1. Introduction et cadre réglementaire Flashcards
Retraits pré-commercialisation :
préclinique (%)
- toxicité n-clinique (40%)
- sécurité clinique ( <10%)
Retraits pré-commercialisation : Phase 1 (%)
Sécurité clinique (30%)
toxicologie n-clinique ( 15%)
Retraits pré-commercialisation : Phase 2 (%)
sécurité clinique ( 27%)
toxicité n-clinique ( 10%)
Retraits post- commercialisation :
caractéristiques (2):
dû à : rareté de la toxicité ne peut pas être observée ds l’étude clinique + prises médicamenteuses ds un contexte clinique restreintes
- tous les champs thérapeutiques sont potentiellement à risque
- certaisn organes sont particulièrement à risque (onde QT, toxicité hépatique)
2 concepts sont nécessaires pr vrm évaluer le potentiel d’un mx
- efficacité
- toxicité
=> propriétés intrinsèques des produits médicinaux
Effets ndésirables ne sont pas tous égaux :
6 caractéristiques:
un risque qu’on ne peut gérer est une cause d’abandon de la molécule
ATTEINTES FCTNNELLES + RÉVERSIBLE QUE STRUCTURALES
- effet indésirable rapide/lent
- sévérité dépend de l’organe et du mx de toxicité => atteintes locales ou systémiques ? <3 ou cutanées ? structurales /fctnnelels
- effet réversible ? => ADN => irréversible +
perturbateurs hormonaux/immunitaires - effet prévisible ? (qui ?, quel contexte ? dose ?)
- effet p-e traité ?
- effet vaut la peine ?
Classification des effets indésirables selon le délai d’apparition (4)
Aigue : <60 min ou 1-24 hrs :
choc anaphylactique, bronchospasme, neurotoxicité + érythème, diarrhée, vomissements
subaigue (2-7 jrs): arythmies cardiaques, dyskinésies tardives
subchronique (mois):
défaillance hépatique,rénale, fibrose
Chronique (années):
cancers, infertilité
Classification des e.i selon la sévérité de la rx
faible : gout métaillique, constipation
modérée : thromboses veineuses, hyperkalémie, n & v
sévère : prolongation QT, défaillance hépatique / rénale
Classification des e.i selon la sévérité de la rx:
faible
-désagréable, mais tolérable, pas besoin d’antidote ou changement de médication
eg : goût métallique, constipation
Classification des e.i selon la sévérité de la rx
modérée
-requiert ajustement de posologie ou ajout de médication palliative => mais pas nécessairement interruption du tx
eg : thromboses veineuses, hyperkaliémie
Classification des e.i selon la sévérité de la rx
sévère
lésion irréversible, risque de handicap / décès
eg : prolongation de QT, défaillance hépatique/rénale
3 différents mécanismes de toxicité
=> implique mx d’origine ou ses métabolites
- cible primaire : associée à effet txique => entraine une toxicité limitant la dose
- via une ou plusieurs cibles secondaires (problème de sélectivité)
- via réactivité chimique n-spécifique : formatin d’adduits, déplétion de défenses anti-oxidantes
Polypharmacologie
- 2 caract
- tout mx possède des cibles secs de moindre affinité
- e.i peuvent être causés par les cibles prim ou sec.
Indice numérique de marge de sécurité :
index thérapeutique
-exprimer la relation d-r en terme populationnel
=> plus l’index thérapeutique est large => + c’est sécuritaire entre ED50 et TD50
Indice numérique de marge de sécurité :
fenêtre thérapeutique
-évaluation de la dose toxique seuil et dose thérapeutique seuil ds une population
dose toxique seuil / dose thérapeutique seuil = 2.7/1 = 2.7
Fenêtre thérapeutique chez l’individu :
4 facteurs
- exposition : [c] au site d’action qui détermine les effets : thérapeutiques + indésirables
- Paramètres PK => rôle ds détermination de la [c] au site d’action
- voies ADME altérées par plusieurs facteurs
- évaluations n-cliniques et cliniques => définissent l’impact de ces paramètres
matrice générale d’analyse du risque
- Condition cliniques mineures ? morbides ? mortelle ? aka => sévérité de la maladie
- présence d’alternatives de thérapies efficaces ?
