1C2 Flashcards
Manieren om energieverbruik te meten
- Directie calorimetrie
- Indirecte calorimetrie
- Dubbel gelabelde watermethode
Hoeveel procent van energieverbruik is basaalmetabolisme?
60%
Android vs. gynoid vet
…
Anabool vs. katabool
Anabool: voorraden aanvullen; insuline
Katabool: aanspraak op voorraden; glucagon
Katabole hormonen (tegenhangers van insuline)
Glucagon, cortisol, adrenaline, groeihormoon (en schliedklierhormonen?)
Insuline- en glucagonspiegel in gevoede toestand
Gevoed: hoog insuline, laag glucagon
Gevast: laag insuline, hoog glucagon
Substraten voor gluconeogenese
Lactaat, glucogene aminozuren (vooral alanine), glycerol
Waardoor wordt de secretie van incretinen gestimuleerd?
(Aanbod) van glucose in het lumen van de dunne darm
GLP-1
Incretine
- Verhoogt insulinegevoeligheid
- Leidt tot gewichtsverlies
Bijwerkingen: o.a. braken, buikpijn, misselijkheid (door vertraagde maaglediging)
In dunne darm gemaakt
Micro- vs. macrovasculaire complicaties diabetes
Microvasculair:
- Retinopathie
- Nefropathie
- Neuropathie
Macrovasculair:
- Atherosclerose
Van welke lipoproteïnen is het aantal deeltjes per milliliter plasma het grootst bij een gezond persoon ongeveer 1 uur na een
vetrijke maaltijd?
HDL
Adrenerge stimulatie (adrenaline) v/d spiercel leidt tot activatie van glycogenolyse via glycogeen fosforylase & glycolyse via fosfofructokinase-1/PFK-1.
Receptorbinding –> cAMP verhoging –> verhoging PKA activiteit –> fosforylering van:
- glycogeen fosforylase (glycogenolyse)
- fosforylering van PFK-2 –> verhoging van fructose-2,6-BP2 –> allosterische activatie van PFK-1 (glycolyse)
Dus activatie van glycogenolyse en glycolyse, maar remming van glucogenese:
fosforylering van glycogeen synthase (remming)
Bedenk: adrenaline, dus fight-or-flight, hebt energie nodig (depletie van voorraden, zoals glucagon), dus glycolyse en glycogenolyse actief, maar glucogenese juist inactief. Dit gaat volgens fosforylering van de bijbehorende (sleutel)enzymen.
Sleutelenzymen
Glycolyse: fosfofructokinase 1 (PFK-1), pyruvaat kinase, glucokinase
Gluconeogenese: pyruvaat carboxylase, glucose-6-fosfatase, PEP carboxylase, fructose-1,6-bisfosfatase
Glycogenolyse: glycogeen fosforylase
Glycogenese: glycogeen synthase
Activatie van glycogenolyse i/d spier t.g.v. verhoging intracellulaire Ca2+-concentratie
Ca2+ bindt aan fosforylase kinase, waardoor fosforylase kinase verandert van inactieve naar actieve vorm.
Actief fosforylase kinase fosforyleert glycogeen fosforylase, waardoor fosforylase actief wordt (~zoals door cAMP bij adrenerge stimulatie).
Actief (glycogeen) fosforylase betekent glycogenolyse.
Ca2+-binding activeert fosforylase kinase –> fosforylering door fosforylase kinase activeert glycogeen fosforylase –> glycogenolyse.
Hexokinase
Fosforyleert glucose (tot glucose-6-fosfaat); glucokinase en hexokinase zijn iso-enzymen
Hepatocyt en bètacel hebben GK (en daar is HK expressie insuline-afhankelijk). Hersencellen en spier- en vetcellen hebben HK.
HK-activiteit wordt onderdrukt door glucose-6-fosfaat –> hersencellen nemen alleen glucose uit bloedbaan op wanneer glucose nodig is. (~negatieve feedback?)
