שיעור 1 חגי Flashcards
מהי ההגדרה לגורם רעיל / טוקסי (toxicant) ?
חומר / גורם פיסקלי בעל השפעה שלילית על הגוף
מהו רעל (poison) ?
רעל כימי (טבעי/סינתתי) שנכנס לגוף בצורה פסיבית (אכילה/נשימה)
מהו ארס ? (Venom)
- גורם טוקסי ביולוגי
- לרוב רעלן כימי טבעי - תערובת חלבונים ופפטידים שנכנס בצורה אקטיבית לגוף
- הכשה של נחש - הזרקת הרעל בצורה ישירה לגוף
מהם טוקסינים ?
חלבונים/פפטידים בעלי פעילות ביולוגית
ארס מורכב מתערובת של טוקסינים
מהו גורם טוקסי פיזיקלי ?
הרעלה מגורמים פיזיקליים שגורמים לנזק ביולוגי
דוגמא: קרינה רדיואקטיבית
מהי דיגיטליס (Digitalis) / אצבעונית ארגמנית ?
- צמח רעיל מייצר רעלן digoxin
- בריכוזים נמוכים משמש כתרופה כנגד הפרעות והתקפי לב +
- רעל לביצוע הפלות יזומות
- מדובר בתרופה שאיננה טובה
מהו בוטוליניום ?
- רעלן שמגיע מחיידק כלוסטרידיום בוטוליניום
- חיידק אנאירובי אובליגטורי (מת במגע עם חמצן)
- אחד הרעלים החזקים בעולם ,
- על מנת להרוג אדם : + מנה של
1.3-2.1 ננוגרם/ק”ג משקל גוף
+ בהזרקה : 10-13 ננוגרם/ ק”ג משקל גוף
+ במזון : 1 מיקרוגרם פר ק”ג משקל גוף באכילה/שתייה
מדוע חיידק כלוסטרידיום בוטוליניום נחשב לכל כך קטלני ? מה מנגנון הפעולה שלו ?
- הוא חותך חלבונים בשם Sneers
2. עוצר את הסיגנל בסינפסה ועוצר את הפעילות העצבית
האם יש שימושים חיובים לחיידק הכלוסטרידיום בוטוליניום ?
כן , בריכוזים נמוכים מטפל במיגרנות , פרכוסים בלתי רצוניים משמש לטיפולי פלסטיקה כנגד הזדקנות
מהו ויטמין A (רטינול)?
חומר חיוני להתפתחות העובר , מערכת החיסון אך במינונים גבוהים מידי הוא רעיל (בעיקר לכבד)
מהו קפאין ?
- חומר פסיכואקטיבי (סם) הכי נצרך בעולם
- בכמות מוגברת גורם לפעילות יתר של מערכת העצבים ולהפרעות בלב
- 21 גרם לאדם ביום (50-100 כוסות קפה) גורם למוות
מהו Dose - Response ?
- תגובה למינון
2. הדרך/הכלי של טוקסיקולוג לדעת האם חומר רעיל וכמה הוא רעיל השוואה לחומרים אחרים
מהם הצירים בעקומת מנת התגובה ?
ציר x - מנה / יחידה
ציר Y : מנת התגובה (תסמינים/מוות)
כיצד בונים את עקומת מנת התגובה?
- בגרף מתבצע בבדיקה בטווח רחב של ריכוזים ( מריכוזים מזעריים למאוד גדולים)
- הבעיה : שיטה מסורבלת ולא נוחה
- פיתרון : log על מנת התגובה וזה מכוון את העקומה למשהו נוח יותר לשימוש
מה זה LD50 ?
- Lethal dose for 50% of the animals tested
- אחת הדרכים לכמת את עוצמת הרעל בלהסתכל על ריכוז שבו 50 אחוז מחיות המודל מתות.
- לוקחים את אחוז החיות המתות ורואים את המנה שגרמה ל 50 אחוז מהתמותה
מה זה TD50 ?
- Toxic dose 50%
2. אחת הדרכים לבדוק סימפטומים של הרעלה (לא מוות) אצל 50 אחוז מחיות המודל
מה זה ED50 ?
- Effective dose 50%
2. מינון היעיל עבור תרופה (לא רעל)
מדוע יחידות המנה בעקומת מנת-התגובה הם משקל החומר פר משקל גוף של צרכן ?