- Sévérité des effets indésirables ? mineurs, modérées et majeurs
- récurrence de ces e.i ?
Pour toute new modalité thérapeutique chez l’humain : on veut valider 3…
- innocuité
- efficacité
- qualité du produit sur tablettes
ds l’ordre !
Perspective historique :
USP
Pas de standard formel pr l’efficacité
établissement de critères de référence mais ne réglemente pas le marché
FDA 1906
application d’une série de réglements régissant l’étiquetage + publicité
-mx sur marché doivent être soumis aux stds USP
FDA 1906-1930 :
peut pas exiger une preuve d’efficacité / innocuité
1938 : 2e crise ak elixir de sulfanilamide => quelles répercussions ?
=> obligation de démontrer la sécurité des nouveaux médicaments avant leur commercialisation
=>preuve d’efficacité tjs NON requise
=> Études animales n-standardisées
=> études cliniques mal conçues (pas random, pas insu)
=> 0 contact entre commanditaire et FDA avant dépot de la demande d’homologation
talidomide : controverse
pour nausées pr femmes enceintes
=> mais malformation des enfants nés
Effets tératogènes de la thalidomide
- malformations typiques, symétriques et non associé à la dose (3 grps: phocomélies ; oreilles-yeux; malformations internes)
- traverse la Barrière hémo-placentaire chez humain
- inhibition de l’angiogenèse au niveau des mbrs en dév.
1962 : new crise (thalidomide) , new loi
-standards + élevés pr innocuité
-on veut des preuves d’efficacité avant la mise en marché
-+ de tests précliniques (définition des mécanismes)
-+ de tests cliniques ( cohortes + grantes)
=> faire attention aux pops. spéciales
Gestion du risque : le retour de la thalidomide (effet bénéfique pr l’adulte, mais pas pr l’enfant)
pour le myélome multiple et contre l’érythème noueux lépreux
DES (diéthylstilbestrol) :
toxicité développementale et reproductive
- effet estrogénique
- 0 preuve solide d’efficacité clinique
-les filles des mères qui ont pris le DES ont eu des répercussions:
=>Infertilité, accouchements prématurés, ménopause prématurée
chez les fils : sténose urète
1990: arythmies ventriculaires en association avec la prise de terfénadine
(int. mxeuses)
présence de terfenadine + kétoconazole => cyp3a4
Kétoconazole inhibe le métabolisme de la terfénatide => les [c] plasmatiques atteignent des niveaux toxiques capables d’inhiber le canal potassique hERG (repolarisation des cardiomyocytes)
7 causes des e.i des mx
- provenir de l’ingrédient actif lui-mm ou de son métabolite
- provenir de l’Excipient (formulation)
- indétectable chez une espèce animale donnée
- p-e visibles slm au sein de pop. spéciales
- pas nécessairement un obstacle à l’usage d’un mx ds des cond. où le risque est géré de façon adéquate
- p-e causés par des contaminants introduits au cours de processus de fabrication
- p-e causés par prise d’un autre mx
qu’est il important d’évaluer ?
- voies métaboliques + pot. int. mxeuses
- ingrédient actif + principaux métabolites
- excipient et contaminants de fabrication
- d’une espèce animale + justification
- effets sur fcts de reproduction
- effet au sein de pop. spéciales
- bénéfice thérapeutique relativement au rsique d’e.i
- autres aspects importants (cancérogénicité,immunotox)
pharmacologie vs toxicologie
pharmacologie : pk,pd
=> avec bons bmx => preuve ez => erreur de faux positifs
toxicologie:
=>absence de preuve n’est pas une preuve de l’absence => éviter les faux négatifs
Principes de base : analyse du risque
- risque est proportionnel à l’exposition
- exposition est propo. à dose et durée
étude de toxicité : on évalue ?