HK heeft een veel lagere affiniteit voor glucose dan GK.
Communicatie tussen alfa- en bètacel in eilandjes van Langerhans
Afgifte van GABA door bètacellen remt activiteit van alfacellen
Alfa- en bètacellen in eilandjes van Langerhans
- Alfacel: glucagon, aan buitenkant/periferie
- Bètacel: insuline, aan binnenkant, veel meer bètacellen dan alfacellen
Welke glucosetransporter is insulineafhankelijk?
GLUT-4 (in spier- en vetweefsel)
Apolipoproteïnen
Wanneer is PFK-1 actief: in gevoede of gevaste toestand?
PFK-1: 1 v/d sleutelenzymen van glycolyse.
Actief in gevoede toestand
Welk enzym wordt geactiveerd door arginine?
N-acetylglutamaat synthetase (NAGS)
Dieet bij ureumcyclus defecten (UCD)
- Laag in natuurlijk eiwit via voeding
- Aangevuld met aminozuurpreparaten met essentiële aminozuren
- Calorierijk (om katabolisme te voorkomen)
Dagelijkse eiwitinname per kg lichaamsgewicht bij gezonde volwassenen
0,8 gram/kg/d
Verschillen tussen DM-1 en -2
Type 1:
- Geen insulineproductie
- Auto-immuunziekte
- Naast diabetesdieet + advies om voldoende te bewegen altijd behandelen met insuline
- Onvoldoende insulineproductie
Type 2:
- Insulineresistentie
DPP-4 remmers
DPP-4 remmers remmen de afbraak van GLP, verhogen daardoor de werking van GLP en versterken daarmee de insulineafgifte door de endocriene pancreas.
(bij type 2 diabetes)
Remmen de afbraak van GLP-1 en GIP (incretines die insulineafgifte stimuleren)
Impaired glucose tolerance of gestoorde glucose tolerantie
OGTT: 2u na glucose tussen 7,8 en 11,0
Risicofactor op het ontwikkelen van type 2 diabetes & hart- en vaatziekten
Oplossingen voor korte halfwaardetijd van natuurlijk GLP-1 (incretine waarvan de secretie gestoord is bij type 2 diabeten)
- GLP-1 analogen, zoals Exenatide
–> Vertraagt maagontlediging, vermindert lichaamsgewicht - DPP-4 remmers (remmen enzym DPP-4 dat incretinen GIP en GLP-1 afbreekt)
Beide verhogen de insulineafgifte en verminderen de glucagonafgifte, met een laag risico op hypo’s.
Meest voorkomende oorzaak van insulineresistentie
Een stoornis in het doorgeven van het intracellulaire signaal na binding van insuline aan de insulinereceptor
Retino- en nefropathie op moment van diagnosestelling diabetes
Wel mogelijk bij type 2, niet bij type 1.
Eerste presentatie bij type 1 patiënt kan wel met wazig zien en albuminesporen in urine.
