10 - Deficience intellectuelle Flashcards
Quels sont les 3 caractéristiques essentielles pour definir la DI?
- Un fonctionnement intellectuel sous la moyenne
- presence de 2 limitations dans deux des spheres suivantes ou plus:
- communication
- autonomie
- habiletes sociales
- sante et securite
- utilisation des ressources sociales
- apprentissage scolaire
- loisirs et travail - Doit survenir avant 18 ans
Comment on diagnose la DI?
Avec des evaluations du potentiel cognitif (resultats deficitaires homogenes) + des comportements adaptatifs
(tests standardises)
Difference entre retard global du developpement versus DI
Un individu avec un retard global de developpement doit avoir 2 des 3 difficultes suivantes:
- moteur grossier
- moteur fin
- langage
V/F
deficience legere = QI < 40
deficience moderee = QI 40-55
deficience severe = QI 55-70
faux
V/F
La majorite des patients TSA sont aussi DI
Vrai
50-75% des TSA ont un syndrome de DI
Nomme les deux autres maladies ayant une grande co-morbidite avec la DI
- Epilepsie
- Autisme
Pourquoi dit-on qu’il y a une grande heterogeneite clinique dans la DI?
Il y a des formes SYNDROMIQUES (presence d’anomalies structurales ou metaboliques additionnelles) ou des formes NON-SYNDROMIQUES
Nomme moi des caracteristiques de l’autisme
- Alteration qualitative des itneractions sociales
- Alteration qualitative de la communication
- Caractere restreint, repetitif, stereotype des comportements, des interets et des activites
- Retard ou caractere anormal du fonctionnement, debutant avant l’age de trois ans, dans au moins un des domaines suivants:
(1) Interactions sociales
(2) langage necessaire a la communication sociale
(3) jeux symbolique ou d’imagination
V/F
La DI est le probleme socio-economique le plus important dans les pays de l’Occident
Vrai
Cout a vie > 1M$ par individu
V/F
20% des DI sont causées par une cause génétique identifiée et 40-50% par des causes environnementales
Faux
inverse
V/F
Plus la DI est sévère et + le risque d’épilepsie est grand
Vrai
C’est quoi des variants structuraux? Nomme des exemples
C’est des rearrangements genomiques de +50 pb
DELETIONS ou DUPLICATIONS (CNV) Perte ou gain de materiel genetique
TRANSLOCATIONS et INVERSIONS EQUILIBREES pas de perte ou gain de materiel genetique
C’est quoi la difference entre un ‘Single nucleotide variant (SNV)’ et un ‘Single nucleotide polymorphism (SNP)’ ?
Les deux sont une substitution d’un nucleotide pour un autre. Dans le cas des ‘Single nucleotide polymorphism (SNP)’, il faut que ce remplacement soit present a une freq de + 1% dans une pop donnee.
Que sont des variants
Synonyme :
Non-synonyme :
Non-sens :
Ce sont des types de Single nucleotide variant (SNV) presents dans les regions CODANTES
Synonyme : Variant qui ne change pas l’acide aminé codé
Non-synonyme : Variant qui modifie l’acide aminé codé
Non-sens : Variant qui introduit un codon stop prématuré, entraînant une protéine tronquée.
V/F
Les SNV peuvent causer des changements de cadre de lecture (frameshift)
Faux
Cause par des indels qui ne sont pas en multiple de 3
Quels sont les deux types de mutation pouvant causer une DI ?
1) Les mutations affectant le nombre de copies (CNV)
2) Les mutations ponctuelles (SNV)
V/F
Les mutations affectant le nombre de copies (CNV) dans la DI apparaissent le plus souvent de novo.
Vrai
Majoritairement spontanee, minoritairement transmis
Comment identifier les CNV dans la DI ?
- Identifiable au caryotype (5% des cas)
- Identifiable par l’hybridation genomique sur micropuces AKA CGH (14% des cas)
V/F
La cause GENETIQUE la plus FREQUENTE de DI est la trisomie 21
Vrai
Comment détecter une délétion d’un segment de chr?
par FISH.
Peut détecter des régions d’environ 2 Mb (anomalie qui serait invisible au caryotype)
ex : délétion 22q11
Pourquoi le caryotype n’est plus le premier outil de diagnostic pour la DI?
