(1) Biotransformation et élimination Flashcards
Quelle est la définition de la clairance?
Volume de sang CLAIRÉ d’un Rx
Quelle est l’unité de la clairance?
Litres dans le temps (L/h)
Pouvons-nous additionner les clairances des organes pour en faire une clairance totale?
Oui
Comment est la clairance pour un Rx d’ordre 1?
Augmentée, stable ou diminuée?
Stable
Quel est le but des réactions de phase I et II?
- Éliminer le Rx en le rendant plus polaire pour faciliter élimination dans milieu aqueux
- Activer des pro-drogues
Dans quel organe avons-nous le plus d’enzymes?
Foie
Dans quel organe avons-nous le moins d’enzymes?
Peau
En général, quelles sont les étapes de métabolisation pour un Rx per os? Partons de l’administration.
- Admin dans estomac
- Passage au foie
- Passe au RE
- Passe au CYP (phase I)
- Passe dans la pompe NADPH-CYP450 (hème Ferrique)
- Passe à la circulation sanguine OU bile
Est-ce vrai qu’un médicament peut passer l’étape de la phase I?
Vrai
Est-ce vrai qu’un médicament peut passer de la phase II à la phase I?
Vrai
Quelle est l’étape clé de la phase I pour les Rx?
Ajout d’un groupement polaire
Que ce passe-t-il si en phase I, le Rx a déjà un groupement polaire?
Il se fait hydrolyser (oxydo/réduction)
Quels enzymes sont majoritairement responsables des réactions de phase I?
CYP450
FMO (flavines mono-oxygénases)
EH (epoydes)
Quels sont les enzymes impliqués dans la phase II?
Glutathion
Glucuronidation
H2SO4
Quel est le rôle de la phase II?
Introduire une molécule endogène polaire au Rx
Quels sont les 2 possibilités de métabolite à la fin de la métabolisation?
Inactivation du Rx
Création métabolite actif
Est-ce qu’un métabolite actif est toujours toxique?
Non. Peut avoir effet thérapeutique.
En phase I, quelles sont les types de réactions que nous pouvons avoir?
- N-déalkylation
- O-déalkylation
- S-oxydation
- Désamination
- Hydroxyltion aromatique
Quel est le CYP qui métabolise le plus de Rx?
3A4
Qu’arrive-t-il lorsque nous avons un Rx inducteur du CYP3A4?
Suractivation du 3A4 = augmentation de la métabolisation = peut aussi métaboliser d’autres Rx + rapidement = potentiel interactions Rx.
Qu’arrive-t-il lorsque notre CYP3A4 est induit et que nous avons administré un Rx avec subs mère active?
Moins d’effet thérapeutique, car Rx métabolisé trop rapidement.
Qu’arrive-t-il lorsque notre CYP3A4 est induit et que nous avons administré une pro-drug?
Augmentation de l’effet thérapeutique très rapidement = potentiel de toxicité car trop de pro-drug activée.
Qu’arrive-t-il lorsque notre CYP3A4 est inhibé? Donner un exemple avec admin subs mère et pro-drug.
La subs mère ne sera pas métabolisée aussi rapidement que la normale = Rx reste dans le sang et continue de faire action thérapeutique = potentiel toxicité.
la pro-drug aura diminution de son effet thérapeutique car reste inactivée dans le sang plus longtemps. = inefficacité du traitement
Expliquer la création du NAPQI via administration de l’acétaminophène en co-administration avec de l’alcool.
Normalement, acétaminophène phase en phase II directement. Par exemple, en présence d’alcool, le CYP2E1 est induit = va prendre acétaminophène et le transformer en NAPQI = metabolite actif causant hepatotoxicité. Il faut ensuite que le glutathion soit activé afin de neutraliser et éliminer le NAPQI
Quelles sont les 6 réactions possibles dans les réactions de conjugaison (phase II)?
- Glucuronidation (UDP)
- Sulfonation (PAPS)
- Acétylation (acétyl-coa)
- Méthyaltion (SAM)
- Conjugaison avec aa
- Conjugaison avec glutathion (GST)
Quel est le débit de sang passant par le foie?
1500ml/min
Vrai ou faux. Le foie contient plus de 50% du débit cardiaque?
Faux. Il en contient 30%
Le débit sanguin allant au foie arrive par quels vaisseaux sanguins?
75% veine porte
25% artère hépatique
Quels sont les autres organes/sites possibles de métabolisation?
- Intestins
- Cerveau
- Poumons
Quels sont les 2 déterminants de la biotransformation (métabolisation)?
- Qtt de Rx qui arrive aux enzymes
2. Activité enzymatique du foie
Quels sont les facteurs dépendants de la quantité de Rx arrivant aux enzymes?
