1. Introduction et cadre réglementaire Flashcards
1
Q
Retraits pré-commercialisation :
préclinique (%)
A
- toxicité n-clinique (40%)
- sécurité clinique ( <10%)
2
Q
Retraits pré-commercialisation : Phase 1 (%)
A
Sécurité clinique (30%)
toxicologie n-clinique ( 15%)
3
Q
Retraits pré-commercialisation : Phase 2 (%)
A
sécurité clinique ( 27%)
toxicité n-clinique ( 10%)
4
Q
Retraits post- commercialisation :
caractéristiques (2):
dû à : rareté de la toxicité ne peut pas être observée ds l’étude clinique + prises médicamenteuses ds un contexte clinique restreintes
A
- tous les champs thérapeutiques sont potentiellement à risque
- certaisn organes sont particulièrement à risque (onde QT, toxicité hépatique)
5
Q
2 concepts sont nécessaires pr vrm évaluer le potentiel d’un mx
A
- efficacité
- toxicité
=> propriétés intrinsèques des produits médicinaux
6
Q
Effets ndésirables ne sont pas tous égaux :
6 caractéristiques:
un risque qu’on ne peut gérer est une cause d’abandon de la molécule
ATTEINTES FCTNNELLES + RÉVERSIBLE QUE STRUCTURALES
A
- effet indésirable rapide/lent
- sévérité dépend de l’organe et du mx de toxicité => atteintes locales ou systémiques ? <3 ou cutanées ? structurales /fctnnelels
- effet réversible ? => ADN => irréversible +
perturbateurs hormonaux/immunitaires - effet prévisible ? (qui ?, quel contexte ? dose ?)
- effet p-e traité ?
- effet vaut la peine ?
7
Q
Classification des effets indésirables selon le délai d’apparition (4)
A
Aigue : <60 min ou 1-24 hrs :
choc anaphylactique, bronchospasme, neurotoxicité + érythème, diarrhée, vomissements
subaigue (2-7 jrs): arythmies cardiaques, dyskinésies tardives
subchronique (mois):
défaillance hépatique,rénale, fibrose
Chronique (années):
cancers, infertilité
8
Q
Classification des e.i selon la sévérité de la rx
A
faible : gout métaillique, constipation
modérée : thromboses veineuses, hyperkalémie, n & v
sévère : prolongation QT, défaillance hépatique / rénale
9
Q
Classification des e.i selon la sévérité de la rx:
faible
A
-désagréable, mais tolérable, pas besoin d’antidote ou changement de médication
eg : goût métallique, constipation
10
Q
Classification des e.i selon la sévérité de la rx
modérée
A
-requiert ajustement de posologie ou ajout de médication palliative => mais pas nécessairement interruption du tx
eg : thromboses veineuses, hyperkaliémie
11
Q
Classification des e.i selon la sévérité de la rx
sévère
A
lésion irréversible, risque de handicap / décès
eg : prolongation de QT, défaillance hépatique/rénale
12
Q
3 différents mécanismes de toxicité
=> implique mx d’origine ou ses métabolites
A
- cible primaire : associée à effet txique => entraine une toxicité limitant la dose
- via une ou plusieurs cibles secondaires (problème de sélectivité)
- via réactivité chimique n-spécifique : formatin d’adduits, déplétion de défenses anti-oxidantes
13
Q
Polypharmacologie
- 2 caract
A
- tout mx possède des cibles secs de moindre affinité
- e.i peuvent être causés par les cibles prim ou sec.
14
Q
Indice numérique de marge de sécurité :
index thérapeutique
A
-exprimer la relation d-r en terme populationnel
=> plus l’index thérapeutique est large => + c’est sécuritaire entre ED50 et TD50
15
Q
Indice numérique de marge de sécurité :
fenêtre thérapeutique
A
-évaluation de la dose toxique seuil et dose thérapeutique seuil ds une population
dose toxique seuil / dose thérapeutique seuil = 2.7/1 = 2.7
16
Q
Fenêtre thérapeutique chez l’individu :
4 facteurs
A
- exposition : [c] au site d’action qui détermine les effets : thérapeutiques + indésirables
- Paramètres PK => rôle ds détermination de la [c] au site d’action
- voies ADME altérées par plusieurs facteurs
- évaluations n-cliniques et cliniques => définissent l’impact de ces paramètres
17
Q
matrice générale d’analyse du risque
A
- Condition cliniques mineures ? morbides ? mortelle ? aka => sévérité de la maladie
- présence d’alternatives de thérapies efficaces ?
