_space; SNC
  • phospholipidose
34
Q

Toxicité : synapse

Interférence avec voie des neurotransmetteurs :

A

-synthèse, métabolisme, sécrétion, recapture, activation des rc post-synaptiques

35
Q

Toxicité :synapse

toxidromes courants (5)

A
  1. anticholinergique (bloque les effets parasym) : mbrs muqueuses sèches, rougeur de la peau, rétention urinaire et intestinale,
  2. Sympathomimétique : agitation psychomotrice et physique, hypertension, tachycardie
  3. Cholinergique :
    salivation, larmoiement, miction, défécation, sx g-i,vomissements
  4. Opioïde : dépression snc, myosis, dépression respiratoire
  5. Benzodiazépine :
    sédation légère , comateux avec signes vitaux stables, hypotension
36
Q

Toxicité dy syst. visuel :
site d’altération le + observé ak neurotoxines

vulnérabilités :

A
  • flot sanguin ^
  • métabolisme rétinal très élevé
  • exposition aux UV
  • mélanine intraoculaire
  • pas de sang-rétine vis à vis le disque optique
37
Q

Toxicité de la rétine :
(4)

e.i ?
expression?
vuln ?
photo-activation

A
  • e.i des agents anticancéreux alkylants, anti-métabolites, inh. mitotiques
  • ^ expression de NA/K ATPase ds rétine : vision altérée pardigitales
  • vuln : ^ act.métabolique + irrigation ^^
  • photo-activation de composés réactifs => dommage à la cornée/lentille/rétine
38
Q

Toxicité peau (2)

A
  • dermatites de contact

- photo-toxicité

39
Q

Toxicité rénale:
anatomie fct rein

proximal
distal (2)

A

proximal : réabs 80% eau,salt, prots + sécrétion anions et cations via transporteurs +ATP

distal :
descendant : [urine] par osmose
ascendant : [urine] via transporteurs + ATP

40
Q

rein : toxicité mxeuse

vulnérabilités (6)

A
  • 25% de output cardiaque vs 0,5% masse corporelle
  • processus de filtration, [c] : toxicité dépendante de la [c] + formation de précipité ds les tubules

-métabolisme (bcp de cyps), bioactivation

  • sites d’int, mxeuse
  • tumeurs
  • différences importantes selon segments du néphron
41
Q

Néphro:

glomérule : vuln

A
  • toxicité avec complexes immunitaires (anticorps-antigène), hémoglobine, activation leucocytaire, ^ VC => bloque glomérule
  • cytotox endothéliale : VC glomérulaire afférente => baisse de filtration glomérulaire
42
Q

Néphron:

tubule proximal : vuln (4)

A
  • site principal de tox
  • épithélium perméable => toxicité cytoplasm
  • transport anions/cations organiques
  • site important d’exp. des cyp450 => bioactivation
43
Q

néphron :

hanse de henle, tubule distal, canal collecteur : vuln (3)

A
  • toxicité + rare
  • composés lipophiles interfèrent ak imperméabilité de l’épithélium
  • manifestation : polyurie
44
Q

Toxicité rénale : nécrose, apoptose et regén.

3

A
  • accumu. de composés réactifs => forment adduits.
    a) rx hypersensibilité => lésions et mort ¢laire
    b) dysfct métabolique sans rx hypersens. => apoptose ou nécrose

-rein peut se regénérer (prolifération, mais pas de regen des glomérules)

  • capacité de compensation (40-60%):
    a) lésions indetectables jusqu’a un seuil significatif de lésions / perte de néphrons
    b) compensation => taxe aux néphrons => état inflamm + sclérose précoce
45
Q

Predictive safety testing consortium (PSTC)

A

énoncé de politique => pr accélérer/ améliorer la qualité du processus de dév du mx (trouver le chemin le + performant)

=>trouver des bmx de toxicité fiable et précoce

46
Q

acteurs du PSTC

A

industries, universités, gvt.

=> ce sont les pateints qui poussent les compagnies pr avoir accès à des biens/services

47
Q

Pouvoir discriminant d’un test : Z factor

A

guider une décision clinique en fct de la répartition des groupes sains et malades

48
Q

bonne vs mauvaise répartition

valeur Z ?

A

bon : 0,5 < z <1

mauvais : z =0

49
Q

caractéristiques : z factor (4)

A

pr majorité des tests en études n-cliniques / cliniques : Z< 0

  • on doit se baser sur ce type de données pr prendre une décision
  • fixer une valeur seuil et poser un diagnostic + ou - de part et d’autres de celle-ci
  • où fixer le seuil optimal ?
50
Q

précis vs exact ?

A

précis : variance autour de la valeur est petite => on retrouve tjs à peu près la mm valeur

exact : représente la vraie valeur réelle

51
Q

Sensible vs spécifique

A

importance dépend de la situation

sensible : identifier un positif
VP / (VP + FN)

spécificité : identifier un négatif :
VN / (FP + VN)

52
Q

analyse de la performance diagnostique d’un test

A
  • performance proportionnelle à sa capacité de discriminer avec exactitude entre des cas
  • perfo est évaluée en comparaison le test de référence sans erreur
53
Q

Analyse de la courbe ROC

A
  • sensibilité = spécificité
  • test optimal

AUC : permet la comparaison de tests / bmx entre eux

54
Q

Sommaire du processus :

objectif ?
moyen?

A

Objectif : identifier les meilleurs bmx diagnostiques/prédictifs pr la toxicité spécifique à un organe /tissu

moyen : comparaison des bmx usuels vs exploratoires
=> études GLP : résultats pourront éventuelle être revues par FDa
=>études multicentriques , précompétitives + plusieurs partenaires privés /publics

55
Q

analyse roc : (2) +graphique

A
  • optimiser la sélection du seuil
  • comparer la performance des tests entre eux

-0% sensible et 1-spécifique

56
Q

Transition n-clinique et clinique

A
  • est ce que la lésion corrèle avec l’apparence du bmx ?
  • la résolution de la lésion corrèle avec la normalisation bmx
  • réponse du bmx avec la fonction du tissu ?
57
Q

néphrotoxicité : sites et toxicants

bmx de toxicité selon segments du néphron

-mx néphrotoxiques

A

mx néphrotoxiques :

-bmx et quelle structure est atteinte et recensement des principaux des mx toxiques pr ces structures

58
Q

Qualification de bmx de toxicité :

évaluation de bmx classiques et novateurs de la toxicité rénale :

eg de kim1

A

utilisation gold standard : score histologique de lésions rénales :

pour la comparaison avec un potentiel Kim1 => découverte d’une meilleure sensibilité que la créatine sérique qui ne détecte pas nécessairement les lésions rénales

59
Q

Qualification de bmx de toxicité rénale :

A

utilisation de l’échelle ROC pour comparer les AUC en fonction du grade de l’e.i

60
Q

Sommaire du processus :

recensement et sélection

A
  • quelles sont les molécules toxiques pr organe/tissu d’intérêt
  • bmx usuels et esploratoires ?
  • std de référence ?
  • modèle animal de référence ?
  • multiples molécules testées sur un éventail de dose/durée et corrélation entre bmx et atteintes validées aux organes cibles
  • analyse roc
  • validation clinique et données pré-cliniques

TOXICITIÉ 2052 INTRA (3 decks)

Brainscape helps you reach your goals faster, through stronger study habits.
© 2024 Bold Learning Solutions. Terms and Conditions