Parce qu’on ne peut pas detecter des CNV d’en bas de 5Mb (mauvaise resolution).
On peut detecter les rearrangements chromosomiques par contre.
Quelle est la cause monogenique de DI la plus frequente ?
Syndrome du X fragile
(retrouve chez 2% des hommes avec DI)
V/F
La majorite des genes associes a la DI sont autosomiques
Vrai
On estime que plus de 800 genes sont associes a DI, dont la maj sont autosomiques
V/F
10% des cas de DI chez les filles sont des mutations liees au chromosome X
Faux
10% des cas de DI chez les GARS sont dus a des mutations liees au chromosome X
Nomme les deux types de mutations ponctuelles dans la DI
A) liees au chromosome X
B) Autosomique
- Recessif
- Dominant (de novo ou transmises)
Quels outils servent a observer les mutations ponctuelles ?
- Sequencage de l’EXOME (region codant)
- Sequencage du GENOME (region nn-codante + codant)
V/F
CGH standard permet SEULEMENT d’observer des CNV entre 5Mb et 10kB
Vrai
V/F
Le sequencage d’exome permet de voir:
+/- tous les CNV dans les exons
les mutations ponctuelles codantes
l’expansion de triplets
Faux
Peut pas voir les rearrangements equilibres ou les expansions de triplets
Que provoque une mutation dans le gène ASNS?
gène codant pour Asparagine synthétase.
Le cerveau ne peut pas produire sa propre asparagine, provoque une forme severe d’encephalopathie
Nomme une strategie d’identification de genes pour la DI
(Variations dans le meme gene)
- Trouver deux familles non-apparentees avec des enfants atteints ayant phenotypes tres similaires (ex sur plan developpemental et physique).
- Puis, faire sequencage du genome pour decouvrir les variants en commun sur un mm gene entre les enfants
V/F
Il y a 3x10^9 nucleotides dans le genome humain
FAUX
Genome haploide (venant d’un parent) = 3x10^9 nucleotides
Genome diploide (venant des deux parents) = 6x10^9 nucleotides
Quel est le taux de mutations ponctuelles de novo:
a) 1x10^-8
b) 2x10^-8
c) 1x10^-9
d) 2x10^-9
a) 1x10^-8
Combien de mutations ponctuelles, pas presentes chez les parents, un enfant heriterait-il dans son genome?
60 mutations de novo par genome diploide
V/F
Si l’exome represente 2% du genome, alors un enfant pourrait s’attendre a avoir 3 mutations ponctuelles de novo en moyenne
Faux
1.2 mutations de novo par exome
V/F
Les mutations ponctuelles de novo surviennent a des endroits entierement aleatoires dans le genome
Faux
Surtout dans les sites CpG (taux de mutation 10x plus grand)
Mutations de novo. Donne les informations suivantes:
1) % de gens ayant des variations de structure (>100kb)
2) % de gens ayant des variations de structure (>20pb)
3) nb d’indels (1-20 pb) par genome
4) nb SNV par exome
1) 1-2 % (CNV de novo)
2) 16% (CNV + indels de novo)
3) 3 indels
4) 1 SNV / exome (donc 60-70 SNV par genome)
Explique la meilleure maniere d’identifier des mutations de novo, soit par le sequencage genomique en trio.
+ les decouvertes associees chez enfant avec DI severe
On sequence le genome des parents et de l’enfant atteint pour trouver des mutations se trouvant seulement chez l’enfant.
Moyenne de 2 mutations / enfant
*Exces de mutations de novo
*Exces de mutations deleteres de novo (non-sense, splice site, frameshift)
V/F
Une fraction importante des DI serait causee par des mutations de novo touchant UN SEUL gene.
Vrai
V/F
Plus l’age du PERE a la conception est eleve, plus que le nb de mutations de CNV SEULEMENT sera ELEVE chez l’enfant.
Faux
nombre de mutations de SNV ET CNVs de novo augmentent
V/F
Les mutations de novo sont la cause principale de DI severe.
Vrai
(vu dans sequencage de l’exome en trio, aucune mutation transmise dans le groupe)
Remplis les espaces:
Dans les mutations ______, le defi est de distinguer les mutations BENIGNES des mutations PATHOGENIQUES. Il faut tenir compte des facteurs suivants;
* ____ de la mutation sur la ______ et l’ _____ de la proteine.
