19. Metabolismo del colesterol, lipoproteínas y esteroides Flashcards
I. GENERALIDADES
El colesterol, el principal ____________________________, lleva a cabo un sin-número de funciones esenciales en el cuerpo. Por ejemplo, ____________________________________________________________________________________________________________ Por lo tanto, es de gran importancia que las células del cuerpo tengan asegurada una provisión adecuada de colesterol. Para cubrir esta necesidad, se ha desarrollado una compleja serie de mecanismos de transporte, biosíntesis y regulación.
El hígado tiene un papel central en ____________________________:
- El colesterol entra a la reserva hepática de colesterol desde varias fuentes que incluyen:
_________________________________ - El colesterol se elimina desde ______________________________________________________________________
También puede servir como un componente de _____________________________________________________________________________. En humanos, el equilibrio entre entrada y salida de colesterol no es preciso, lo cual deriva en el depósito paulatino de colesterol en los tejidos, en particular en el recubrimiento endotelial de los vasos sanguíneos.
Esto es un proceso en potencia letal cuando el depósito de lípidos conduce a la formación de placas (ateromas), lo cual causa_________________________________________________________.
- alcohol esteroide en animales
- el colesterol es un componente estructural de todas las membranas celulares, cuya fluidez modula; y en los tejidos especializados es precursor de ácidos biliares, hormonas esteroides y vitamina D.
- la regulación de la homeostasis del colesterol en el cuerpo
- al colesterol de la dieta, así como el sintetizado de novo en los tejidos extrahepáticos y por el propio hígado.
- el hígado como colesterol sin modificar en la bilis o puede convertirse en sales biliares que se secretan en la luz intestinal.
- las lipoproteínas plasmáticas que transportan lípidos hacia los tejidos periféricos
- el estrechamiento de los vasos sanguíneos (aterosclerosis) y un mayor riesgo de enfermedad en vasos cardiacos, cerebrales y periféricos
A. Esteroles
Los esteroides con _____________________________________________________________________se clasifican como esteroles.
El colesterol es ___________ ________principal en_______________________________________________________________. Este se deriva tanto de_________________________________________________________.
La ingestión intestinal de colesterol está mediada por _____________________________________, la cual es el blanco del fármaco ___________________, el cual actúa reduciendo__________________________________________(véase cap. 16). (Nota: los humanos absorben mal ________________________ [fitoesteroles; absorción de 5% comparado con 40% para el colesterol], como el β-sitosterol.
Después de entrar a los enterocitos, se transportan en en forma activa de regreso a la luz intestinal.
Los defectos en________________________________ resultan en el raro padecimiento de_____________________________, en el que los esteroles___________se acumulan en la sangre y los tejidos, lo cual interfiere con el flujo sanguíneo regular, aumentando así el riesgo de presentación de _____________________________________________________________________
Debido a que una cierta cantidad de colesterol también se transporta de regreso,____________________________son los que reducen ________________________________________________
La ingestión cotidiana de ____________________________proporcionados, por ejemplo, en alimentos para untar, es una de las estrategias alimenticias para reducir los niveles de colesterol en plasma
- 8 a 10 átomos de carbono en la cadena lateral en el carbono 17 y un grupo hidroxilo en el carbono 3
- el esterol principal en los tejidos animales
- la síntesis de novo y absorción del colesterol de la dieta
- la proteína Niemann-Pick C1-tipo 1
- ezetimibe
- la absorción del colesterol de la dieta
- los esteroles vegetales
- forma activa de regreso a la luz intestinal
- el transportador de salida [ABCG5/8]
el raro padecimiento de sitosterolemia
- principal en
- enfermedades cardiovasculares como un infarto cardíaco, un evento vascular cerebral (ECV) o inclusive muerte súbita.
- los esteroles vegetales
- la absorción del colesterol de la dieta.
- ésteres de esteroles vegetales
B. Ésteres de colesterilo
La mayor parte del colesterol plasmático se encuentra en forma _____________(con un ácido graso [AG] unido _________, lo cual hace que la estructura sea ______________ que _______________
_______________no se encuentran en las membranas y se suelen presentar solo en bajas concentraciones en la mayoría de las células.
Debido a su hidrofobicidad, el colesterol y sus ésteres deben transportarse en asociación con proteínas como ___________________________________o _______________________________________________________
-esterificada
- al carbono 3
- la estructura sea mucho más hidrofóbica
- el colesterol libre (no esterificado).
Los ésteres de colesterilo
- componentes de una partícula lipoproteica
- solubilizarse por medio de fosfolípidos y sales biliares en la bilis.
