3. organes cibles Flashcards
Déterminants de la toxicité spécifique aux organes
+ un organe reçoit du sang, + il est exposé
- Exposition : 1.absorption/distribution de la dose : voie orale, pulmonaire, cutanée
2. Irrigation sanguine - Sensibilité particulière :
1. Niveaux de prolifération
2. contenu en lipide
3. Métabolisme, bioactivation, inactivation
4. Pompes d’efflux, influx, effets de [c] surtout au rein
Output cardiaque: distribution selon les organes
Foie > rein > muscle strié> SNC
Hématotoxicité :
erythrocytes, leucocytes et thrombocytes
si on cause une mort des ¢hématopoiétiques => on doit faire diviser les ¢ souches => + sensible aux agents
anticancéreux
hématotoxicité : troubles de l’hémostase (3)
- thrombocytopénie (diminution nbr de plaquettes sanguines) : inhib. de prolif. des mégacaryocytes + autoAC contre héparine +PF4
- Coagulation : marge de sécurité étroite, risque d’int. mxeuses
- BMX : décomptes plaquettaires, PT, aPPT et INR
hématotoxicité : érythrocytes
- anémie (manque hémoglobine)
- hématopoïèse (processus de fabrication des ¢ sanguines) diminuée => inhibition de la prolifération des érythroblastes par les anticancéreux + synthèse diminuée du noyau hème de l’Hb ds les mitochondries => mort érythroblastes
- fct érythrocytaire diminuée (oxydation Fe2+ en Fe3+)
- survie érythryocytaire diminuée :
a) mécanisme d’origine n-immune : s.o : dommages aux mbrs
b) mécanisme d’origine immune : formation hapten ak liaison AC + liaison de mx sur la surface des erythrocytes
-BMX : décompte érythrocytes, [hb], hématocrite
hématotoxicité : leucocytes
Effets cytotoxiques (4)
- vulnérabilités (taux de prolif ^), métabolisme oxydatif élevé
- Lignée myéloblastique particulièrement sensible : surtout granulocytes, fréquente avec anticancéreux inhibiteurs de prolifération
- stimule la prolif. de ¢souches => vulnérabilité - Agranulocytose disparition de la lignée des granulocytes) : toxicité chimique + idiosyncrasique
- anémie aplasique (diminution de la fabrication des ¢ du sang) : effet général sur lignées hématopoïétiques
Hématotoxicité : leucocytes
effets cancérigenes
BMX
- peur affecter lignées myéloïdes + lymphoïdes = leucémies
- alkylants
- décomptes différentiels
Immunotoxicité :
2
modification indésirable de la fct et/ou structure du syst. immun
-manifestations : hypersensibilité, immunosuppression, immunostimulation, autoimmunité
Hépatotoxicité :
lobule hépatique
-vulnérabilité envers le s.o pas uniforme ds le foie
-gradient de veine porte à veine centrolobulaire:
1. [c] intra¢laire de glutation : veine porte»_space; centro
mais
2. expression des cyp450 : centro»_space; porte
Hépatotox (3)
- une des plus fréquentes manif de tox
- Principale cause de retrait post-marketing
- bcp de vulnérabilités :
exposition 1er pass, riche en lipide : extraction des mol. lipophiles, métabolisme, bioactivation, excès de rx de phase 1 , intéraction mx.etc.
