Week 1 Flashcards
1
Q
Welke instanties helpen mee aan de behandeling en preventie van infectieziekten?
A
- Huisarts
- GGD (SOA, tuberculose, uitbraakmanagment)
- 2e/3e lijn: afhankelijk van ziektebeeld (medisch specialis in eigen vakgebied, internist-/kinderarts-infectioloog
- In overleg met arts-microbioloog
2
Q
Welke 4 veroorzakers van infectieziekten zijn er?
A
- Bacteriën
- Virussen
- Fungi (schimmels en gisten)
- Parasieten
Er is veel verschil in grote tussen deze verwekkers.
3
Q
Wat is de grootste veroorzaker van infectieziekten en wat zijn de eigenschappen hiervan?
A
Bacteriën:
- prokaryoten: hebben geen celkern, DNA los in cytoplasma
- eencellig
- celwand en celmembraan: kunnen ook een fagel (voortbeweging) of andere eigenschappen hebben
- dubbelstrengs, circulair DNA (normaal bacterie DNA) of plasmidaal DNA (geeft extra eigenschappen, bijv. resistentie, dit kunnen ze ook makkelijk doorgeven naar andere bacteriën (ook andere soorten))
- Kunnen voor sporen zorgen: gevormd onder moeilijke omstandigheden (bijv. droogte) en is enkelstrengs DNA in cytoplasma waaruit in goede omstandigheden een nieuwe bacterie kan ontstaan
- Niet met het blote oog te zien (wel met koloniemorfologie) en kleuringen (grampositief paars en gramnegatief rood) (1-5 micrometer)
4
Q
Wat zijn de eigenschappen van virussen?
A
- Voor vermeerdering afhankelijk van gastheercellen
- Alleen DNA OF alleen RNA
- Enkelstrengs OF dubbelstrengs
- Omgeven door eiwitmantel
5
Q
Wat zijn de eigenschappen van fungi?
A
- Eukaryoten
- Gisten: unicellulair
- Schimmels: vertakkende draden
- Velen dimorf, afhankelijk van temperatuur en leefomgeving schimmel of gist als vorm (sommige gisten kunnen ook als schimmels groeien)
- Voortplanten door sporen, deze blaast de schimmel soort weg, waardoor ze zich verpreiden. Problemen ontstaan met name bij een verminderd immuunsysteem.
- Gisten zie je bijvoorbeeld bij huid en nagel infecties (kalknagels)
6
Q
Wat zijn de eigenschappen van parasieten?
A
- Eukaryoten
- Parasitaire levenswijze
- Voor ontwikkeling geheel of ten dele afhankelijk van gastheer
7
Q
Wat zijn pathogenen en wat is het verschil tussen en primair en opportunistisch pathogeen?
A
Bacteriën of micro-organismen die het lichaam ziek kunnen maken
- meeste micro-organismen zijn dit niet (bijv. darmflora)
- sommige zijn soms pathogeen (bijv. schimmels bij een autoimmuunziekte)
- enkele zijn altijd pathogeen (bijv. tuberculose)
Primair vs. opportunistisch:
- primair pathogeen: veroorzaakt altijd een ziekte
- secundair/opportunistisch pathogeen: veroorzaken alleen ziekte bij mensen met een verminderde weerstand
8
Q
Wat wordt bedoeld met de commensale flora?
A
Micro-organismen zitten op verschillende plekken. De flora op deze plekken verschillen ook van elkaar. Voor goede diagnostiek is het belangrijk om te weten welke flora waar zit.
Er zijn ook steriele plekken waar gen micro-organismen voorkomen:
- Bloed
- Liquor
- Fascie
- Spierbiopten
- Ogen
9
Q
Wat betekend kolonisatie?
A
Als er een micro-organisme in het lichaam zit, maar wanneer deze geen kwaad doet.
10
Q
Wanneer is er sprake van een infectie?
A
- Als er schade of een veranderde fysiologie door interactie tussen gastheer en het micro-organisme
- Dit kan klinisch (zichtbaar) of subklinisch (niet-zichtbaar) zijn
- Het is een keten van gebeurtenissen = pathogenese van infectieziekte
11
Q
Waarvan is de pathogenese van infectieziekten afhankelijk?