- Sévérité des effets indésirables ? mineurs, modérées et majeurs
- récurrence de ces e.i ?
18
Q
Pour toute new modalité thérapeutique chez l’humain : on veut valider 3…
A
- innocuité
- efficacité
- qualité du produit sur tablettes
ds l’ordre !
19
Q
Perspective historique :
USP
A
Pas de standard formel pr l’efficacité
établissement de critères de référence mais ne réglemente pas le marché
20
Q
FDA 1906
A
application d’une série de réglements régissant l’étiquetage + publicité
-mx sur marché doivent être soumis aux stds USP
21
Q
FDA 1906-1930 :
A
peut pas exiger une preuve d’efficacité / innocuité
22
Q
1938 : 2e crise ak elixir de sulfanilamide => quelles répercussions ?
A
=> obligation de démontrer la sécurité des nouveaux médicaments avant leur commercialisation
=>preuve d’efficacité tjs NON requise
=> Études animales n-standardisées
=> études cliniques mal conçues (pas random, pas insu)
=> 0 contact entre commanditaire et FDA avant dépot de la demande d’homologation
23
Q
talidomide : controverse
A
pour nausées pr femmes enceintes
=> mais malformation des enfants nés
24
Q
Effets tératogènes de la thalidomide
A
- malformations typiques, symétriques et non associé à la dose (3 grps: phocomélies ; oreilles-yeux; malformations internes)
- traverse la Barrière hémo-placentaire chez humain
- inhibition de l’angiogenèse au niveau des mbrs en dév.
25
1962 : new crise (thalidomide) , new loi
-standards + élevés pr innocuité
-on veut des preuves d'efficacité avant la mise en marché
-+ de tests précliniques (définition des mécanismes)
-+ de tests cliniques ( cohortes + grantes)
=> faire attention aux pops. spéciales
26
Gestion du risque : le retour de la thalidomide (effet bénéfique pr l'adulte, mais pas pr l'enfant)
pour le myélome multiple et contre l'érythème noueux lépreux
27
DES (diéthylstilbestrol) :
| toxicité développementale et reproductive
- effet estrogénique
- 0 preuve solide d'efficacité clinique
-les filles des mères qui ont pris le DES ont eu des répercussions:
=>Infertilité, accouchements prématurés, ménopause prématurée
chez les fils : sténose urète
28
1990: arythmies ventriculaires en association avec la prise de terfénadine
(int. mxeuses)
présence de terfenadine + kétoconazole => cyp3a4
Kétoconazole inhibe le métabolisme de la terfénatide => les [c] plasmatiques atteignent des niveaux toxiques capables d'inhiber le canal potassique hERG (repolarisation des cardiomyocytes)
29
7 causes des e.i des mx
1. provenir de l'ingrédient actif lui-mm ou de son métabolite
2. provenir de l'Excipient (formulation)
3. indétectable chez une espèce animale donnée
4. p-e visibles slm au sein de pop. spéciales
5. pas nécessairement un obstacle à l'usage d'un mx ds des cond. où le risque est géré de façon adéquate
6. p-e causés par des contaminants introduits au cours de processus de fabrication
7. p-e causés par prise d'un autre mx
30
qu'est il important d'évaluer ?
1. voies métaboliques + pot. int. mxeuses
2. ingrédient actif + principaux métabolites
3. excipient et contaminants de fabrication
4. + d'une espèce animale + justification
5. effets sur fcts de reproduction
6. effet au sein de pop. spéciales
7. bénéfice thérapeutique relativement au rsique d'e.i
8. autres aspects importants (cancérogénicité,immunotox)
31
pharmacologie vs toxicologie
pharmacologie : pk,pd
=> avec bons bmx => preuve ez => erreur de faux positifs
toxicologie:
=>absence de preuve n'est pas une preuve de l'absence => éviter les faux négatifs
32
Principes de base : analyse du risque
- risque est proportionnel à l'exposition
| - exposition est propo. à dose et durée
33
étude de toxicité : on évalue ?