C-peptidespiegel
Maat voor endogene insulinesecretie (C-peptide wordt bijna niet geklaard door lever)
Metformine
- Biguanide
- Eerste medicijn bij behandeling van diabetes
- Verlaagt bloedsuikerspiegel onder andere door gluconeogenese te remmen
Glucagon vs. insuline
- Gevoede toestand: hoge insulinespiegel, lage glucagonspiegel
- Gevaste toestand: lage insulinespiegel, hoge glucagonspiegel
–> Insuline = anabool (aanvullen van voorraden)
–> Glucagon = katabool (gebruiken energievoorraden)
Diagnose ketoacidose
Klinisch beeld i.c.m. :
- Hyperglycemie
- Ketonemie/ketonurie
- Acidose (pH < 7,30) met verlaagd bicarbonaat
(Logisch: ‘keto’, dus ketonurie/ketonemie + ‘acidose’, dus pH<7,30 & treedt op bij absoluut insulinetekort —> hyperglycemie)
Behandeling hypoglycemie
Indien aanspreekbaar:
10-25 gram glucose per os
Indien niet meer aanspreekbaar:
50 mL v/e 50% glucoseoplossing i.v. (dus 25 gram glucose)
of:
1 mg glucagon subcutaan of intramusculair
(glucagon alleen zinvol wanneer: hypo pas korter dan 45 minuten bestaat & er geen leverinsufficiëntie/-ziekte bestaat)
Sulfonylureumderivaten
Stimuleren (endogene) insulineproductie, onafhankelijk van glucoseconcentratie
Uitdroging tijdens ketoacidose
- Hyperglycemie resulteert in osmotische diurese (glucose in urine –> trekt water en elektrolyten mee)
- Ketonemie resulteert in acidose en braken
Diabetes en complicaties
Type 1: eerder microvasculaire dan macrovasculaire
Type 2: meer en vaker macrovasculaire dan microvasculaire
Kilocalorieën in voedselcomponenten
In kcal/g
Koolhydraat: 4
Eiwit: 4
Vet: 9
Alcohol: ~7
Waarom is afvallen in de eerste twee weken makkelijker?????? ofz
Categorieën van glucosetolerantie
- Normaal
- Impaired glucose tolerance of gestoorde glucosetolerantie
- Diabetes mellitus
waarden!!
Meest voorkomende oorzaak van insulineresistentie
Postreceptor: abnormale signaaltransductie in de cel
Criteria diagnose DM
Nuchtere plasma glucose concentratie > 7,0 mmol/L
Na OGTT > 11 mmol/L??
Allosterische activator van PFK-1 (fosfofructokinase-1: belangrijkste sleutelenzym glycolyse)
In spier: AMP
In lever: fructose-2,6-bisfosfaat
AMP-vorming betekent energiecrisis, en in lever is eigenlijk altijd veel ATP, dus wordt geen AMP gevormd (Slim)
Hoe wordt voorkomen dat glycolyse en gluconeogenese tegelijk actief zijn?
Insuline activeert PFK-2 via defosforylering, waardoor fructose-2,6-bisfosfaat wordt gevormd (PFK-2 zet fructose-6-fosfaat om in fructose-2,6-bisfosfaat): fructose-2,6-bisfosfaat stimuleert PFK-1 (de glycolyse) en remt fructose-1,6-bisfosfatase (de gluconeogenese).
Glucagon remt juist PFK-2 (tegengestelde effect)
Wat doet PFK-2?
Zet fructose-6-fosfaat om in fructose-2,-6-bisfosfaat (tegengestelde van FBPase-2)
Actief of inactief door defosforylering (insuline): PKF-2
PFK-2: actief
Fructose-1,6-bisfosfatase: inactief (gluconeogenese in o.i.v. glucagon actief)
CPT1
Transport of acyl-CoA into the mitochondria requires carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1).
Behandeling VLCAD deficiëntie
KH rijk dieet, vasten vermijden, carnitinesuppletie??
Normaalwaardes vetpercentages volwassenen
- Man: 10-20%
- Vrouw: 20-30%
(Slim)
BIA: lijkt vetpercentage bij uitdroging hoger of lager?
Principe: hoe groter de vetvrije masse (FFM), des te beter kan stroom door het lichaam stromen.
Uitdroging: toename van elektrolytenconcentratie, toename geleiding: vetpercentage lijkt lager (FFM hoger).
Bloed en spieren: geleiden stroom goed
Vetmassa, lucht, bot: geleiden nauwelijks stroom
BIA meet de FFM. Lichaamsgewicht = FFM + FM.
Welke hormonen verhogen en welke verlagen de bloedsuikerspiegel?