A
- Micro-organisme (MO): pathogeniciteit en virulentie
- Gastheer: genetische achtergrond, immuunsuppressie (bijv. door medicatie), ziekte, lokale omstandigheden, etc.
- Besmettingsroute: via de lucht, via contact, via feces, etc.
12
Q
Wat betekenen de begrippen: pathogeniciteit, virulentie en virulentiefactoren?
A
Pathogeniciteit
- Vermogen van MO om schade/ziekte te veroorzaken (absoluut
Virulentie
- Vermogen van een MO om schade/ziete te veroorzaken. Vaak uitgedrukt in aantal MO dat nodig is om ziekte te veroorzaken. Dit wordt bepaald door virulentie factoren
Virulentie factoren: Eigenschappen waarmee het MO de verdedigingsmechanismen van de gastheer kan ontlopen of teniet doen.
- Voorbeelden: Adhesinen (pili), toxinen, kapsel van bacterie of gist etc.
13
Q
Wat is de functie van het immuunsysteem?
A
Onderhouden en herstellen van homeostase en verzorgen van afweer tegen pathogene micro-organismen en schadelijke stoffen
- samen met endocrien systeem en zenuwstelsel
- doen we samen met microbiota
Homeostase bedreigd door verschillende triggers:
- exogeen infectieus (van buiten, virus, bacterie, schimmel, fungi, etc.),
- exogeen niet-infectieus (van buiten, zwangerschap, transplantatie, toxine, allergenen)
- endogeen (trauma; breuk, wond, UV-straling)
14
Q
Welke categorieën van micro-organismen zijn er?
A
- Microbiota (MO van de darm en huid), meestal niet pathogeen
- Pathogene organismen: bijvoorbeeld mazelen en ebola. De mate van pathogeniciteit kan heel sterk verschillen. Dus sommige MO zijn altijd pathogeen, anderen maar zelden.
15
Q
Wanneer treedt er immuun herkenning op en wat kan de respons van het lichaam zijn?
A
Immuunherkening van:
- Gezonde lichaamscel
- Dode lichaamscel
- Tumorcel
- Foetus (50% vreemd)
- Microbiota
- Pathogene MO
- Moleculen in voedsel, lucht
Resons:
- Negeren
- Aanvallen:
- Doden
- Afschermen
- Opruimen
16
Q
Wat gebeurt er als er schade door een prikkel (bijv. infectie of chirurgische behandeling) optreedt aan het lichaam?
A
Zie afbeelding!
Wordt opgevangen en herkend door innate (aangeboren) immuunrespons; probeert prikkel uit te schakelen en zet adaptieve respons aan en zorgt voor een ontstekingsreactie.
- Inflammatie: getriggerd door innate im. → belangrijk voor het op gang brengen v/d immuunrespons. Een efficiënte innate im zorgt ook voor een goede adaptieve im.
–> adaptieve (verworven) immuunrespons werkt versterkend en probeert ook de prikkel uit te schakelen
Er zijn stimulerende en remmende factoren zodat het systeem in evenwicht blijft. Innate en adaptief samen kunnen de schade beperken en herstellen.
17
Q
Welke Innate barrières tegen infectie zijn er?
A
- Mechanisch: epitheelcellen, nat oppervlak dat voortduren in beweging is(lucht, trilharen, vloeistof)
- Chemisch: vetzuren, zout, lage pH, enzymen, antimicrobiële peptiden (defensines)
- Microbiologisch: microbiota (in darmen, zorgen ervoor dat MO minden de kans hebben om te repliceren)
18
Q
Welke verschillende lagen zijn er binnen het immuunsysteem?
A
Verschillende lagen, zie ook afbeelding:
- Innate: direct beschikbaar, resolutie binnen 4 uur
- Innate-geactiveerd: geïnduceerd, resolutie tot 96 uur, afweer moet eerst geactiveerd worden m.b.v. effectors die bij een ontstekingsreactie vrijkomen. (Deze laag reageert specifiek op iets, dus niet meer algemeen)
- Adaptief: na de ontsteking is er activatie van lymfocyten, die prolifereren en resolutie na 96 uur
19
Q
Hoe ontstaat acute ontsteking na schade?