le risque en cond. extrêmes de dosage et de durée
34
étude de toxicité :
| animaux vs humains
on utilise chez les animaux 20 à 25 fois la dose qu'on veut utiliser chez l'humain pendant + longtemps que ce qu'on veut adminstrer chez l'humain
35
Études non-cliniques :
avant et pendant les études cliniques
| => optimisation des propriétés pharmaceutiques (ADME, TOX)
36
Objectif des agences règlementaires
assurer l'accès du public à plus de mx sécuritaires et efficaces
=> on veut protéger le public et permettre l'accès à des news mx
MAIS
si on est trop pussy p/r à la toxicité => privation l'accès de new mx qui pourraient fctnner
37
Objectifs des études n-cliniques
-Agences réglementaires évaluent le profil bénéfice/risque
-détermine le profil PK chez animaux en vue du design des études chez l'humain
=> identifier les e.i potentiellement pertinents chez l'humain
- fournir les données permettant l'évaluation du ratio b/r
=> eg: dose initiale sécuritaire chez humain, schéma d'escalation des doses, risque d'Abus .etc.
organes /sx à surveiller ? bmx d'efficacité/ tox ?
individus à inclure / exclure ?
38
Découverte et optimisation du médicament
continuum
Étapes où on en découvre, apprend et explore notre mx=>
ces infos permettront de faire les études confirmatoires sous un cadre réglementaire qui standardise toutes les études qui sont faites ds les compagnies
39
Cadre règlementaire:
| lois :
énoncés de références ultimes décrivant les grands principes, le mandat des institutions
- loi s'applique via des règlements
40
Cadre règlementaire:
| Règlements:
BPL, BPM, BPC
=> permettent la standardisation des processus
-généralement juridiquement contraignants , mais sujets à interprétation
41
Cadre règlementaire :
| Lignes directrices
énoncés d'orientation reflètant la pensée de l'agence réglementaire
- recommandations de stratégie pr planification et conduite des études
- egg : ICH
42
Règlements : BPL
| conclusions de la FDA
- Négligence ds la gestion des laboratoires, soins aux animaux, données
- absence de surveillance adéquate par les compagnies commanditaires
- Absence de vérification systématique des données
- Besoin d'un cadre réglementaire
43
Règlements BPL (4)
- design des études est prospectif (tout doit avoir été établi)
- Collecte des données
- Archives complètes et sécuritaires : Traçailité et imputabilité (qui fait quoi, quand, comment)
- Conformité aux standards BPL est :
1. obligatoire pr études n-cliniques
2. utile pr dossiers légaux
chaque étude/résultat doit être documentée, mm ceux qui n'ont pas fctnner
44
Quality assurance unit
Police qui s'assure du contrôle de qualité
| => checker si on est conforme si jamais ya vrm kkun des agences règlementaires qui se pointe
45
Lignes directrices pour études non cliniques
lire article
46
Programme typique d'études n-cliniques
1. avant les études règlementaires GLP
- Données PK/PD préliminaires
- Génotoxicité in vitro/vivo (mutations)
- PK/TOX admin. unique
- TOX x 4 sem admin répétées
47
Programme typique d'études n-cliniques
2. Début des études règlementaires GLP 8-24 mois (confirmatoire)
4 sem x TOX/PK GLP
Innocuité pharm (3 syst.)
CNS, RESP, CV in vivo/vitro
48
Programme typique d'études n-cliniques
3. phase 1
6-12 mois
- données PK/PD
- 3 mois x TOX/PK
- Innocuité pharm (rénale, GI, cutanée)
- Tolérance locale
49
Programme typique d'études n-cliniques
4. Phase 2
1-1,5 ans
Chronique tox:
- 6 mois rat
- 9 mois ak n-rongeur
repro-tox:
embryfoetal, fertilité, peri/post natal
50
Programme typique d'études n-cliniques
5. Phase 3
2,5-3ans
Carcinogénicité (2 ans ak rat et souris)
- études d'arrimage (confirmation d'une différence si on change la formulation => faire de la correspondance entre données antérieures et actuelles)
51
Programme typique d'études n-cliniques
6. Phase 4 (PDN)
pédiatrique, dosages spéciaux
prend 9 mois pr évaluer
52
Design des études n-cliniques
- quel est le plan de dév. clinique (indication, pop cible, dose maximale, quelle maladie...)
53
Monographie de produit
Document scientifique factuel sur un mx qui décrit :
les propriétés, allégations , indication et mode d'emploi, les e.i, int. mx. etc.
54
Design des études :
| PD et PK ?