Verlagen bloedsuikerspiegel: insuline, IGF-1
Verhogen bloedsuikerspiegel: glucagon, adrenaline, groeihormoon, cortisol
NADPH
Elektronendrager
FBPase-1 en -2 & PFK-1 en -2
FBPase-1: fructose-1,6-bisfosfatase-1
FBPase-2: fructose-1,6-bisfosfatase-2 (dus gestimuleerd door glucagon, geremd door insuline en PFK-1)
PFK-1: fosfofructokinase-1
PFK-2: fosfofructokinase-2
FBPase-2 zet fructose-2,6-bisfosfaat om in fructose-6-fosfaat. PFK-1 remt de activiteit van FBPase-2.
Wat doet FBPase-2?
Zet fructose-2,6-bisfosfaat om in fructose-6-fosfaat (tegengestelde van PFK-2)
PFK-1 en PFK-2
PFK-1 zet fructose-6-fosfaat om in fructose-1,6-bisfosfaat (glycolyse)
PFK-2 zet fructose-6-fosfaat om in fructose-2,6-bisfosfaat
Bedenk: logisch als je naar de naam kijkt
Insuline- en C-peptidespiegel bij hypoglycemie
Bij patiënt die (exogeen) insuline spuit: hoog insuline, laag C-peptide
Bij patiënt die oraal sulfonylureumderivaat gebruikt: hoog insuline, hoog C-peptide
Stikstofbalans
Positief: N-intake > N-verlies
Negatief: meer stikstof uitgescheiden dan ingenomen, bijv. bij uithongering of tekort aan essentiële aminozuren (via dieet)
Uithongering: koolstofketens van aminozuren gebruikt voor gluconeogenese
Malonyl-CoA en CPT-1
Malonyl-CoA remt CPT-1: vetzuur-CoA wordt aan de cytosolaire zijde omgezet in een vetzuur-carnitine ester, deze reactie wordt geremd door malonyl-CoA.
Transport van vetzuur vanuit cytosol mitochondrion in
…. 20-21 vrg 18
Diabetische ketoacidose
Meestal bij DM-1, ketonophoping in bloed, elektrolytentekort
- Acetongeur
- Polyurie en polydipsie
- Misselijkheid en braken
- Snelle en diepe ademhaling: Kussmaul-ademhaling
- Verminderd bewustzijn (niet zo vaak, vaker bij kinderen)
Debranching enzyme
Breekt 1,6-bindingen van glycogeen af??
Ketonen
Uit vetzuren, bij tekort aan glucose, vet kan niet door bloed-hersenbarri
Behandeling va UCDs (ureumcyclusdefecten)
Eiwitbeperkt dieet:
- Laag in natuurlijk eiwit (N-inname beperken)
- Aminozuurpreparaten (eiwitmalnutritie voorkomen)
- Voldoende calorieën (voorkomen katabolie)
Pentose fosfaat shunt/pad
In rode bloedcellen; bescherming tegen zuurstofradicalen
Belangrijkste functie: vorming van NADPH (er wordt ook CO2 gevormd)
PKU/fenylketonurie
Autosomaal recessief, hersenschade, behandeling: fenylalaninebeperkt en tyrosine verrijkt dieet
Beperkt eten van vlees, vis en zuivel (eiwitten)
Fysiologie: enzym fenylalaninehydroxylase (PAH) zet fenylalanine om in tyrosine. PKU: minder werkzaam PAH of ontbreekt door mutatie in PAH-gen
DCCT
Intensieve insuline therapie bij type 1 diabetes:
- Verlaagt de kans op het ontstaan van microvasculaire complicaties
- Gewichtstoename
- Verhoogde kans op hypoglycemie
Nulde en eerste orde reactie
- Nulde orde: afbraak van een vaste hoeveelheid per tijdseenheid; geen halfwaardetijd (alcoholverwerking)
- Eerste orde: afbraak van een vast percentage per tijdseenheid; wel halfwaardetijd
Alcoholische hypoglycemie
Bij langer niet eten (van koolhydraten):
Eerst glycogenolyse, daarna gluconeogenese, maar gluconeogenese wordt door verhoogde NADH/NAD+ ratio (veel NADH) in de lever geremd –> hypoglycemie.