- על מנת שאפשר יהיה לבצע השוואה בין חיה לאדם
- לצורך השוואה בין אנשים עם מאפיינים שונים (משקל)
- נרמול בין חיות מודל לבני אדם
מה זה TI ( Therapeutics Index)?
TD50/ED50
ככל שמתקבל ערך TI גבוהה יותר מה זה אומר ?
ככל שהיחס גדול יותר ככה התרופה בטוחה יותר וככל שהיחס קטן יותר היא פחות בטוחה
האם LD50 הוא ממד טוב לרעילות ?
לא מאחר והוא איננו מספיק
מדובר באומדן גס ומשתמשים בו לצורך הבנת התנהגות החומר הנבדק
על מנת לקבל מדד טוב יותר לגבי רעילות במה משתמשים?
MOS (Margin of Safety)
מהו ערך ה MOS ?
- היחס בין TD01 חלקי ED99
- היחס בין ריכוז שבו 1 אחוז מהאנשים חווה תופעה שלילית (לא מוות) חלקי הריכוז שבו 99 אחוז מהאנשים יש אפקט חיובי (ריפוי תסמינים של מחלה)
מהו ערך ה LOAEL ?
- Lowest observed adverse effects level
2. הריכוז הראשון שבו מודדים רעילות
מהו ערך ה NOAEL ?
- No observed adverse effect level
- הריכוז האחרון שבו אין אפקט שלילי מובהק
- הגבול התחתון של NOEL הוא ממד מאוד חשוב לקביעת בטיחות חומרים המזון
מהו קוניאין ?
- חומר פעיל בצמח הרוש שגורם למוות
- קונאין הקשר לרצפטור nicotinic acetylcholine receptor ומעכב את פעילותו
- רצפטור זה חיוני להפעלת שרירי הנשימה ועצירת פעילותו גורמת לאובדן הכרה ולמוות תוך זמן קצר
האם כל חלבון וכל פפטיד בנפרד יכולים להיקרא טוקסין ?
כן
מהו רעל כימי ?
רעל כתוצאה מתרופות , סמים , חומרי הדברה ופסולת תעשייתית
מתי מתפתחת רעילות כרונית של ויטמין A ?
- בקרב ילדים בוגרים ומבוגרים במינונים מעל 100,000 UNITS או 30,000 RAE ליום למשל חודשים.
- הסיבה לכך היא בעקבות טיפול במגה ויטמין \ מינונים יומיומיים מסיביים 150,000-350,000 יחידות / 50,000-120,000 RAE
הניתנים עבור אקנה והפרעות עור אחרות
מה יכול לקרות כאשר לוקחים מינונים מופרזים של ויטמין A ?
מבוגרים יכולים לפתח אוסטאופורוזיס (מעל 4500 יחידות / 1500 RAE)
תינוקות מפתחים רעילות תוך מספר שבועות (18,000-60,000 יחידות / 6000-20,000 RAE )
מומים מולדים אצל נשים היריוניות המקבלות איזוטרטינואין לטיפול באקנה במהלך ההיריון
מנות מגה ויטמין A יכולות לגרום להרעלת כבד
איפה נמצא אינפורמציה על רעילות ?
ב MSDS
גיליון בטיחות חומרים
מהו ה LD50 של Ethyl Alcohol?
10,000 mg/kg
מהו ה LD50 של Sodium Chloride?
4000 mg/kg
מהו ה LD50 של Ferrous sulfate ?
1500 mg/kg
מהו ה LD50 של Morphine sulfate ?
900 מ”ג / ק”ג
מהו ה LD50 של Strychnine sulfate?
150 מ”ג / ק”ג
מהו ה LD50 של ניקוטין ?
1 m”g / kg
מהו ה LD50 של ארס האלמנה השחורה ?
0.55 mg/kg
מהו ערך ה LD50 של curare ?
0.5 m”g / kg
מהו ה LD50 של ארס נחשים ?
0.24 m”g / kg
מהו ערך ה LD50 של דיאוקסין TCDD ?
0.001 m”g / k”g
מהו ערך ה LD50 של רעל הבוטוליניום?
0.0001 m”g / kg
מה היא עקומת Hormeais ?