A
- Schade kan veroorzaakt worden door: toxiciteit, trauma, infectie, ischemie of auto-immuniteit.
- Hierdoor: vrijkomen van exogene of (veranderde) endogene stoffen
- Deze stoffen worden als 1e herkent door het innate immuunsysteem
- Daarna worden ze ook door het adaptieve immunsysteem herkent
- Samen zorgen deze voor: acute ontsteking
20
Q
Wat zijn de verschillende leukocyten bij een innate vs. een adaptieve respons en waar is deze ontwikkeling?
A
- Innate: macrofagen (allerlei cellen, ook zenuwcellen) en neutrofiele granulocyten
- Adaptief: B- en T-lymfocyten, ontwikkeling in primaire lymfoïde organen
- beenmerg –> B-lymfocyt
- beenmerg –> thymus –> T-lymfocyten (CD4+ (T-helpercel) en CD8+ (cytotoxische T-cel))
- ook nog secundaire lymfoïde organen: lymfeklieren, milt, plaques van Peyer, lymfoïd weefsel in darm, longen, neus en tonsillen (belangrijk voor functie immuuncellen (activatie T- en B-cellen))
Manier waarop receptor tot stand komt verschilt tussen de beide soorten
21
Q
Wat zijn de belangrijkste verschillen tussen de innate en adaptieve afweer?
A
Innate: respons aangezet met een receptor voor herkenning (codering voor receptor vast in het genoom (genoom-gecodeerde receptoren)), niet-klonale respons, snelle reactie, in alle individuen aanwezig, geen geheugen, patroonherkenning, granulocyten en monocyten
Adaptief: respons aangezet door gearrangeerde receptor (in elkaar gezet met verschillende gensegmenten), klonale respons, langzame reactie (cellen moeten eerst delen), verschillend per individu, toename door geheugen, specifieke herkenning, B- en T-lymfocyten
22
Q
Welke verschillende receptoren bevatten T- en B-lymfocyten?
A
Variabele domeinen aan receptoren: hiermee antigeen herkenning, bestaat door recombinatie van V-, D- en J-segmenten, samen met een constant deel een unieke keten, koppeling varieert door inserties en deleties;
- B-lymfocyten: diversiteit door combinatie van lichte en zware ketens, hierdoor 5 x 10^13 verschillende Ig’s (als ze los van het membraan zijn)
- T-lymfocyten: diversiteit door afwisseling van alfa, bèta, gamma en delta, hierdoor 10^18 verschillende T-cel receptoren
23
Q
Hoe verloopt de antigeenherkenning bij T- en B-lymfocyten?
A
- B-lymfocyt: kan een intact antigeen herkennen door een directe binding van het antigeen met het surface immunoglobuline op het celoppervalk
- T-lymfocyt: heeft een antigeenpresenterende cel (APC) nodig, heeft een receptor met een klein peptide die brokjes kan herkennen gepresenteerd door het HLA-molecuul
24
Q
Hoe is een lymfeklier opgebouwd?
A
Zie afbeelding!
Functie: filter voor weefselvloeistof, secundair lymfoïd orgaan
Bestaat uit: kapsel, cortex, follikels, merg, afferent en efferent lymfevat, vene en arterie en een randsinus
- T-lymfocyt gebied in binnenste cortex (paracortex)
- B-lymfocyt follikels aan buitenzijde cortex
25
Hoe verloopt de adaptieve immuunrespons in secundair lymfoïde organen?
Bestaat uit 2 delen:
- Humoraal: componenten komen in serum/weefselvloeistof (antistoffen)
- Cellulair: T-cellen spelen een belangrijke rol, activatie door APC –> differentiatie in effectorcellen –> aanmaak cytokines of cytotoxische effecten
26
Hoe verloopt de presentatie van een antigeen aan T-cellen?