le risque en cond. extrêmes de dosage et de durée
étude de toxicité :
animaux vs humains
on utilise chez les animaux 20 à 25 fois la dose qu’on veut utiliser chez l’humain pendant + longtemps que ce qu’on veut adminstrer chez l’humain
Études non-cliniques :
avant et pendant les études cliniques
=> optimisation des propriétés pharmaceutiques (ADME, TOX)
Objectif des agences règlementaires
assurer l’accès du public à plus de mx sécuritaires et efficaces
=> on veut protéger le public et permettre l’accès à des news mx
MAIS
si on est trop pussy p/r à la toxicité => privation l’accès de new mx qui pourraient fctnner
Objectifs des études n-cliniques
-Agences réglementaires évaluent le profil bénéfice/risque
-détermine le profil PK chez animaux en vue du design des études chez l’humain
=> identifier les e.i potentiellement pertinents chez l’humain
- fournir les données permettant l’évaluation du ratio b/r
=> eg: dose initiale sécuritaire chez humain, schéma d’escalation des doses, risque d’Abus .etc.
organes /sx à surveiller ? bmx d’efficacité/ tox ?
individus à inclure / exclure ?
Découverte et optimisation du médicament
continuum
Étapes où on en découvre, apprend et explore notre mx=>
ces infos permettront de faire les études confirmatoires sous un cadre réglementaire qui standardise toutes les études qui sont faites ds les compagnies
Cadre règlementaire:
lois :
énoncés de références ultimes décrivant les grands principes, le mandat des institutions
- loi s’applique via des règlements
Cadre règlementaire:
Règlements:
BPL, BPM, BPC
=> permettent la standardisation des processus
-généralement juridiquement contraignants , mais sujets à interprétation
Cadre règlementaire :
Lignes directrices
énoncés d’orientation reflètant la pensée de l’agence réglementaire
- recommandations de stratégie pr planification et conduite des études
- egg : ICH
Règlements : BPL
conclusions de la FDA
- Négligence ds la gestion des laboratoires, soins aux animaux, données
- absence de surveillance adéquate par les compagnies commanditaires
- Absence de vérification systématique des données
- Besoin d’un cadre réglementaire
Règlements BPL (4)
- design des études est prospectif (tout doit avoir été établi)
- Collecte des données
- Archives complètes et sécuritaires : Traçailité et imputabilité (qui fait quoi, quand, comment)
- Conformité aux standards BPL est :
1. obligatoire pr études n-cliniques
2. utile pr dossiers légaux
chaque étude/résultat doit être documentée, mm ceux qui n’ont pas fctnner
Quality assurance unit
Police qui s’assure du contrôle de qualité
=> checker si on est conforme si jamais ya vrm kkun des agences règlementaires qui se pointe
Lignes directrices pour études non cliniques
lire article
Programme typique d’études n-cliniques
- avant les études règlementaires GLP
- Données PK/PD préliminaires
- Génotoxicité in vitro/vivo (mutations)
- PK/TOX admin. unique
- TOX x 4 sem admin répétées
Programme typique d’études n-cliniques
- Début des études règlementaires GLP 8-24 mois (confirmatoire)
4 sem x TOX/PK GLP
Innocuité pharm (3 syst.)
CNS, RESP, CV in vivo/vitro
Programme typique d’études n-cliniques
- phase 1
6-12 mois
- données PK/PD
- 3 mois x TOX/PK
- Innocuité pharm (rénale, GI, cutanée)
- Tolérance locale
Programme typique d’études n-cliniques
- Phase 2
1-1,5 ans
Chronique tox:
- 6 mois rat
- 9 mois ak n-rongeur
repro-tox:
embryfoetal, fertilité, peri/post natal
Programme typique d’études n-cliniques
5. Phase 3
2,5-3ans
Carcinogénicité (2 ans ak rat et souris)
- études d’arrimage (confirmation d’une différence si on change la formulation => faire de la correspondance entre données antérieures et actuelles)
Programme typique d’études n-cliniques
- Phase 4 (PDN)
pédiatrique, dosages spéciaux
prend 9 mois pr évaluer
Design des études n-cliniques
- quel est le plan de dév. clinique (indication, pop cible, dose maximale, quelle maladie…)
Monographie de produit
Document scientifique factuel sur un mx qui décrit :
les propriétés, allégations , indication et mode d’emploi, les e.i, int. mx. etc.
Design des études :
PD et PK ?