U עקומת “סמיילי מחייך”
1. מתארת מצד אחד תמותה בריכוז נמוך מאוד ומצד שני תמותה בריכוז מאוד גבוהה
2. חומרים המאופיינים בעקומה מסוג זה :
ויטמינים , סלניום , מיקרונוטריינטים
3. צריך אותם במינון מאוד נמוך ובעודף הם קטלניים
4. אזור שבו אין תמותה (באמצע) זה אזור ההומאוסטזיס
מהי עקומה מסוג Thershold dose (עקומת אפקט סף?)
- עקומה המתארת סף של חומרים שמתחת לסף הזה החומר לא רעיל.
- לרוב האורגניזמים יש יכולת להתמודד עם חומרים רעילים (כבד)
- העקומה מודדת את יכול קיבולת הכבד לסנן רעלים / לאמוד את חדירת החומר
האם ניתן לאמוד את מנת הסף ?
לא , מדובר במונח תיאורטי אבל היא תמיד תהיה בין ה NOEAL שהוא יהיה קצת לפני הסף ו LOAEL שיהיה קצת אחרי הסף
כיצד נוכל לאמוד טווח של הסף האמיתי של חומר מסוים ?
לפי הפרמטרים הניסיוניים NOEL ו LOEL
כאלה ל NOEL יש חשיבות רבה מאחר וממנו לוקחים טווח ביטחון הדרוש לגבי סף רעילות של חומר מסוים
מהי מינון הרעלה אקוטית.?
מנה גדולה בבת אחת של רעל
מנה זו גורמת לאפקט ברור שאותו קל יותר לראות בעיקר בבעלי חיים
מהי הרעלה כרונית?
מנות קבועות קטנות על פני מהלך של זמן רב (תוחלת חיים)
מהי הרעלה תת כרונית ?
בדומה להרעלה כרונית רק שהזמן הנבדק הוא קצר יותר בהרבה ( אמצע - עשירית מתוחלת החיים)
מהי חשיפה אקטיבית ?
מינון כפול זמן חשיפה
כיצד קובע ה FDA האמריקאי אישור תוסף מזון ?
- קביעת NOAEL במגוון בדיקות מנת תגובה
- קביעת פקטור ביטחון בבני אדם
- קביעת המנה היומית המקובלת ADI
- ביצוע הבדיקות : רעילות אקוטית , רעילות תת כרונית , בדיקת רעילות כרונית
מתי פקטור ביטחון יהיה 100?
אם הניסויים התבצעו בבע”ח (פי 100 ממנה של בע”ח)
מתי פקטור הביטחון יהיה 10?
כאשר הניסויים התבצעו בבני אדם (פי 10)
כיצד מעריכים את הכמות המותרת המזון הנתון ?
- קביעת ערך ADI על פי ניסויים טוקסיקולוגיים פי 100 פחות מ NOAEL בחיות / פי 10 פחות מ NOAEL בבני אדם
- הערכת חסם עליון לכמויות שאמורות להיצרך על ידי צרכן ממוצע
- קביעת חסם עליון למזון ספציפי כך שסך כל הצריכה תהיה פחות מה ADI
קונאין
הצמח הפעיל בצמח הרוש , הוא גורם למוות
nicotinic acetylcholine receptor
הרצפטור שהקונאין נקשר אליו, רצפטור זה חיוני בהפעלת שרירי הנשימה ועיכוב של הרצפטור הזה גורמת לאובדן הכרה ומוות.
דיאוקסינים
רעלים סינטטים שנוטצרים בכל מיני תהליכי שריפה תעשייתים , הם חומרים ארומטים והם נקשרים לרצפטור שהוא פקטור שעתוק שגורם לתופעות לא רצויות
מה יכולים לגרום הדיאוקסינים?
- שומניות יתר של העור , הופעה של ציסטות והשחמה של העור
- העור נראה חבול ועם צלקות
- זיהומים בעין
- בלוטת התריס מופרעת ועוד בלוטות הורמונליות אחרות ומערכת החיסון מדוכאת
- פעילות כבד לא תיקנית
- הסיכוי לסרטן גדל
- ספירת זרע נמוכה
TCDD
דיאוקסין
מה ההבדל בין ארס לרעל?