III. SÍNTESIS DE COLESTEROL
Casi todos los tejidos en los humanos sintetizan colesterol, aunque _____________________________________________________________________, hacen las mayores contribuciones a la reserva de colesterol.
Al igual que con los AG, __________________________________________________________provienen de ______________________________ y el ___________________________________________proporciona los equivalentes reductores.
La vía es ________________ y se impulsa por ____________________________________________________________________
La síntesis requiere enzimas en el _______________________________________________________________
La vía responde a cambios en la concentración de colesterol, y los mecanismos reguladores existen para equilibrar __________________________________l contra______________________
Un desequilibrio en esta regulación puede conducir a una elevación en los niveles circulantes de colesterol en plasma y crear el potencial para la enfermedad vascular.
- hígado, intestino, corteza suprarrenal y tejidos reproductivos, incluidos ovarios, testículos y placenta
- todos los átomos de carbono en el colesterol
- acetil coenzima A (CoA)
- dinucleótido fosfato de nicotinamida y adenina (NADPH)
- endergónica
- hidrólisis del enlace tioéster de alta energía de la acetil CoA y el enlace fosfato terminal del ATP.
- citosol, la membrana del retículo endoplásmico liso (REL) y el peroxisoma.
- velocidad de síntesis de colesterol
- la velocidad de excreción de colesterol.
A. Síntesis de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A
Las primeras dos reacciones en la vía biosintética de colesterol son semejantes a las que hay en la vía que produce ______________
Estos derivan en la producción de __________________________. Primero, dos moléculas de ___________ se condensan para formar _______________________.
A continuación, una tercera molécula de ______________ se añade por acción de________________ y se produce________________, un compuesto de ______carbonos.
(Nota: las ___________________________________________ contienen dos iso-enzimas de la sintasa. _______________ participa en ______________________, mientras que _____________________funciona en _________________________________
- cuerpos cetónicos.
- 3-hidroxi-3 metilglutaril CoA (HMG CoA
- acetil CoA
- acetoacetil CoA
- acetil CoA
- HMG CoA sintasa
- HMG CoA
- seis
- células del parénquima hepático
- La enzima citosólica
- la síntesis de colesterol
- la enzima mitocondrial
- la vía para síntesis de cuerpos cetónicos.)
Síntesis de mevalonato
_________________reduce a la ________________ a _____________
Este es el paso clave _______________________________________________________________
Ocurre en ______________ usa _____________________ como el agente reductor y libera ___________, lo que hace que la reacción sea irreversible.
(Nota: __________________ es una proteína integral de membrana del _______, con su dominio catalítico proyectado hacia el citosol.
- La HMG CoA reductasa
- HMG CoA
- mevalonato.
- limitante de la velocidad y la regulación de la síntesis de colesterol.
- el citosol,
- dos moléculas de NADPH
- CoA
- HMG CoA reductasa
- REL
C. Síntesis de colesterol a partir de mevalonato
[1]_____________ se convierte en ____________________ en dos pasos, cada uno de los cuales transfiere un grupo fosfato del ATP.
[2] Una unidad isopreno de cinco carbonos, ___________________________, se forma por la __________________ de ____________________. La reacción requiere ATP. (Nota: ____________ es el precursor de una familia de moléculas con diversas funciones, los__________________. ______________________es un esterol isoprenoide. Los isoprenoides no esteroles incluyen ___________________________________________)
[3]____________ se ______________ a _____________________________.
[4] ______________ se condensan para formar ________________.
[5] Una segunda molécula de________ se condensa a continuación con _______________ para formar_________________. (Nota: La unión covalente de farnesil con proteínas, un proceso conocido como__________, es __________________________________________________________.)
[6] Dos moléculas de ___________ se combinan, lo que libera pirofosfato, y se reducen, con lo que forman el compuesto de 30 carbonos llamado _______________. (Nota: _____________________ está formado de seis unidades isoprenoides. Dado que 3 ATP se hidrolizan por residuo de mevalonato convertido a IPP, se requiere un total de 18 ATP para producir el ________________.)
[7] _______________ se convierte al ___________ por medio de una secuencia de dos reacciones catalizadas por enzimas asociadas con ____________ que usan oxígeno molecular (O₂) y NADPH. _____________________ del escualeno lineal dispara la ciclización de la estructura a lanosterol.
[8] La conversión de __________________ a ___________ es un proceso de múltiples pasos que implica el acortamiento de la cadena lateral, la eliminación oxidativa de los grupos metilo, la reducción de enlaces dobles y la migración de un doble enlace.
El síndrome de _____________________________________, un trastorno autósomico recesivo de la biosíntesis de colesterol, se produce por __________________________, la enzima que reduce el ______________________________, por lo que se convierte en colesterol.
