Week 10 Flashcards
Wat is endocriene communicatie van een hormoon?
Een hormoon dat via de bloedbaan naar doelwitcellen gaat
Wat is paracriene communicatie van een hormoon?
Wanneer signaalmoleculen de cellen bereiken via intracellulaire vloeistof
Wat is autocriene communicatie van een hormoon?
Wanneer een hormoon uit een cel bindt op de receptor van diezelfde cel
Hoe zien de neuronen met grote cellichamen eruit?
Ze hebben lange axonen die uitkomen in de hypofyseachterkwab
Wat produceren de neuronen met grote cellichamen? En waar belanden ze?
Vasopressine en oxytocine, bij de hypofyseachterkwab
Hoe zien de neuronen met kleine cellichamen eruit?
Hebben kortere uitlopers, geven releasing factors af, komen in de hypofysevoorkwab
Waar worden de releasing factors afgegeven?
Aan een plexus van bloedvaten bovenaan de hypofysesteel
Welke hormonen zijn geproduceerd de hypofysevoorkwab?
De hypofyseotropische hormonen TRH, GnRH, somatostatine, GRH, dopamine, CRH
Welke hormonen worden geproduceerd in de hypofyseachterkwab?
Oxytocine en ADH
Wat doet CRH
Bindt aan een G-eiwit gekoppelde receptor op de hypofysevoorkwab. –> ACTH-afgifte –> bijnier stimulatie –> bijnierandrogenen + cortisol
Waaruit ontstaan ACTH?
POMC –> wordt gesplitst door PC1 en PC2 in meerdere hormonen. PC2 splitst ACTH verder in MSH en CLIP
Wat doet CRH?
Stimuleert de afgifte van ACTH
Wat doet vasopressine?
Stimuleert ACTH synthese
Wat doet TRH en wat komt hierna?
Uit hypothalamus, stimuleert afgifte TSH uit de hypofyse. TSH stimuleert schildklier –> schildklierhormoon T4 –> negatief effect op hypothalamus en hypofyse. Omgezet in T3 –> effect weefsels
Wat doen somatostatine en GHRH?
Somatostatine remt hypofyse, GHRH stimuleert hypofyse –> GH
Wat doet vasopressine (ADH)
Resorptie in de nier: regulatie bloeddruk
Welke hormonen zijn in hoge concentraties aanwezig tijdens slaap?
GH, TSH, PRL… laag ACTH
Wat is het product, type hormoon en de regulatie in de zona glomerulosa? (buisvormig)
Product is aldosteron, type hormoon is mineralcorticoïd, gereguleerd door angiotensine II en K+
Wat is het product, type hormoon en de regulatie in de zona fasciculata?
Product is cortisol, type is glucocorticoïd, gereguleerd door ACTH
Wat is het product, type hormoon en de regulatie in de zona reticularis? (netwerk)
Product is DHEA, type is androgenen, gereguleerd door ACTH
Wat is het product, type hormoon en de regulatie in de medulla?
Product is (nor)epinefrine, type is catecholamines, gereguleerd door de sympathicus
Waar komt CYP17 B5 alleen in voor?
De reticularis
Wat voor receptor bindt CRH aan? En wat gebeurt er hierna?
Een GPCR, activeert adenylyl cyclase –> cAMP omhoog –> Ca-influx –> ACTH afgifte
Waar bindt ACTH aan? Wat gebeurt er hierna?
Een melanocortine-2 receptor. activeert adenylyl cyclase en PKA –> activiteit steroïdogene enzymen omhoog en enzymsynthese –> cortisolproductie
Hoe wordt cortisol afgebroken?
Lange halfwaardetijd, eiwit waaraan gebonden in de lever –> reductie dubbele bindingen, of in nier geinactiveerd door oxidatie
Wat voor effecten heeft cortisol?
Een glucocorticoïd en mineralcorticoïd, met name gluco
Hoe wordt in het weefsel cortisol geïnactiveerd?
Door HSD I en II –> omgezet naar cortison. HSD I kan weer activeren
Wat doet prednison?
Is synthetisch glucocorticoïd. Remt de ACTH afgifte –> cortisol omlaag, aldosteron blijft gelijk
Wat gebeurt er bij een CYP12 deficiëntie?