Hépatotox : syst. biliaire : (4)
atteinte est courte/ faible amplitude => réversible puisque l’épithélium peut se regénérer
- site important de [c] des composés
- cholestase canaliculaire ( v de la sécrétion bile)
- Lésions aux canaux biliaires : relâche de phosphotase alcaline de la mbr des ¢ épithéliales
- Conséquences (4) :
1. accumulation des composés = tox
2. jaunisse: retention bilirubine
3. réversibles si expo courte
4. risque de disparition de canaux si expo. chronique
hépatotox : stéatose n-alcoolique (foie gras)
conséqu (4)
-accumulation de goutelettes lipidiques :
- dysfct du métabolisme lipidique
- phospholipidose
- cause n-pxgique fréquente :
- forme sévère
hépatotox : nécrose, apoptose et regénération :
-accumulation de composés réactifs et formations adduits :
-rx hypersensibilité en présence d’adduits => lésions et mort ¢laire
- dysfct métabolique généralisée sans rx d’hypersensibilité :
dysfct ak ATP : apoptose
dysfct sans atp : nécrose
hépatotox : nécrose, apoptose et regénération :
foie a une grande capacité de se regénérér
- prolif des hépatocytes matures
- effet dépendant de la dose
- à un certain seuil de lésion : inhib. prolif. hépatocytaires + prolif de ¢ stellaires (fibrose)
- inflammation
hépatotox : nécrose, apoptose et regénération :
réduction de synthèse protéique hépatique
-baisse de prots de la coag. sanguine => INR ^
Toxicité hépatique : bmx sériques (3 dommages)
-peuvent être élevés transitoirement (essai clinique)
-dommage hépatique :
1, ALT > 3x marge sup. normale
2. ALP > 2x marge sup. normale
3. bilirubine totale > 2x marge sup. normale
- dommage hétapo¢laire : prédominance ALT ^
- dommage cholestatique : prédominance ALP ^
Toxicité hépatique : bmx sériques
ALP vs ALT
ALT très spécifique, ALP moins.
-c’est pk on combine ALP avec TBL
Cardiotoxicité :
particularités de l’organe
-pompe dont les 4 cavités doivent se remplir et se vider 60 x / min : excitation, contraction et relaxation
-Composition ¢laire :
25% cardiomyocytes (capacité régénérative limitée, 75% masse cardiaque) +
70% fibroblastes (importante capacité proliférative)+
5% ¢vasculaires > nerveuses
Particularités de l’organe
atteintes
fctnnelles : rythme et /ou force de contraction + conductibilité et/ou excitabilité
structurales :
- hypertrophie et mort des cardiomyocytes
- prolif. des fibroblastes (altère compliance du muscle)
- accum. de matrice xtra¢laire (altère conductibilité)
- géométrie de la cavité ventriculaire
Remodelage ventriculaire gauche :
hypertension : ^ muscle => diminue volume de la cavité => vulnérabilité => apoptose
cavité reprend du volume, mais dépasse celle de la normale => défaillance cardiaque
mécanismes de cardiotox (3)
- bcp de toxicités CV sont de type «pxgique primaire excessive»
- altérations du rythme sont transitoires
- altération de l’homéostasie du calcium ou voies tyrosines kinases mènent à la défaillance cardiaque à court/long terme
BMX des atteintes du myocarde :
troponine cardiaque : prots qu’onretrouve ds les cardiomyocytes.
si infarctus => présence inhabituelle ds le sang
Imatinib : effet anticancéreux via c-kit /tox cardiaque via c-abl
- diminution de la fraction d’éjection ventriculaire
- défaillance cardiaque
méca: induction apoptose des ¢tumorales, mais bloque ABL (important pr fct <3)
cardiotox du trastuzumab (3)
- HER2 est impliqué comme facteur de résistance au stress et survie ds cardiomyocytes
- trastuzumab neutralise HER2 et interfère ak effet protecteur cardiaque
- Combinaisons avec agents chimiothérapeutiques de type anthracycline => ^ risque de toxicité
bcp de médicaments causant la prolongation du QT
-antihistamine, antipsychotiques, ABs, antimalarias
Inhibition du canal KV11.1 : prolongation de l’intervalle QT
Inhibition de hERG prolonge la repolarisation des cardiomyocytes ce qui ^ durée globale du pot. action => prolongation de l’intervalle QT => arythmies ventriculaires => TdP
Structure canal KV11.1
- 4 s-u de la prot hERG
- hERG est l’homologue humain du gène EAG
-bloqueurs de hERG interagissent ak face intra¢ du pore potassique à l’état ouvert
(DOIT ÊTRE LIPOPHILE)
4 leçons
- int. mx = facteur de risque majeur pr cardiotox
- on ne peut pas prédire juste ak la structure slm
- risques pr arythmies et tdp: F>m, bradycardie, hypokaliémie,troubles métaboliques
- besoin de lignes directrices avec tests n-cliniques obligatoires
- plusieurs mx prolongeant le QT sont encore sur le marché
BMX de tox. CV
-mesures échocardiographiques + électrocardiographiques
- troponine cardiaque T et I (spécif: 100%)
- BNP (haut degré de corrélation ak tension ventriculaire + accepté pr défaillance cardiaque chronique)
- créatine kinase-MM + myoglobine
neurotoxicité
toxicité du syst. nerveux
déterminants :
- statut privilégié de certaines régions du SN (BHE)
- géométrie des neurones
- environnement riche en lipides
- fct spécialisée : transmission de l’info via synapse
- haute demande énergétique
- conduction électrique
Toxicit: corps neuronal
BHE présent partout sauf
- ganglions dorsal et autonomiques
- glande pinéale, pituitaire postérieure
- noyaux ovlt, éminence médiane
- foetus, new born
Toxicité : axone
vulnérabilité
réversibilité
- vuln : long axones > courts axones
- réver : SNP > SNC
- pontage des neurofilaments axonaux par agents bivalents
Toxicité axone:
microtubules ?