Vitamine B en hun functies
- Vitamine B1 = thiamine: dehydrogenase, transketolase
- Vitamine B6: transaminases (gluconeogenese en ureumcyclus) en fosforylase (glycogenolyse)
- Vitamine B8 = biotine: carboxylases
Transport van aminogroepen in vorm van alanine en glutamine
Alanine = aminogroep (NH3) + pyruvaat
Glutamine = aminogroep + glutamaat
Vervoer van aminogroepen van (m.n. vertakte) aminozuren (bijv. leucine) die in spier geoxideerd worden naar lever (bij spiereiwitafbraak bij vasten)
Meeste aminozuren gaan rechtstreeks naar lever om daar glucose te vormen (gluconeogenese), maar deel in spier zelf geoxideerd: aminogroepen daarvan in vorm van glutamine of alanine naar lever vervoerd.
Hoe komt de spiercel aan het pyruvaat dat nodig is om alanine te vormen (bij transport van aminogroepen van aminozuren die in spier zelf geoxideerd worden)?
Uit glycogeenvoorraad, o.i.v. adrenaline
Functie van (elektronen van) elektronendrager NADPH
- Biosynthese (bijv. van vetzuren of cholesterol)
- Detoxificatie (in lever)
- Anti-oxidatie (bescherming tegen zuurstofradicalen)
Hoe bereken je de totale hoeveelheid alcohol in het lichaam?
0,60 x lichaamsgewicht x promillage
Voedingsmiddelen met omega-3 en -6
- Omega-3: visolie, walnoten
- Omega-6: plantenolie
Hoe krijg je een hoge concentratie acetyl-CoA in levermitochondriën tijdens vasten
- Veel vetzuuraanbod, dus veel bèta-oxidatie. NADH, FADH2 en ATP remmen de CZC (acetyl-CoA gaat dus niet de CZC in)
- Gluconeogenese: oxaalacetaat wordt weggevangen en omgezet in glucose (dus geen oxaaalacetaat beschikbaar om met acetyl-CoA citraat te vormen)
Door ketonlichamen te maken los je het tekort aan vrij CoA op.
Waardoor wordt de pyruvaat dehydrogenase reactie gereguleerd?
Omzetting van pyruvaat naar acetyl-CoA wordt geremd door:
- Acetyl-CoA
- NADH
- Laag insuline
De activiteit van pyruvaat dehydrogenase moet sterk gereguleerd zijn, omdat hierdoor definitief koolhydraat (glucose) verloren gaat.
Varianten van acyl-CoA dehydrogenase
VLCAD: C18-C14
MCAD: C12-C6
SCAD: C4
Regulatie van PDHc
In gevaste toestand:
1) PDHc wordt direct geremd door acetyl-CoA en NADH
2) NADH en acetyl-CoA activeren PDH kinase, dat PDHc fosforyleert en daarmee inactiveert (2)
In gevoede toestand:
Insuline activeert PDH fosfatase –> PDH fosfatase defosforyleert en activeert zo PDHc
Anaplerotische werking
Aanvulling van intermediairen van de czc die gebruikt worden voor allerlei biosynthese processen.
(functie van het enzym pyruvaat carboxylase in niet-gluconeogene organen)
Regulatie van pyruvaat carboxylase
Acetyl-CoA-concentratie (stimulatie)
Allosterische activator van glycogeen fosforylase kinase
Ca2+
Sleutelenzym (snelheidsbepalende enzym van ureumcyclus)
CPS1
Allosterische activator: N-acetylglutamaat
Mechanisme waardoor glycogeen fosforylase wordt geactiveerd als gevolg van verhoging v/d AMP-concentratie (in de spier)
Allosterie: AMP bindt rechtstreeks aan het fosforylase, wat leidt tot vormverandering
(Dus: glycogeen fosforylase geactiveerd door hoog AMP en hoog Ca2+)
Urinezuur
Fructoseverwerking leidt tot een hogere urinezuurproductie dan glucoseverwerking. Bij overmatige fructoseconsumptie wordt urinezuur gevormd uit AMP. Welk metabool proces wordt als eerste beïnvloed bij verhoogde aanwezigheid van urinezuur? - Citroenzuurcyclus
Enzymen, namen en reacties (~ezelsbruggetje)
NAD+ –> NADH: dehydrogenase
Pi is nodig: fosforylase
Pi komt vrij: fosfatase
ATP –> ADP: kinase
ATP –> ADP & CO2 is nodig: carboxylase
ATP –> ADP & CO2 komt vrij: carboxykinase (ook bij GTP –> GDP)
Wat doet glycogeen fosforylase kinase?