Geen aldosteron- en cortisolproductie, ACTH-afgifte stijgt. Meer androsteendionaanmaak. Problemen water- en zout huishouding
Wat gebeurt er bij een CYp17 deficiëntie?
Geen vorming cortisol en androsteendion –> ACTH afgifte, geen invloed op aldosteron productie
Waar vind de productie van adrenaline en noradrenaline plaats?
De chromaffiene cellen in de bijnier medulla (merg)
Hoe wordt adrenaline en noradrenaline gemaakt?
Uit tyrosine, wordt omgezet door thyroïd hormoon(TH) in L-DOPA –> dopamine, dit wordt opgenomen in de granula van chromaffiene cel –> omgezet tot noradrenaline, PNMT –> zet nor om in adrenaline
Wat zijn kenmerken van de ziekte van Cushing?
Centrale adipositas, buffalo hump, glucose-intolerantie, spierzwakte, psychopathologie, hematomen, hirsutisme, oligo- of amenorroe, abdominale striae, oedeem, osteoporose, overgewicht, diabetes type 2, hoge bloeddruk, spieratrofie, scheuren in pezen
Welke vormen van Cushing heb je?
ACTH-afhankelijk: meestal een hypofyse adenoom
ACTH-onafhankelijk: vaak door goedaardig bijnier adenoom, bilaterale bijnier hyperplasie, bijnier carcinoom
Wat gebeurt er bij Cushing?
Hoge cortisol levels remmen afgifte TSH –> secundaire hypothyreo:idie en hypogonadisme
Welke methodes zijn er voor het syndroom van Cushing? (hypercortisolisme)
-Cortisol excretie in 24 uur urine
- 1mg dexamethason suppressietest: cut-off waarde <50nmol/L
-middernachtsspeeksel cortisolconcentratie
-cortisol in haar
Wat doet carbamazepine?
Stimuleert CYP enzymen, waardoor dexamethason sneller wordt afgebroken –> geen remming hypofyse en ACTH productie
Wat doet fluoxetine en itraconazol?
Inhiberen CYp3A4 –> remt dexamethason klaring
Wat doen oestrogenen en mitotane?
Inductie van CBH
Wat is het diagnostische verschil tussen pseudo-Cushing en Cushing?
cortisol is lager bij plasma cortisol en speeksel cortisol bij PCS Dexamethason is ook hoger bij Cushing
Welk onderscheid moet je maken bij cushing?
Hypofysaire of ectopische oorzaak, door beeldvoorming
Wat zijn acute complicaties van ectopisch ACTH syndroom?
Ernstige sepsis, infecties, trombo-embolische complicaties, ernstige hypertensie, hypokaliëmie, psychiatrische complicaties
Wat voor oorzaken kunnen er zijn voor autonome cortisolproductie?
Bijnieradenoom, bilaterale bijnierhyperplasie, bijniercarcinoom
Hoe wordt de ziekte van Cushing behandeld?
Door transsfenoïdale adenomectomie
Hoe wordt een ectopische ACTH producerende tumor behandeld?
Tumorresectie, bi-adrenalectomie, chemotherapie
Wat ontstaat er uit mesenchymaal (mesoderm)?
spier, bloedvat, bot, kraakbeen, hematopoietisch weefselq
Wanneer worden maligne tumoren sarcoom genoemd?
Als ze uit mesoderm komen
Wanneer worden maligne tumoren sarcoom genoemd?
Als ze uit mesoderm komen
Wanneer worden maligne tumorem carcinoom genoemd?
Als ze uit epitheel komen
Waaruit is het merg van de bijnier gemaakt?
De neuro-ectodermale lijst
Waaruit is de cortex van de bijnier gemaakt?
Het endodermale kiemblad
Wat gebeurt er bij het syndroom van Conn?
Er is een adenoom in de zona glomerulosa, er is meer aldosteron productie
Hoe kenmerken bijnierschorscarcinomen zich bij histologie?
Nucleaire atypie, atypische mitose, necrose
Waaruit is de medulla van de bijnier gevormd?
Neuro-ectodermale kiemblad, goed gevasculariseerd, afgifte catecholamines bij prikkels van afferente zenuwen
Wat is TSH?