myéline ?
microtubules :
-prévention de la polym:
atrophie, déficit moteur léger
-prévention de la dépolym : perte de conductance ,dégénérescence, déficit sensoriel
myéline :
- regénérescence des ¢ schwann SNP»_space; SNC
- phospholipidose
Toxicité : synapse
Interférence avec voie des neurotransmetteurs :
-synthèse, métabolisme, sécrétion, recapture, activation des rc post-synaptiques
Toxicité :synapse
toxidromes courants (5)
- anticholinergique (bloque les effets parasym) : mbrs muqueuses sèches, rougeur de la peau, rétention urinaire et intestinale,
- Sympathomimétique : agitation psychomotrice et physique, hypertension, tachycardie
- Cholinergique :
salivation, larmoiement, miction, défécation, sx g-i,vomissements - Opioïde : dépression snc, myosis, dépression respiratoire
- Benzodiazépine :
sédation légère , comateux avec signes vitaux stables, hypotension
Toxicité dy syst. visuel :
site d’altération le + observé ak neurotoxines
vulnérabilités :
- flot sanguin ^
- métabolisme rétinal très élevé
- exposition aux UV
- mélanine intraoculaire
- pas de sang-rétine vis à vis le disque optique
Toxicité de la rétine :
(4)
e.i ?
expression?
vuln ?
photo-activation
- e.i des agents anticancéreux alkylants, anti-métabolites, inh. mitotiques
- ^ expression de NA/K ATPase ds rétine : vision altérée pardigitales
- vuln : ^ act.métabolique + irrigation ^^
- photo-activation de composés réactifs => dommage à la cornée/lentille/rétine
Toxicité peau (2)
- dermatites de contact
- photo-toxicité
Toxicité rénale:
anatomie fct rein
proximal
distal (2)
proximal : réabs 80% eau,salt, prots + sécrétion anions et cations via transporteurs +ATP
distal :
descendant : [urine] par osmose
ascendant : [urine] via transporteurs + ATP
rein : toxicité mxeuse
vulnérabilités (6)
- 25% de output cardiaque vs 0,5% masse corporelle
- processus de filtration, [c] : toxicité dépendante de la [c] + formation de précipité ds les tubules
-métabolisme (bcp de cyps), bioactivation
- sites d’int, mxeuse
- tumeurs
- différences importantes selon segments du néphron
Néphro:
glomérule : vuln
- toxicité avec complexes immunitaires (anticorps-antigène), hémoglobine, activation leucocytaire, ^ VC => bloque glomérule
- cytotox endothéliale : VC glomérulaire afférente => baisse de filtration glomérulaire
Néphron:
tubule proximal : vuln (4)
- site principal de tox
- épithélium perméable => toxicité cytoplasm
- transport anions/cations organiques
- site important d’exp. des cyp450 => bioactivation
néphron :
hanse de henle, tubule distal, canal collecteur : vuln (3)
- toxicité + rare
- composés lipophiles interfèrent ak imperméabilité de l’épithélium
- manifestation : polyurie
Toxicité rénale : nécrose, apoptose et regén.