___________ es uno de varios síndromes multisistémicos por malformaciones embrionarias asociados con la síntesis deficiente de colesterol. (Nota: _____________ se convierte en __________₃ en la piel
- Mevalonato
- 5-pirofosfomevalonato
- isopentenil pirofosfato (IPP)
- descarboxilación
- 5-pirofosfomevalonato
- IPP
- isoprenoides
- El colesterol
- dolicol y ubiquinona [o coenzima Q].
- IPP
- isomeriza
- 3,3-dimetilalil pirofosfato (DPP)
-IPP y DPP
-geranil pirofosfato (GPP) de 10 carbonos
- IPP
- GPP
- farnesil pirofosfato (FPP) de 15 carbonos
- prenilación
- un mecanismo para anclar las proteínas a la cara interna de las membranas plasmáticas
- FPP
- escualeno
- el escualeno
- poliisoprenoide escualeno
- El escualeno
- esterol lanosterol
- el REL
- La hidroxilación
- lanosterol
- colesterol
- Smith-Lemli-Opitz (SLOS, por sus siglas en inglés)
- deficiencia parcial en la 7-dehidrocolesterol-7-reductasa
- doble enlace en el 7-dehidrocolesterol (7-DHC)
- El SLOS
- ## 7-DHC
D. Reacciones en el punto de ramificación en la biosíntesis del colesterol
Los pasos intermedios de la síntesis del colesterol se ramifican para la modificación de otras moléculas. El primer punto de ramificación comienza con el paso 2 anterior, la síntesis de ___________ .
La adición posterior de unidades de isopreno de 5 carbonos lleva a la sintesis de ____________________________________________, de forma respectiva. Estas moléculas pueden modificar las proteínas para que puedan anclarse en los lípidos de la membrana.
_______________________ crea el hemo A, un hemo especializado en _________________________________.
__________________________ de proteínas como el _______________pueden conducir a la activación de las vías de __________________________.
______________________ también produce ____________, que es importante para la transferencia de azúcar durante la síntesis de glucoproteínas, ______________________, un transportador móvil de electrones, soluble en lípidos, que participa en la fosforilación oxidativa.
______________ se usan para inhibir la reabsorción ósea en la osteoporosis y la enfermedad de Paget. Se ha demostrado que la nueva generación de ___________ elimina las células cancerosas al inhibir_____________________________.
- IPP (5C)
- geranil-PP (10C), farnesil-PP (15C) y geranilgeranil-PP (20C)
- La farnesilación del hemo
-el citocromo a de la cadena de transporte de electrones - La farnesilación y la geranilgeranilación
- oncogén ras
- señalización celular para la proliferación
- La geranilgeranilación
- dolicol
- ubiquinona (Coenzima Q)
- Los bifosfonatos
- bifosfonatos
- la síntesis de farnesil-PP y geranilgeranil-PP
E. Regulación de la síntesis de colesterol
______________________ es el punto de control principal para la biosíntesis de colesterol y está sujeta a distintos tipos de control metabólico.
- Regulación de expresión de genes dependiente de esterol: la expresión del gen para la HMG CoA reductasa está controlada por el _______________________________________, que une _______________ “corriente arriba” del gen de reductasa.
_________________es una proteína integral de la membrana del ________________ y se asocia con una segunda proteína de la membrana del REL, ________________________________.
Cuando los niveles de _________________, __________________________ se mueve desde el RE hacia ___________________
En la membrana de Golgi, _____________ actúan de manera secuencial sobre la ________________mismas que generan un fragmento soluble que entra al núcleo, se une al _____________ y funciona como un factor de transcripción.
Esto deriva en_________________ y, por lo tanto, en_________________________.
No obstante, si los esteroles son abundantes, se unen a __________en su dominio sensor de esteroles e inducen la unión de SCAP a otras proteínas membranales del RE, las proteínas del_______________________.
Esto causa la retención del complejo __________________, lo que impide la activación de SREBP-2 y conduce a la desactivación de la síntesis de colesterol. (Nota: ___________________activa la expresión de enzimas implicadas en la síntesis de AG en respuesta a ______________.)
- La HMG CoA reductasa
- el factor de acción trans, la proteína-2 de unión a elementos reguladores de esteroles (SREBP-2)
- ADN al elemento regulador de esteroles de acción cis (SRE)
- ADN al elemento regulador de esteroles de acción cis (SRE)
- La SREBP-2
- REL
- la proteína activadora del rompimiento de SREBP (SCAP)
- esterol en el REL son bajos
- el complejo SREBP-2–SCAP
- el aparato de Golgi.