Hormoon uit hypofysevoorkwab, geglycosyleerd glycorproteïne, 30kDa
Wat is ACTH?
Uit hypofysevoorkwab, complex peptide, geproduceerd uit pro-hormoon POMC
Hoe werkt POMC processing?
Uit de hypofyse voorkwab en middenkwab komt PC1 klievingshormoon, POMC wordt gekliefd in oa ACTH, in middenkwab komt PC2, wat ACTH klieft –> MSH
Wat voor receptors hebben TSH en ACTH?
G-eiwit gekoppelde receptoren, G voor guanine nucleotide binding
Waaruit bestaat GPCR?
7 transmembraandomeinen, 3 intracellulaire loops, 3 extracellulaire loops en een N- en C-terminaal deel
Welke 3 receptordomeinen heeft GPCR?
-Hormoonbindingsdomein: voor affiniteit en specificiteit, uit N-terminale deel
-Transmembraandomein: voor verankering receptor, uit 7 transmembraandomeinen
-Transductiedomein: geeft signaal door, door 3e intracellulaire loop
Welke 3 families van GPCRs zijn er?
1: 1a, bij kleine hormonen of ionen, 1b: peptide hormnen, 1c: TSH
2: PTH of GnRH
3 calcium
Wat zijn de downstream effecten van TSH en ACTH?
Activeren Gs, –> activatie adenylyl cyclase –> cAMP productie –> PKA activatie –> fosforylering en genregulatie
Wat is het werkingsmechanissme van GPCRs?
Drie subunits G-eiwit–> alfa beta gamma, bindt geinactiveerd GDP…
Wat doet Gs en welke hormonen gebruiken Gs?
Stimulatie cAMP, gebruikt door ACTH en TSH
Wat doet Gi en welke hormonen gebruiken Gi?
Remt cAMP, gebruikt door somatostatine (GH), is sterker dan Gs
Wat is Proteïne kinase A?
Bestaat uit 2 regulatoire en 2 katalytische subunits, regulatoir remt katalytisch, bij activatie Gs –> cAMP bindt aan regulatoire –> katalytisch vrij –> naar kern, activering verschillende kinases, op cAMP responst eiwit bindt CREB…
Wat is de TRH signalering via Gq?
TSH koppelt via GPCR aan Gq –> activatie, alfasubunit activeert fosfolipase C –> activeert inositol fosfolipide –> vrijkomen diacylglycerol, productie IP3 –> Ca vrij in de cel –> PKC geactiveerd
Wat gebeurt er bij mutaties in de TSH receptor?
Bij inactivatie: route uit, ongevoelig, hypothyreoïdie, geen schildklierhormoon productie
Bij activatie: altijd aan, hyperthyreoïdie, adenoom vorming, actieve TSH receptor
Wat gebeurt er bij een Gs-eiwit mutatie?
Bij inactivatie: activatie door receptor niet –> hormoonresistentie
Bij activatie: Gs-eiwit leidt tot McCune-Albright syndroom –> bot dystrofie, verschillende endocriene tumoren
Wat gebeurt er bij een mutatie in PKA?
Bij niet werkende regulatoire subunit –> altijd actief katalytische –> vorming bijniertumoren, zelfde bij mutatie katalytische
Wat gebeurt er bij een mutatie in fosfodiesterase?
Hoge dosis cAMP –> bijniertumoren
Wat voor domeinen hebben kernreceptoren?
Een hormoon bindend domein: voor specificiteit
Een kernlokalisatie domein: de receptor wordt naar de kern getransporteerd
Een DNA bindend domein
Een dimerisatie domein
Een transactivatie domein
Wat doet een hormoonbindend domein?
Specifiek bindend met hoge affiniteit, dynamisch, heeft conformatieverandering. Heeft een bindingspocket met specifieke aminozuren –> helix 12 bindt bij binding met een ligand om, bij antagonist aan 12L inactief
Wat doet een DNA bindend domein?
Is receptor specifiek met hoge affiniteit voor DNA, dynamisch, herkent DNA, 3-alfa helices, 2 Zn clusters 70 aminozuren, veel Arg en Lys, dimerisatie motief
Welke hormoonrespons elemten zijn er?