* _____ des mutations dans la population cible vs population generale
*____ du gene candidat
de novo
Impact - structure - activite
Frequence
Fonction
V/F
Un individu est SEULEMENT mosaique si la mutation survient apres la formation du zygote.
Vrai
V/F
Seulement les enfants d’un individu mosaique SOMATIQUE ET GERMINALE heritera de la mutation
Faux
mosaique germinale +
mosaique somatique et germinale
Dans un cas ou un enfant a une mutation de novo, quel est le risque qu’un membre de sa fratrie ait aussi cette mutation?
1.3%
Avec une DI constitutive, il est possible que parent soit porteur de la mutation dans ses gonades (mosaique germinale)
Quelles seraient les cellules affectees de l’enfant si:
1) La mere est atteinte de la mutation
2) La mutation survient spontanement dans la lignee germinale
3) La mutation survient tres precocement apres la formation du zygote
4) La mutation survient apres la formation du zygote
1) tt les cell ont la mutation mutation GERMINALE HERITEE
2) tt les cell ont la mutation mutation GERMINALE DE NOVO
3) mosaique repandue sur l’ensemble du cerveau mutation SOMATIQUE
4) mosaique sur partie limitee du cerveau mutation SOMATIQUE
Nomme et decris les 3 impacts FONCTIONNELS des mutations DOMINANTES
1) HAPLOINSUFFISANCE
Perte complete de la fonction de la proteine (allele nul, voulant dire pas de production d’une proteine) + sensibilite du gene a l’effet de dosage
2) DOMINANT-NEGATIF
La prot mutante agit de maniere antagoniste sur la prot sauvage (ex des genes homodimeres)
3) GAIN DE FONCTION
Acquisition d’une activite aberrante (ex activation constitutive du domaine tyrosine kinase
On peut faire des EXOMES dans des QUATUORS pour trouver les genes TSA. Explique le principe.
On sequence l’exome des 4 membres d’une famille (2 parents sains + un enfant sain + un enfant atteint). On compare ensuite le taux de mutations de novo entre l’enfant atteint et l’enfant sain.
En comparant le taux de mutation de novo d’un enfant TSA a sa fratrie, que devrait-on remarquer?
Une augmentation du taux de mutation de novo.
Definis la penetrance vs l’expressivite
Penetrance: proportion des individus ayant un genotype donne et exprimant le phenotype associe
Expressivite: manifestation du phenotype (son degre d’expression) associe a l’anomalie
Explique le cas de la microdeletion 16p12.1
- Ce CNV est plus souvent present chez enfants avec DI qu’enfants sains donc LIEN. Puisque plusieurs sains ont qd mm la microdeletion, alors elle n’est pas suffisante pour donner DI.
- Dans la majorite des enfants DI avec ce CNV, ils ont trouve un 2e CNV.
- DONC, pour avoir penetrance de microdeletion 16p12.1, il faut une accumulation d’autres mutations (oligogeniques).
- D’ailleurs, dans la maj des cas, ce CNV etait transmis d’un parent sans DI.
Explique le modele a plusieurs mutations (oligogenique)
Plus que la mutation est heritee, moins qu’elle est severe et penetrante. Ainsi, plus qu’il faut avoir une seconde mutation pour que le phenotype s’exprime.
Ainsi, on observe tres peu de mutations supplementaires dans les formes non-herites (mutations de novo).
Ce modele a deux mutations peut expliquer la variabilite de l’expression
V/F
Les CNV herites sont generalement benins.
Faux
Ils peuvent contribuer au dev de DI (modele oligogenique)
Remplis les espaces;
Facteurs a considerer dans l’evaluation de la pathogenecite d’un CNV:
1. ____ ( ____ vs ____ )
2. _____ empiriques
3. ______ du CNV
- Taille
- Contenu en genes
- Transmission (de novo vs herite)
- Donnees
Caracteristiques
Explique les impacts du genre dans les desordes de neuro-developpement.
Il y a plus de grands CNV chez les filles.
Plus de grands CNV contenant des genes de ND chez les filles.
Plus de CNV de novo chez les filles.
Plus que les CNV sont de grandes tailles, plus qu’ils contiennent des genes de ND, plus qu’ils sont herites de la mere.
Suggere que meres sont plus protegees et garcons plus fragiles