PD :
effets pxiques primaires et secondaires peuvent contribuer aux e.i
-aide à la sélection des espèces animales pertinentes
PK :
- AUC, Cmax, T1/2
- avoir en main les données PK chez plusieurs espèces animales
55
Design des études :
| composés à l'étude
pas GMP, mais :
- bien caractérisé (identité, pureté, puissance, stabilité)
- devrait être en qt suffisante
- Niveaux d'impuretés : maximum de 10%
56
Design des études :
| Formulation
- formulation doit être biologiquement compatible
- éviter autant que possible l'utilisation de nouveaux excipients ou autres composantes qui ne sont pas caractérisées du point de vue TOX
- [c] et homogénéité de la formulation doit être selon GLP
57
Toxicocinétique :
| assessment of exposure in tox studies (5)
- dose requise pr atteindre un niveau ds compartiments ?
- fréquence ? comme l'effet peut s'atténuer ak le temps
- durée ? (effets à long terme)
- Corrélation ? toxicité est-elle directement prop. ak la dose administrée ?
- Bon choix d'espèce animale ?
-
58
Choix des modèles animaux
- choix limité
- sélection se base sur les données de PK, PD
- plupart des programmes requièrent un rongeur et un n-rongeur
59
Espèces animales : pouvoir prédictif
24h?
1mois ?
% restant ?
-observe que 70% des toxicités humaines sont prévisibles par des études animales d'une durée de 6 mois
- 25% de ce 70% est détecté en 24h
- 94% de 70% est détecté en 1 mois
- 6% restant comprend génotox et reprotox (détecté ds études chroniques spécifiques) => souvent toxicités irréversibles
60
Espèces animales : pouvoir prédictif
selon les systèmes
selon l'espèce
GI = hématopoiétique = CV > autres
chien > rat > primate > souris
61
sélection de l'espèce animale
- profil PK comparable à ce qui est attendu chez l'humain
(si métabolite produit est à 100%=> faut faire des études pr savoir ces répercussions)
Au cours des dernières années :
- 3 R ( réduire ,raffiner et remplacer)
- réduction des études de tox aiguës et études de LD50
- optimisation de design d'études
- réutilisation des animaux
- dév. de modèles in vitro
62
Nbr d'animaux :
rongeurs :
monitoring de la récupération post-tx
-10 / sexe / grp
=> possibilité de 2 cohortes additionneles de 5 animaux /sexe pr groupes TÉMOINS et DOSE MAX
- après 28 jrs, on sacrifie la moitié de chaque grp => ak études histopathologiques => on voit que ya de la toxicité.
avec l'autre moitié vivante, on arrête le tx et on veut voir si la toxicité est réversible => éviter les surprises chez humains
63
Nbr d'animaux
n-rongeurs
groupes + petits
4/sexe/grp pr études chroniques
2/sexe/grp pr récupération
64
Nbr d'animaux
| cohortes satellites
-prévèlements sanguins pr TK au jour 1 et à la fin sur cohortes séparées pcq risque de changement physiologique chez les animaux
65
Études aiguës (n-glp)
- études exploratoires
- admin unique
- période d'observation pouvant aller jusqu'à 14 jrs
=> études pas obligatoires :
1. mais p-e utiles pr design des études GLP à dose répétées
2. admin IV : permet une rép. rapide
3. effet indicateur de la toxicité => n-spécifique, mais sensible
66
Études à doses répétées (n-glp) : range finding studies
-études exploratoires
- on peut pas initier les études définitives de tox administrations répétées ( PCQ ON NE CONNAIT PAS BIEN L'ÉVENTAIL DE DOSES)
1. dose trop faible à éviter
2. dose trop importante et manquer la dose minimale donnant un effet biologique : à éviter
- pas de design universel : peuvent durer 3-7 jrs ou aussi longtemps que les études GLP prévues pour le dossier IND
- études d'escalation de doses : n'est plus requis d'identifier la MTD (si on atteint 20x la dose maximale donnée plasmatique chez l'humain + LD50 pas nécessaire
67
Dose range finding studies : doses importantes
Non glp, mais relation PK/PD est très importante pr design des études tox
-celles-ci visent 3 doses critiques
68
3 doses critiques sur quelle courbe?