- korte sequentie: bij promotor regio 5’ , bindt specifieke factoren
- receptor afhankelijke consensus sequentie
- steroïd receptoren: wekren als homodimeer: DNA volgorde tegenovergesteld: forward en reverse
- klasse 2 receptoren: schildklierhormoon als heterodimeer, directe repeats
- wees receptoren: monomeer kernreceptoren binden aan helft van hormoonrespons element
Waar bindt schildklierhormoon aan?
T3R
Waar bindt cortisol aan?
glucocorticoïde hormoonreceptor (GR)
Hoe bindt cortisol aan de kernreceptor?
Eerst cel in, in cytoplasma is inactieve glucocorticoïd receptor –> bij binding actief –> receptor naar kern –> in kern dimeriseren, binding aan DNA –> inactief door heat shock eiwit, daarna los, bij binding co-activatoren –> nog actiever, RNA polymerase gerekruteerd
Hoe bindt schildklierhormoon aan de kernreceptor?
Via transporter cel in, receptorcomplex aanwezig in kern aan DNA maar inactief, na binding activering en transcriptie
Hoe werkt T3R?
Als homo, mono of heterodimeer. receptorcomplex aan co-repressors, na binding conformatieverandering
Wat voor activatie is er voor schildklierhormoon?
Ligand afhankelijke activatie, dan pas transcriptie
Wat voor activatie van glucocorticoïd receptor?
ligand-afhankelijke co-activatie of ligand-afhankelijke transsuppresie. Zonder hormoon geen werking
Hoe komt het schildklierhormoon in verschillende weefsels verschillend effect heeft?
Door verschillende receptoren: TRalfa en TRbeta, met isovormen TRalfa1 TRalfa2, etc. Hebben effect op verschillende chromosomen
Waarvoor zorgen selectieve receptor modulators?
Agonist in sommige weefsels, in andere antagonist. Via conformatieverandering receptor en afhankelijk van celtype, afhankelijk van concentratie co-activatoren en co-repressors
Wat gebeurt er bij primaire bijnierschorsinsufficiëntie/ziekte van Addison
In de bijnier, atrofisch, maakt minder cortisol. CRH en ACTH nemen toe, bij secundaire oorzaak op hypofyse niveau = niet genoeg ACTH productie = atrofie bijnierschors
Wat zijn oorzaken van bijnierschorsinsufficiëntie?
TBC, auto-immuun, bij pasgeboren - bijnierhypoplasie, bij jongeren ook X-gebonden adrenoleukodystrofie, bij volwassenen ook metastases, bloedingen of aids
Wat zie je in het laboratorium bij een bijnierschorsinsufficiëntie?
Elektrolyt stoornissen: hyponatriëmie en hyperkaliëmie, hypercalciemie, hypoglycemie, anemie, eosinofilie, lymfocytose, hoog ACTH, laag cortisol
Hoe wordt de diagnose gesteld bij ziekte van Addison?
Met SynACTH-test intramusculair of i.v. –> bij atrofische bijnier = geen stijging cortisol, normaal stijging tot >525 nmol/ concentratie en gehalte met > 190nmol/L
Wat is er anders bij secundaire bijnierschorsinsufficiëntie?
Alles hetzelfde, behalve geen hyperpigmentatie, vitiligo, en hypotensie
Wat zijn oorzaken van secundaire bijnierschorsinsufficiëntie?
- hypofysepathologie
- hoofdtrauma
- geïsoleerde ACTH deficiëntie
- onttrekken van corticosteroïden
Hoe wordt secundaire bijnierschorsinsufficiëntie gediagnosticeerd?
- insulinetolerantietest
- metopirontest (voorkeur)
Hoe wordt bijnierschorsinsufficiëntie behandeld?
15-30mg hydrocortison (10-5-5
Vrouwen krijgen DHEA 50mg
Bij primaire fludrocortison (mineralcorticoïd) 0,1mg
Wat doe je bij een medische ingreep bij iemand met bijnierschorsinsufficiëntie?
Glucocorticoïd stress schema aanhouden, verhoogde dosis dus
Wat doet cortisol met de vaatwand en wat is het probleem dan bij bijnierschorsinsufficiëntie?