PD :
effets pxiques primaires et secondaires peuvent contribuer aux e.i
-aide à la sélection des espèces animales pertinentes
PK :
- AUC, Cmax, T1/2
- avoir en main les données PK chez plusieurs espèces animales
Design des études :
composés à l’étude
pas GMP, mais :
- bien caractérisé (identité, pureté, puissance, stabilité)
- devrait être en qt suffisante
- Niveaux d’impuretés : maximum de 10%
Design des études :
Formulation
- formulation doit être biologiquement compatible
- éviter autant que possible l’utilisation de nouveaux excipients ou autres composantes qui ne sont pas caractérisées du point de vue TOX
- [c] et homogénéité de la formulation doit être selon GLP
Toxicocinétique :
assessment of exposure in tox studies (5)
- dose requise pr atteindre un niveau ds compartiments ?
- fréquence ? comme l’effet peut s’atténuer ak le temps
- durée ? (effets à long terme)
- Corrélation ? toxicité est-elle directement prop. ak la dose administrée ?
- Bon choix d’espèce animale ?
-
Choix des modèles animaux
- choix limité
- sélection se base sur les données de PK, PD
- plupart des programmes requièrent un rongeur et un n-rongeur
Espèces animales : pouvoir prédictif
24h?
1mois ?
% restant ?
-observe que 70% des toxicités humaines sont prévisibles par des études animales d’une durée de 6 mois
- 25% de ce 70% est détecté en 24h
- 94% de 70% est détecté en 1 mois
- 6% restant comprend génotox et reprotox (détecté ds études chroniques spécifiques) => souvent toxicités irréversibles
Espèces animales : pouvoir prédictif
selon les systèmes
selon l’espèce
GI = hématopoiétique = CV > autres
chien > rat > primate > souris
sélection de l’espèce animale
- profil PK comparable à ce qui est attendu chez l’humain
(si métabolite produit est à 100%=> faut faire des études pr savoir ces répercussions)
Au cours des dernières années :
- 3 R ( réduire ,raffiner et remplacer)
- réduction des études de tox aiguës et études de LD50
- optimisation de design d’études
- réutilisation des animaux
- dév. de modèles in vitro
Nbr d’animaux :
rongeurs :
monitoring de la récupération post-tx
-10 / sexe / grp
=> possibilité de 2 cohortes additionneles de 5 animaux /sexe pr groupes TÉMOINS et DOSE MAX
- après 28 jrs, on sacrifie la moitié de chaque grp => ak études histopathologiques => on voit que ya de la toxicité.
avec l’autre moitié vivante, on arrête le tx et on veut voir si la toxicité est réversible => éviter les surprises chez humains
Nbr d’animaux
n-rongeurs
groupes + petits
4/sexe/grp pr études chroniques
2/sexe/grp pr récupération
Nbr d’animaux
cohortes satellites
-prévèlements sanguins pr TK au jour 1 et à la fin sur cohortes séparées pcq risque de changement physiologique chez les animaux
Études aiguës (n-glp)
- études exploratoires
- admin unique
- période d’observation pouvant aller jusqu’à 14 jrs
=> études pas obligatoires :
- mais p-e utiles pr design des études GLP à dose répétées
- admin IV : permet une rép. rapide
- effet indicateur de la toxicité => n-spécifique, mais sensible
Études à doses répétées (n-glp) : range finding studies
-études exploratoires
- on peut pas initier les études définitives de tox administrations répétées ( PCQ ON NE CONNAIT PAS BIEN L’ÉVENTAIL DE DOSES)
1. dose trop faible à éviter
2. dose trop importante et manquer la dose minimale donnant un effet biologique : à éviter - pas de design universel : peuvent durer 3-7 jrs ou aussi longtemps que les études GLP prévues pour le dossier IND
- études d’escalation de doses : n’est plus requis d’identifier la MTD (si on atteint 20x la dose maximale donnée plasmatique chez l’humain + LD50 pas nécessaire
Dose range finding studies : doses importantes
Non glp, mais relation PK/PD est très importante pr design des études tox
-celles-ci visent 3 doses critiques
3 doses critiques sur quelle courbe?