רעל נכנס בצורה פאסיבית לגוף , בעוד ארס הוא תרכובת של חומרים שצריכה להיות מחוזרקת לדם או לאיבר המטרה ( היא מתפרקת בעיכול) כל חומר בתרכובת הזו הוא חלבון או פפטיד ונקרא טוקסין
דיאוקסין
זה החומר הפעיל בדיגיטילס שזהו צמח רעיל , בריכוזים נמוכים הוא שימש לתרופה בהפרעות קצה אבל בגלל שיש לו TI נמוך לא משתמשים בו כיום .
MSDS
אלון שיש לכל חומר ובו יש את האינפורמציה על הרעילות של כל חומר.
מה המנה הטוקסית של אלכוהול ?
0.1% טוקסי וב 0.5% ליטאלי , הטווח הבטוח הוא 0.05%
מה המנה הטוקסית / ליטאלית /בטוחה של קרבון מנוקסיד ?
בטוחה - מתחת ל 10%
טוקסית - 20-30%
ליטאלית - מעל 60%
פה מדובר על כמות ההמוגלובין שתפוסה על ידי הפחמן החד חמצני במקום חמצן.
מה המנה הטוקסית / ליטאלית /בטוחה של סקורברביטל (תרופה לשינה) ?
בטוחה - 0.1 מג/ד”ל
טוקסית - 0.7 מג / ד”ל
ליטאלית - 1 מג / ד”ל
מה המנה הטוקסית / ליטאלית /בטוחה של אספרין ?
בטוחה - 0.65 גרם ( 2 טבליות)
טוקסית - 9.75 ( 30 טבליות)
ליטאלית 34 גרם (105 טבליות)
מה המנה הטוקסית / ליטאלית /בטוחה של איבופרופן ?
בטוחה - 400 מילגרם ( 2 טבליות)
טוקסית - 1400 מילגרם (7 טבליות)
ליטאלית 12000 מילגרם(60 טבליות)
LDL
הכמות הכי קטנה של החומר שבה עלול להיות מוות. זה לא אומר שכולם ימותו אלא מתוך 1000 יש סיכוי טוב שאחד ימות.
איך מודדים רעילות ?
על ידי גרף מנת תגובה כאשר ציר איקס הוא המנה ( בדרך כלל בלוג בגלל המנעד הרחב של המינונים שבודקים) וציר ואי זה התגובה שמעניינת אותנו
TD50
תופעה שהיא טוקסית אבל לא מוות
ID50
תרופה עם השפעה חיובית
ככל ש ה LD50 נמוך יותר ככה החומר רעיל יותר ובמקרה של תרופה ככל שid50 נמוך יותר התרופה טובה יותר.?
נכון
ED50
dose of therapeutic response
TI
Therapeutic index חילוק של המנה הטוקסית במנה הטיפולית ככל ש TI גדול יותר ככה התרופה בטוחה יותר
Margin of Safety (MOS)
זהו ריכוז שבו ל 1% יש את התופעה השלילית חלקי הריכוז שבו ל 99% מהאנשים יש את האפקט החיובי. זה נותן לנו יכולת להימלט מהבעיה של חומרים עם
LD50
זהה אבל אחד מהם יגרום בכל הריכוזים למוות בעוד אחר לא ( אפשר לסכם את זה כחומרים עם שיפוע שונה בגרף מנת תגובה)
LOAEL
הריכוז הראשון שבו מודדים רעילות
NOAEL
הריכוז האחרון שבו לא רואים תופעה שלילית
איך נקבעים
LOAEL AND NOAEL
בצורה ניסיונית , אלו הם ערכים שהקשר בניהם הוא יותר תאורטי
ADI
מנה יומית מקובלת
איך קובעים את ה ADI?
יש סל מזון ממוצע שאפשר לחשב אותו לפי נתוני צריכה במדינה , אפשר לחשב כמה הממתיק לדוגמא יצרך בכל הסל מזון ואז לחשב כמה אנחנו מרשים שיהיה מהחומר הזה בסל הנתון.
נרצה לקבוע חסם עליון למזון הספציפי ככה שבסך הכל האדם לא יצרוך אותו מעל ה ערך המקובל
אספרטם
מתוק פי 200 מסוכר
ללא קלוריות
מורכב משני פפטידים חומצה אספרטית ופנילאלנין ומתנול
חולי פנילקטנוריה לא יכולים להשתמש בו בגלל הימצאות הפנילאלנין
הוא מתפרק בחום ובחומצה ובמשקאות