3
- accumu. de composés réactifs => forment adduits.
a) rx hypersensibilité => lésions et mort ¢laire
b) dysfct métabolique sans rx hypersens. => apoptose ou nécrose
-rein peut se regénérer (prolifération, mais pas de regen des glomérules)
- capacité de compensation (40-60%):
a) lésions indetectables jusqu’a un seuil significatif de lésions / perte de néphrons
b) compensation => taxe aux néphrons => état inflamm + sclérose précoce
Predictive safety testing consortium (PSTC)
énoncé de politique => pr accélérer/ améliorer la qualité du processus de dév du mx (trouver le chemin le + performant)
=>trouver des bmx de toxicité fiable et précoce
acteurs du PSTC
industries, universités, gvt.
=> ce sont les pateints qui poussent les compagnies pr avoir accès à des biens/services
Pouvoir discriminant d’un test : Z factor
guider une décision clinique en fct de la répartition des groupes sains et malades
bonne vs mauvaise répartition
valeur Z ?
bon : 0,5 < z <1
mauvais : z =0
caractéristiques : z factor (4)
pr majorité des tests en études n-cliniques / cliniques : Z< 0
- on doit se baser sur ce type de données pr prendre une décision
- fixer une valeur seuil et poser un diagnostic + ou - de part et d’autres de celle-ci
- où fixer le seuil optimal ?
précis vs exact ?
précis : variance autour de la valeur est petite => on retrouve tjs à peu près la mm valeur
exact : représente la vraie valeur réelle
Sensible vs spécifique
importance dépend de la situation
sensible : identifier un positif
VP / (VP + FN)
spécificité : identifier un négatif :
VN / (FP + VN)
analyse de la performance diagnostique d’un test
- performance proportionnelle à sa capacité de discriminer avec exactitude entre des cas
- perfo est évaluée en comparaison le test de référence sans erreur
Analyse de la courbe ROC
- sensibilité = spécificité
- test optimal
AUC : permet la comparaison de tests / bmx entre eux
Sommaire du processus :
objectif ?
moyen?
Objectif : identifier les meilleurs bmx diagnostiques/prédictifs pr la toxicité spécifique à un organe /tissu
moyen : comparaison des bmx usuels vs exploratoires
=> études GLP : résultats pourront éventuelle être revues par FDa
=>études multicentriques , précompétitives + plusieurs partenaires privés /publics
analyse roc : (2) +graphique
- optimiser la sélection du seuil
- comparer la performance des tests entre eux
-0% sensible et 1-spécifique
Transition n-clinique et clinique
- est ce que la lésion corrèle avec l’apparence du bmx ?
- la résolution de la lésion corrèle avec la normalisation bmx
- réponse du bmx avec la fonction du tissu ?
néphrotoxicité : sites et toxicants
bmx de toxicité selon segments du néphron
-mx néphrotoxiques
mx néphrotoxiques :
-bmx et quelle structure est atteinte et recensement des principaux des mx toxiques pr ces structures
Qualification de bmx de toxicité :
évaluation de bmx classiques et novateurs de la toxicité rénale :
eg de kim1
utilisation gold standard : score histologique de lésions rénales :
pour la comparaison avec un potentiel Kim1 => découverte d’une meilleure sensibilité que la créatine sérique qui ne détecte pas nécessairement les lésions rénales
Qualification de bmx de toxicité rénale :
utilisation de l’échelle ROC pour comparer les AUC en fonction du grade de l’e.i
Sommaire du processus :
recensement et sélection
- quelles sont les molécules toxiques pr organe/tissu d’intérêt
- bmx usuels et esploratoires ?
- std de référence ?
- modèle animal de référence ?
- multiples molécules testées sur un éventail de dose/durée et corrélation entre bmx et atteintes validées aux organes cibles
- analyse roc
- validation clinique et données pré-cliniques