Verhoogt gevoeligheid van vaatwand voor stoffen die vasoconstrictie geven. Remt productie stoffen voor vaatverwijding, heeft aldosterolachtig effect, draagt bij aan plasmavolume
Wat doen corticosteroïden bij een bijnierinsufficiëntie?
Als substitutie, anti-infammatoire therapie, zorgt voor usppressie cytokine, inhibitie lymfocytenproliferatie, fagocytose
Wat voor complicaties kun je krijgen bij corticosteroïden?
Acute ontregeling diabetes, hypertensie, ulcus/gastritis, psychose, chronisch= Cushing
Hoe vindt suppressie van de hypofyse-bijnier as plaats?
Bij 20mg/dag of meer prednison 3 weken of langer –> syndroom van Cushing verschinselen, afbouwschema en stress schema in geval van koorts of operatie
Wat zijn oorzaken van hypertensie?
Onbekende oorzaak, renovasculair, endocrien (hyperaldosteronisme, syndroom van Cushing, feochromocytoom)
Hoe wordt aldosteron geproduceerd?
Via omzettingen in DOC en corticosteron, kunnen al corticoïde activiteit hebben
Wat doet angiotensine II?
Voor vasoconstrictie, afgifte van aldosteron –> bindt aan mineralcorticoïd receptor, vorming Na/K-ATPase, geeft activatie van Na/K-pompen
Wat is het syndroomm van Conn?
Hyperaldosteronisme met hypertensie, hypokali:emie, verhoogd plasma aldosteron, onderdrukt plasma renine
Hoe ontstaat primair hyperaldosteronisme?
Door een aldosteron producerend adenoom of bilaterale bijnierhyperplasie
Hoe wordt hyperaldosteronisme gediagnosticeerd?
1e screening = plasma aldosteron/renine activiteit ratio
–> verlaagd renine, hoog aldosteron
Waardoor komt hoog renine en hoog aldosteron?
Door renovasculaire hypertensie, diuretica gebruik, renine producerende tumor, maligne hypertensie, coarctatie aorta
Waardoor is renine en aldosteron allebei verlaagd?
Door congenitale adrenale hyperplasie, Cushings syndroom, bijniertumoren die DOC maken, 11-beta-HSD2 deficiëntie, Liddle’s syndroom
Hoe kan de diagnose van hyperaldosteronisme bevestigd worden?
Via een zoutbelastingtest (aldosteron gaat dalen), het meten van kalium, aldosteron en 18-hydroxycortisol in 24 uurs urine, rustinspanningstest of captopril test
Wat doe je na de diagnose van hyperaldosteronisme?
Beeldvorming: bilaterale bijniervene smapling voor bron aldosteron
Hoe behandel je hyperaldosteronisme?
Chirurgisch: adrenalectomie –> normokaliaemie, maar wel hypertensie
Medicamenteus: mineralocorticoid receptor antagonist: spironolactone en eplerenon. diuretica: amiloride en thiazide
Waaruit bestaat het bijniermerg?
Chromaffiene cellen, van neuro-ectodermale origine, van sympathisch zenuwstelsel
Wat is een feochromocytoom?
Een tumor van het bijniermerg, leidt tot overproductie adrenaline, noradrenaline en dopamine. Tyrosine is precursor van deze catecholamines. 90% is in bijnier, 10% extra-adrenaal (paraganglioom, maakt alleen noradrenaline)
Hoe ontstaat een feochromocytoom?
Erfelijk of solitair, genetisch: MEN IIa/b sybndroom, neurofibromatose type I, M. Von Hipper-Lindau , paraganglioom syndromen (bij oxidatieve fosforylering mitochondrium)
Wat zijn symptomen van een feochromocytoom?
Stress-reacties in aanvallen
Wat maakt een feochromocytoom waarschijnlijker?
Typisch klachtenpatroon, refractaire hypertensie, maligne hypertensie, hypertensieve respons op beta-blokkers, bloeddruk labiliteit, paroxismale hypertensie, familieanamnese, bijniertumor
Hoe diagnosticeer je een feochromocytoom?
Normetanefrine en metanefrine in urine, CT of MRI, 123I-MIBG scan2