D.m.v. APC en het HLA-molecuul (human leukocyten antigen/humaan MHC), presenteren peptides aan de T-cel receptor, presentatie in de groeve, 2 soorten:
- HLA-I: aan CD8+ T-cel, zit op alle kernhoudende cellen, presenteert cytosolaire antigenen (wordt in het proteasoom afgebroken door peptiden –> in Golgi verwerkt en geïntegreerd in receptor op membraan)
- HLA-II: aan CD4+ T-cel, voor co-stimulatie macrofagen, CD8+ cellen en B-lymfocyten, alleen op APC, presenteert exogeen antigeen (opname m.b.v. endosoom –> afbraak tot peptiden –> in speciaal vesicle nieuwe receptor voor op membraan gevormd)
27
Welke 5 immuunstoornissen treden er op bij het disfunctioneren van het immuunsysteem?
- Allergie: werkt te sterk, respons op onschuldige antigenen
- Auto-inflammatie: werkt verkeerd, innate respons tegen eigen antigenen
- Auto-immuniteit: werkt verkeerd, adaptieve respons tegen eigen antigenen
- Immuundeficiëntie: werkt te zwak, te geringe werking
- Leukemie/lymfoom: ongecontroleerd, maligne woekering van immuuncellen
28
Wat zijn de kenmerken van virussen?
- het zijn obligaat intracellulaire parasieten: hebben altijd een gastheercel nodig voor vermenigvuldiging, een virus alleen kan helemaal niks
- bestaat uit DNA of RNA met informatie voor productie van nieuwe viruspartikels die naar nieuwe cellen verspreiden. Rondom het genetische materiaal zit een protein coat. Er zijn verschillende manieren van DNA en RNA in een virus, aan de hand hiervan kun je een classificatie van virussen maken.
- extracellulaire vorm is een partikel/viron
- altijd besmettelijk en infecteert nieuwe cellen, is niet altijd ziekteverwekkend (ook niet in eigen belang want als gastheer overlijdt dan zij ook)
- passieve agentia: denken niet en hebben geen plan
- als een cel susceptibel voor het virus is kan hij er aan hechten, als hij die niet heeft is hij resistent
- deling van virus afhankelijk van permissiviteit van de cel (ondersteuning replicatie)
29
Wat is de Baltimore classificatie?
Zie afbeelding!
Algemeen: viraal genoom wordt altijd omgezet in mRNA –> eiwit –> vermenigvuldiging
- bij RNA onderscheid tussen + (basenvolgorde hetzelfde als latere mRNA, dus startcodon, +RNA direct door ribosoom afgelezen, voor vermeerdering omgezet in complementair -RNA voor matrijs) en - (van -RNA eerst dubbelstrengs RNA-keten maken, +RNA keten kan door ribosoom worden afgelezen als matrijs) streng
Groep VII: maken van RNA → DNA → RNA→ Protein (HIV), dit gaat dus eigenlijk achterstevoren. Kan door reverse transcriptase.
30
Hoe vindt de replicatie van HIV plaats?
Genoom van HIV gecodeerd door +RNA, het werkt als retrovirus
- viruspartikel bindt aan CD4 en co-receptor CCR5/CXCR4 –> virus kan de cel in –> viraal reserve transcriptase (viraal polymerase) maakt van +RNA enkelstrengs DNA (retrovirus) –> hiervan dubbelstrengs DNA vormen –> virale integrase (integratie van genoom in gastheercel) –> humane cellulaire polymerase maken van provirus nieuw mRNA en genomisch +RNA –> +RNA kan de cel weer verlaten (nieuw viruspartikel) en andere cellen infecteren
31
Hoe is de life cycle van het HIV virus?
1. Viruspartikel bindt aan CD4-receptoren of aan Co-receptoren (CCR5 of CXCR4), hierdoor ontstaat er een susceptible cel
2. Capside met het genoom gaat de cel in, hierin zit ook een enzym dat ervoor zorgt dat het genoom gerepliceerd wordt: retrospective transcriptase (dit is een **Viraal enzym**)
3. Genetisch materiaal komt vrij, ook reverse transriptase → dit zet RNA om naar dubbelstrengs DNA
4. Dit DNA wordt ingebouwd in het genoom van de gastheercel. (dit is uniek voor klasse VII (baltimore)). Dit gebeurdt door HIV intergrase: Viraal enzym
5. Replicatie van het genoom, door humane enzymen (omdat het virus genoom opgenomen is in ons eigen genoom)
6/7. Uiteindelijk wordt er een nieuw virus partikel geboren. Dit kan op twee manieren:
- De cel doden en dan wanner de cel kapot gaat vrijkomen → meestal naakte virussen, dus zonder envelope
- Budding: Viruspartikels zutten zichzelf tegen de plasma membraan aan in elkaar → nemen stukje van het membraan mee als envelope
32
Hoe werkt antivirale therapie die op nucleoside analogen is gebaseerd?