courbe d'effets secs /toxiques in vivo
NOAEL : no observed adverse effect level : dose sans effet toxique . Calcul de 1ère dose chez l'H
intermédiaire entre NOAEL et MTD
MTD : maximum tolerated dose : perte de poids < 10% + aucun signe de morbidité/lésions susceptible de réduire l'espérance de vie de l'animal
69
3 courbes
#
-Effets biologiques appréhendés sur la base d'études in vitro
(MABEL : minimum anticipated biological effect level. 0 effet biologique quel qu'il soit (in vitro, vitro; attention particulière aux données chez ¢ humaines). Calcul de 1ère dose chez l'humain (mx bio)
- Effets txiques in vivo(noel : No observed effect level : aucun effet pxique ou toxicologique chez animal in vivo)
- effets secs / toxiques in vivo
70
Études non cliniques GLP (pour dossier réglementaire)
avant phase
1
2
3
avant 1 :
- génotox in vitro
- tox à doses rpétées avec évaluation TK x 2-4 sem
- Innocuité pharmacologique (3 systs)
avant 2 :
- données PK/PD complétées
- tox à doses répétées prolongée ak histopathologie
- tolérance locale + innocuité pxgique
- génotoxicité in vivo
- TK : distribution/accumulation tissulaire
avant 3:
- études de toxicité reproductive et dv.
- carcinogénicité
71
études n-cliniques GLP (pr dossier réglementaire)
avant approbation ?
- études d'arrimage => si changement de formulatio/voie d'admin en cours de dév
- irritation locale par voie d'admin prévue et accidentelle
- TOxicité à doses répétées prolongée avec histopathologiqe
72
Études d'innocuité pxgique GLP + safety pharmacology
- Études avec placébo
- 3 doses de composé
- observation des fcts vitales x 24h
73
Études post-IND (GLP): toxicité développementale et de reproduction:
études requises (3)?
- fertilité des femelles et mâles (r slm)
- dév. embryo-foetal (r et n-r)
-dév. péri et post-natal (r slm)
74
Études post-IND (GLP): toxicité développementale et de reproduction
détails :
groupes ?
cb de segments ?
quand ?
témoin + doses
- 3 segments
- au plus tard avant le début des études de phase 3
75
Segment 1
Étude de fertilité et dév. embryonnaire précoce
- période pré-accouplement
- période accouplement
- période qd ovule s'attache sur l'utérus
eg: cyclophosphamide => alkyle adn (gamètes) => altèrent la fécondation de l'ovule
- Maturation des gamètes
- Comportement d'accouplement
- fertilité
- stades de prénidation du dév. embryonnaire
- nidation
76
3 Toxicité de fertilité
- altérations structurales et fonctionnelles affectant la compétence reproductive otenue après exposition d'individus sexuellement matures
- fertilité masculine
- fertilité féminine
77
Segment 2 :
Études de dév. embryo-foetal
vulnérabilité de l'embryon qui devient un foetus =>
- niveau accru de tox p/r à celui qui est observé chez les femelles n-gestantes
- décès d'embryon et de foetus
- altération croissance
- changements structuraux
eg : thalidomide
78
Segment 3 ;
| études de dév. péri-natal et post natal
- dév. des produits de conception et de la descendance suite à l'expo de la femelle
eg: diéthylstilbestrol (action estrogénique chez les filles des femmes enceintes )
- niveau accru de tox. p/r à celle qui est observée chez les femelles n-gestantes
- décès pré/post natal de descendants
- altération de la croissance et du dév.
- déficits fctnnels chez les descendants (comportement, maturation + reproduction)
79
toxicité développementale (7)
1. altérations structurales et fctnnelles
2. parturition
3. lactation
4. dysmorphogénèse
5. altération croissance
6. atteintes fctnnelles
7. mortalité
80
Carcinogénicité (GLP)
- pr mx usage clinique > 6 mois
- cas par cas
- études 2 ans chez rats et souris
- début après fin phase 2
81
4 qualités d'un on candidat thérapeutique
1. PD : bonne compréhension relation s-a
2. PK : ADME + bonne biodispo
3. TOX : effets indésirables
4. relations PK/PD et TK/TOX bien caractérisées !
82
E.i des mx :
associer :
hypoglycémie
saignements
bradycardie
- insuline
- warfarine, ains
- b-bloqueurs
83
matrice de tolérance au risque :
- >
- >
- >
- >
```
1. mineure
AINS => => terfenadine
2. morbide Antihypertenseur => coxibs => cisapride
3. morbide :
=> L-DOPA
4. Mortelle => antiHIB
5. Mortelle =>=>Cancer
```