- Débit sanguin hépatique (Q)
- Liaison du Rx aux protéines plasmatiques
- Transporteurs
En quoi le débit sanguin hépatique (Q) influence la quantité de Rx qui arrive aux enzymes?
Plus le Q arrive vite, plus de Rx arrive = + à métaboliser
En quoi la liaison aux protéines plasmatiques influence la quantité de Rx qui arrive aux enzymes?
La Fu (fraction libre)d es Rx passe par diffusion passive dans le foie. Donc, une plus forte liaison aux protéines plasmatiques = moins de Rx libre dans le sang = moins de diffusion passive = moins métabolisé
De quoi dépend l’activité enzymatique du foie?
- La clairance intrinsèque (CLI)
Qu’est-ce que la clairance intrinsèque (CLI)?
La transformation de la subs mère en métabolite basée sur la constante de Mikaelis-Mantel (KAE)
Quelle est l’unité de la CLI?
L/h
Qu’est-ce que la constante de Mikaelis et Mantel (KAE)?
Affinité du Rx avec CYP450
Qu’est-ce que la clairance hépatique (CLH)?
Clairance du Rx dans le foie
Qu’est-ce que le ratio d’extraction hépatique (E) ?
La capacité du foie à métaboliser le Rx après le 1er passage hépatique
Extraction = ce qui a été Mx
Quelle est la différence entre le E et la CLI?
Le E regarde a quel point tu es capable de Mx un Rx dans le foie.
Le CLI = efficience du foie à Mx subs mère en metabolite
Pourquoi pouvons-nous dire que la CLI = activité de CYP450?
Car dès qu’un facteur atteint l’activité du CYP450, la CLI en écoppe les résultats
Quel est le rôle des transporteurs membranaires?
Entrée dans la cellule de Rx
Sortie de la cellule les Rx
Est-ce que les Rx peuvent sortir de a cellule par diffusion passive?
Non. Ils peuvent seulement sortir de la cellule avec un transporteur membranaire.
Entre quelles valeurs se situe le ratio d’extraction?
0 et 1
Que veut dire un E de < 0.3?
Faible capacité intrinsèque à Mx = Rx X Mx pendant premier passage hépatique = reste plus longtemps dans le sang
Que veut dire un E > 0.6?
Forte capacité intrinsèque à Mx = Majorité Mx pendant 1er passage hépatique = reste moins longtemps dans le sang
Quel est le modèle mathématique utilisé pour prédire la CLH?
Well-stirred
Expliquer le modèle bien-brassé et ses suppositions.
Simplifie ce qui se passe dans le foie.
Suppositions:
1. Mélange HOMOGÈNE entre ce qui arrive de la veine porte et artère hépatique.
2. Seulement la Fu passe par diffusion passive
3. Il y a aucune barrière à la diffusion
4. X facteur limitant = CLI = vmax/kae
5. Concentration qui sort du foie = conc dans le foie
Que peut-on déduire lorsque le débit sanguin (Q) est plus GRAND que la CLI?
La CLI devient négligeable et nous sommes débit INDÉPENDANT (car Q retiré de l’équation)
Quel ratio d’extraction allons-nous voir pour un médicament débit INDÉPENDANT?
<0.3
Que peut-on déduire quand le débit sanguin (Q) est plus PETIT que la CLI?
Le débit sanguin (Q) devient négligeable et nous sommes rendu avec un Rx débit DÉPENDANT (car CLH = Q)
Quel ratio d’extraction allons-nous voir pour un rx débit dépendant?
<0.6
Quelle formule utiliser si notre Rx a un ratio d’extraction entre 0.3 et 0.6?
La formule de CLH complète sans rien prendre pour acquis
Quels sont les 3 modulateurs de la clairance métabolique?
- Les interactions médicamenteuses
- Les PMPs
- La physiopathologie
Comment est-ce que les IRx influencent la clairance?
Via les autres Rx qui peuvent…
- Induire OU Inhiber notre CYP
- Augmente la Fu du Rx (en ayant plus grande affinité pour prots plas)
- En jouant sur les vaisseaux sanguins (vasodilatateur, vasoconstricteur)
* Changer ces facteurs = jouer sur CLH = effet sur… - Cmax
- Tmax
- AUC
Comment les PMPs influencent-ils la clairance des Rx?
Cli = CYP450.
Un PMP sur transporteur = diminue ou augmente son expression = joue directement sur les concentrations plasmatiques du Rx
Comment la physiopathologie peut influencer la clairance des Rx? Donner des exemples.