courbe d’effets secs /toxiques in vivo
NOAEL : no observed adverse effect level : dose sans effet toxique . Calcul de 1ère dose chez l’H
intermédiaire entre NOAEL et MTD
MTD : maximum tolerated dose : perte de poids < 10% + aucun signe de morbidité/lésions susceptible de réduire l’espérance de vie de l’animal
3 courbes
#
-Effets biologiques appréhendés sur la base d’études in vitro
(MABEL : minimum anticipated biological effect level. 0 effet biologique quel qu’il soit (in vitro, vitro; attention particulière aux données chez ¢ humaines). Calcul de 1ère dose chez l’humain (mx bio)
- Effets txiques in vivo(noel : No observed effect level : aucun effet pxique ou toxicologique chez animal in vivo)
- effets secs / toxiques in vivo
Études non cliniques GLP (pour dossier réglementaire)
avant phase
1
2
3
avant 1 :
- génotox in vitro
- tox à doses rpétées avec évaluation TK x 2-4 sem
- Innocuité pharmacologique (3 systs)
avant 2 :
- données PK/PD complétées
- tox à doses répétées prolongée ak histopathologie
- tolérance locale + innocuité pxgique
- génotoxicité in vivo
- TK : distribution/accumulation tissulaire
avant 3:
- études de toxicité reproductive et dv.
- carcinogénicité
études n-cliniques GLP (pr dossier réglementaire)
avant approbation ?
- études d’arrimage => si changement de formulatio/voie d’admin en cours de dév
- irritation locale par voie d’admin prévue et accidentelle
- TOxicité à doses répétées prolongée avec histopathologiqe
Études d’innocuité pxgique GLP + safety pharmacology
- Études avec placébo
- 3 doses de composé
- observation des fcts vitales x 24h
Études post-IND (GLP): toxicité développementale et de reproduction:
études requises (3)?
- fertilité des femelles et mâles (r slm)
- dév. embryo-foetal (r et n-r)
-dév. péri et post-natal (r slm)
Études post-IND (GLP): toxicité développementale et de reproduction
détails :
groupes ?
cb de segments ?
quand ?
témoin + doses
- 3 segments
- au plus tard avant le début des études de phase 3
Segment 1
Étude de fertilité et dév. embryonnaire précoce
- période pré-accouplement
- période accouplement
- période qd ovule s’attache sur l’utérus
eg: cyclophosphamide => alkyle adn (gamètes) => altèrent la fécondation de l’ovule
- Maturation des gamètes
- Comportement d’accouplement
- fertilité
- stades de prénidation du dév. embryonnaire
- nidation
3 Toxicité de fertilité
- altérations structurales et fonctionnelles affectant la compétence reproductive otenue après exposition d’individus sexuellement matures
- fertilité masculine
- fertilité féminine
Segment 2 :
Études de dév. embryo-foetal
vulnérabilité de l’embryon qui devient un foetus =>
- niveau accru de tox p/r à celui qui est observé chez les femelles n-gestantes
- décès d’embryon et de foetus
- altération croissance
- changements structuraux
eg : thalidomide
Segment 3 ;
études de dév. péri-natal et post natal
- dév. des produits de conception et de la descendance suite à l’expo de la femelle
eg: diéthylstilbestrol (action estrogénique chez les filles des femmes enceintes ) - niveau accru de tox. p/r à celle qui est observée chez les femelles n-gestantes
- décès pré/post natal de descendants
- altération de la croissance et du dév.
- déficits fctnnels chez les descendants (comportement, maturation + reproduction)
toxicité développementale (7)
- altérations structurales et fctnnelles
- parturition
- lactation
- dysmorphogénèse
- altération croissance
- atteintes fctnnelles
- mortalité
Carcinogénicité (GLP)
- pr mx usage clinique > 6 mois
- cas par cas
- études 2 ans chez rats et souris
- début après fin phase 2
4 qualités d’un on candidat thérapeutique
- PD : bonne compréhension relation s-a
- PK : ADME + bonne biodispo
- TOX : effets indésirables
- relations PK/PD et TK/TOX bien caractérisées !
E.i des mx :
associer :
hypoglycémie
saignements
bradycardie
- insuline
- warfarine, ains
- b-bloqueurs
matrice de tolérance au risque :
- >
- >
- >
- >
1. mineure AINS => => terfenadine 2. morbide Antihypertenseur => coxibs => cisapride 3. morbide : => L-DOPA 4. Mortelle => antiHIB 5. Mortelle =>=>Cancer