- dos proteasas
- SREBP-2,
- SRE
- el incremento de la síntesis de HMG CoA reductasa
- el aumento de la síntesis de colesterol
- SCAP
- gen inducido por insulina (INSIG)
- SCAP-SREBP en el REL
- SREBP-1c
- insulina
Degradación de enzimas acelerada por esteroles: ______________________en sí es _________________________
Cuando los niveles de esteroles en el REL son ___________, la enzima _____________se une a ____________.
La unión conduce a ___________________________________
- HMG CoA reductasa
- una proteína integral detectora de esteroles de la membrana del REL.
- elevados
- HMG CoA reductasa
- proteínas INSIG
- Esta unión hace que la enzima sea llevada fuera del REL hacia el citoplasma de la célula. Una vez en el citoplasma, la HMG CoA reductasa es marcada con una etiqueta llamada ubiquitina, que señala que la enzima debe ser degradada. Finalmente, la enzima es degradada por unas estructuras llamadas proteosomas.
“3. Fosforilación/desfosforilación independiente de esteroles: ____________________está controlada en forma covalente a través de las acciones de proteína cinasa activada por _________________ y __________________
La forma fosforilada de la enzima es _________, mientras que la forma desfosforilada es __________
(Nota: dado que AMPK se activa por ___________, la síntesis de _____________________, se reduce cuando disminuye la disponibilidad de ______________).
- HMG CoA reductasa
- monofosfato de adenosina (AMP) (AMPK)
- una fosfoproteína fosfatasa
- inactiva
- activa.
- AMP
- colesterol, lo mismo que la síntesis de AG
- ATP
Regulación hormonal: la actividad de ____________________ se controla de modo hormonal.
Un incremento en _____________ favorece__________________de la reductasa, mientras que un aumento en _________________ posee el efecto opuesto
- HMG CoA reductasa
- insulina
- la desfosforilación (activación)
- glucagón y adrenalina
- Inhibición de fármacos: __________________ (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina) son ________________ y son _______________________________
Se usan para _____________________ de pacientes con ___________________
Los efectos adversos más reconocidos de las estatinas incluyen ______________________________.
Estos pueden deberse a ____________________________, productos de los puntos de ramificación en la biosíntesis de colesterol, los cuales son esenciales para realizar______________________________________
Los ______________________también influyen en la respuesta fisiológica a las estatinas.
Por ejemplo, ___________________________________ presenta un polimorfismo en el nucleótido 521 T>C que se utiliza como biomarcador para la miopatía por simvastatina.
- Las estatinas
- análogos estructurales de la HMG CoA
- (o se metabolizan hacia) inhibidores reversibles y competitivos por la HMG CoA reductasa.
- reducir los niveles de colesterol en plasma
- hipercolesterolemia.
- dolor muscular, fatiga, debilidad y rabdomiólisis
- la inhibición de la síntesis del hemo A y la ubiquinona
- fosforilación oxidativa y obtener energía.
- polimorfismos genéticos
- el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP1B1, también conocido como SLC01B1)
V. ÁCIDOS BILIARES Y SALES BILIARES
La bilis consiste en_______________________________
____________________________ son, en el aspecto cuantitativo, _____________________________________
La bilis puede pasar de forma directa del _____________, donde se sintetiza, hacia el duodeno a través del ______________________, o almacenarse en ______________________cuando no se requiere de inmediato para la digestión.
- una mezcla acuosa de compuestos orgánicos e inorgánicos.
- Fosfatidilcolina (FC), o lecitina , y las sales biliares conjugadas
- los componentes orgánicos más importantes de la bilis.
- hígado
- conducto biliar común
- la vesícula biliar
A. Estructura
Los ácidos biliares contienen ____________________________________________________________________________________________
El grupo carboxilo posee pKa de _________. En el duodeno (pH ~6), este grupo se__________________________________________________________
Sin embargo, los términos ácido biliar y sal biliar con frecuencia se usan de manera intercambiable.
Ambas formas poseen _______________________________________________________________________________________
En consecuencia, las moléculas poseen tanto superficie polar como no polar y pueden actuar como ________________________________________________(triacilglicerol [TAG]) y otros lípidos complejos para su degradación por enzimas digestivas pancreáticas)
- 24 carbonos, con dos o tres grupos hidroxilo y una cadena lateral que termina en un grupo carboxilo.
- ~6
- protonará en la mitad de las moléculas (los ácidos biliares) y se desprotonará en el resto (las sales biliares).
- grupos hidroxilo que son de orientación α (se encuentran por debajo del plano de los anillos) y grupos metilo de orientación β (se sitúan por encima del plano de los anillos).
- agentes emulsificantes en el intestino y ayudar a preparar la grasa de la dieta