Exemple 1: Maladies cardiaques causant de l’hypertension affecte le débit sanguin hépatique (Q), car il reçoit 30% du DC
Exemple 2: Vieillissement affecte, car plus on vieilli, plus on diminue notre DC = affecte a qtt de Rx qui se rend au foie (diminution Q)
Exemple 3: dénutrition va diminuer nos prots plasmatiques = augmentation Fu du Rx = augmentation de la clairance
Donner un exemple ou un PMP à modifié la clairance d’un Rx.
Un SNP qui cause expression réduite du BRCP = augmentation des concentrations plasmatiques = Rx reste dans sang plus longtemps = X métabolisé donc X clairé = diminution de la clairance
Quels sont les facteurs qui vont influencer les concentrations plasmatiques?
- CLH
- Cmax
- Tmax
- AUC
- Toxicité
Qu’arrive-t-il à notre courbe de concentration Rx dans le temps si on augmente la CLM?
Métabo Rx + rapidement = moins de Rx dans le sang = diminution Cmax = diminution Tmax = élimination + rapide = peut-être tomber effet sous-thérapeutique (diminution AUC)
Qu’arrive-t-il à notre courbe de concentration Rx dans le temps si on diminue la CLM?
Metabo Rx - rapidement = plus de rx dans le sang = augmentation Cmax et Tmax = elimination moins rapide = toxicité apparente
Qu’est-ce que t?
Intervalle entre deux doses de Rx admin
Donner un exemple du changement de Fu d’un Rx 1 lorsqu’on admin un Rx 2 avec plus forte affinité pour les protéines plasmatiques. Qu’arrive-t-il à la concentration totales du Rx1 et concentrations libres Rx1?
Fu du Rx 1 = 0.2 (20%)
Fu du Rx 1 avec admin Rx 2 = 0.4 (40%)
- J’ai donc augmentation de ma fraction libre du Rx 1 = diminution dans le temps concentrations totales Rx 1, car j’ai pu commencer à le métabo/l’éliminer.
- J’ai par exemple stabilisation de concentrations libres de Rx, car mes transporteurs sont saturés après quelques temps, malgré qu’on peut apercevoir brièvement lors de l’admin du Rx 2 un blip d’augmentation des concentrations libres.
Quel est l’effet d’augmentation de la CLI sur la CLH pour un Rx avec faible ratio d’extraction?
Faible E = X capable de metabo 1er passage = Rx reste plus longtemps dans le sang
CLH augmentée, car plus de Rx dans le sang = plus besoin de métaboliser = plus de clairance
Indépendant du débit
Quel est l’effet d’augmentation de la CLI sur la CLH pour un Rx avec fort ratio d’extraction?
Ratio extraction élevé = ++ métabo dans 1er passage = aucun changement car dépendant du débit donc on s’en fou d’augmenter la clairance
Quel est l’effet d’une diminution du débit sanguin sur la CLH pour un Rx avec faible E?
Aucun changement car indépendant du débit
Quel est l’effet d’une diminution du débit sanguin sur la CLH pour un Rx avec fort E?
Si CLH = Q, si on diminue Q, débit sanguin diminue.
Qu’est-ce que la BioD (F)?
La qtt de Rx qui a passé le 1er passage hépatique et qui atteint la circulation systémique
Quelle est la différence entre CLI et CLH?
CLI = subs mère --> metabolite dans le sang CLH = metabo dans le foie du Rx
Quels sont les facteurs pouvant influencer la BioD (F)?
- Rx entre dans la cellule epitheliale intestinale
- Rx metabolisé et ressort dans la lumière intestinale
- Rx fait metabo et sort au sang
- Rx va dans le sang tout de suite (aka X métabolisé)
Que faut-il pour calculer la BioD d’un Rx?
Les données de deux voies d’administration
Décrire lle changement de BioD de la felodipine lors d’administration de jus de pamplemousse.
100% felodipine = Passe estomac et va a cellule epitheliale intestin = 3A4 = 30% en ressort pour aller dans foie. Au foie, passe 3A4 encore et en ressort 15% dans circulation systémique = BioD = 15%
Felodipine + jus pample = Jus pample = inhibiteur 3A4 = felodipine arrive dans cell epitheliale et X métabolisée = 90% en ressort pour veine porte au foie. Au foie, jus pample s’y rend pas = CYP3A4 X inhibé = 45% en ressort pour circulation sanguine
Comment calculer le % de métabolisation via per os?
% métabo = ce qui est métabo dans cell epitheliale vs metabo dans foie
Combien de constantes y a-t-il dans l’élimination d’un métabolite actif?
2
- Kf = Rx –> metabo
- Km = Metabo –> elim
Quand faut-il étudier le métabo d’une subs mère?
- Si metabolite seulement présent chez humain
- Si métabo présent de manière disproportionnée que chez animal
- Si exp systémique >10% que celle du parent
- Si metabo actif et/ou toxique