Het activeert glycogeen fosforylase (door fosforylering)
Het sleutelenzym van de ureumcyclus is … en dit wordt allosterisch geactiveerd door …
Ureumcyclus:
Sleutelenzym: CPS1
Allosterische activator: N-acetylglutamaat
Het sleutelenzym van de vetzuursynthese is … en dit wordt allosterisch geactiveerd door …
Vetzuursynthese:
Sleutelenzym: acetyl-CoA carboxylase
Allosterische activator: citraat
‘Nut’ van PFK-2
Bevordert glycolyse: zorgt voor omzetting van fructose-1,6-fosfaat naar fructose-2,6-fosfaat. Fructose-2,6-fosfaat stimuleert PFK-1, het belangrijkste sleutelenzym van de glycolyse. PFK-2 reguleert dus indirect de snelheid van de glycolyse.
Energievoorraden in het lichaam
KH (glucose): 15g
KH (glycogeen): 400g
Eiwit: 6000
Vet: 15000
(vermenigvuldigen met resp. 4, 4, 4, 9 geeft kcal)
Manieren om activiteit van metabole paden te reguleren
Richting en flux/snelheid wordt bepaald door hormonen via:
(de)fosforylering, allosterie, inductie/repressie, rekrutering transporteiwit, substraataanbod
ACTH
Hormoon dat de productie van cortisol uit de cortex controleert
Waarom spierglycogeen niet gebruikt voor handhaven van bloedsuikerspiegel?
Enzym glucose-6-fosfatase zit alleen in de lever (glucose-6-fosfaat kan niet aan bloedbaan afgegeven worden, daartoe haalt glucose-6-fosfatase er een fosfaatgroep af)
Welke enzymen zijn alleen in de lever?
Glycerolkinase & glucose-6-fosfatase
Ureum bevat 2 aminogroepen, van waar zijn die afkomstig?
1 afkomstig van ammoniak, 1 van aspartaat
Waarom is vetzuuroxidatie essentieel voor gluconeogenese als er toch geen glucose uit (evenketenige) vetzuren gemaakt kan worden?
Om condities te scheppen om vanuit andere producten (aminozuren) glucose te vormen:
Bèta-oxidatie levert NADH en ATP (energie voor lever: gluconeogenese kost veel energie) & acetyl-CoA, wat pyruvaat carboxylase activeert (enzym dat nodig is om vanuit aminozuren glucose te vormen).
Exogene en endogene pathway lipidetransport
- Endogeen (van darm naar lever): chylomicronen - chylomicronen remnants
- Exogeen (van lever terug naar lever): VLDL - IDL - LDL
Porfyrie
Stapeling van (neurotoxische) dALA
Behandeling: heeminfusen (of medicijn heemarginaat)
Verdenking aanval acute porfyrie? —> Meet CITO dALA en PBG in urine: positief (10x verhoogd): diagnose
Waar en door welke cellen worden incretinen gemaakt?
GLP-1 door (enteroendocriene) L-cellen
GIP door K-cellen in duodenum en jejunum
Insuline in poortader
Normaal: veel insuline in poortader, weinig in periferie
Diabetes: omgekeerd
Wat ontstaat (meestal) eerder: diabetische retinopathie of nefropathie?
Retinopathie
Lagere HbA1c betekent:
Minder microvasculaire complicaties, meer hypo’s