- Nucleoside analogen: neppe nucleosiden, bouwstenen van DNA/RNA
- Virussen repliceren in de cel
- Als deze nucleoside analogen in de cel zitten, zijn ze nog niet actief. Er moet een trifosfaat vorm van gemaakt worden, het lichaam fosforyleerd deze moleculen dus dan zijn ze actief
- Nucleotide analogen worden zonder fosfaten gemaakt, want fosfaten zijn heel negatief geladen → moleculen kunnen niet makkelijk de cel in
Hoe werkt de therapie:
Hiv is DNA aan het repliceren. Elke nieuwe nucleoside bindt aan de OH-groep van de vorige nucleoside. Door een analoof in te bouwen, waarbij deze OH-groep verboud is → volgende nucleoside kan niet meer binden → replicatie van het virus stopt
33
Wat zijn selectieve en niet-selectieve analogen?
- Polymerasen van virussen hebben dezelfde functie als humane polymerasen, maar hebben een andere structuur.
- In het lab kunnen nucleoside analogen zo gemaakt worden dat ze enkel virale polymerasen remmen: **selectieve analogen**
- Deze worden dus niet ingebouwd door humane polymerasen → normale celdeling wordt niet verstoord
- **Niet-selectieve analogen** zorgen voor toxiciteit, deze kunnen in de behandeling van kanker gebruikt worden
34
Wat is effect van de analoge therapie en hoe kun je dat veranderen?
- Bij monotherapie (bv alleen AZT) zie je in het begin een hele sterke daling van het virus in het bloed, maar dan komt het virus toch weer terug → resistentie
Dit komt door mutaties in het genoom van het virus.
- Viraal polymerase heeft geen proofreadings functie → hoge kans op mutaties → hoog risico op resistentie
- Zonder analoge therapie, zie je voornamelijk de wild type in het bloed, deze heeft namelijk een hele hoge delingspotentie. Na analoge therapie, steekt de mutant met maar 1 mutatie de kop op.
Hoe kun je een virus langdurig stilleggen?
- Combinatie therapie: bv 3 middelen tegelijk → 3 mutaties nodig voor resistentie
- Naast de reverse transcriptase ook andere target die aangepakt kunnen worden, bv HIV intergrase
35
Hoe werkt Aciclovir tegen het Herpes Simplex virus (HSV)?
Nucleoside analoog maar dan veiliger:
- remt het herpes simplex DNA-polymerase; enzym dat het genoom aan het vermenigvuldigen is
- als het de cel in gaat moeten er fosfaatgroepen aan worden gezet –> lichaamseigen enzym dat de eerste koppelt heeft een lage activiteit door aciclovir–> HSV heeft een eigen enzym (thymidine kinase) dat dit wel snel kan doen –> hierdoor wordt aciclovir dus alleen actief in hoge concentraties in een herpes geïnfecteerde cel (concentratie wordt nooit schadelijk in een gezonde cel)
- eerste fosfaatgroep wordt dus met virale enzymen ingebouwd en de tweede en derde fosfaatgroep kunnen wel met humane kinases ingebouwd worden
- werkt ook op VZV (varicella zoster virus, waterpokken en gordelroos) en CMV (cytomegalovirus)
–> je moet dit wel altijd blijven slikken omdat het herpesvirus altijd (latent) aanwezig blijft in het lichaam na infecte, het kan bij een verzwakt immuunsysteem opvlammen
36
Wat is een parasiet en wat betekenen de volgende definities:
- symbiose
- commensalisme
- parasitisme
- mutualisme ?
**Parasiet**: eukaryoot organisme die leeft ten koste van zijn gastheer (niet zijnde schimmels)
- meest complexe ziekteverwekker die moeilijk te behandelen is met medicatie, groot genoom met alle celonderdelen, kunnen meerdere gastheren en ontwikkelingsstadia in 1 levenscyclus hebben, hebben meerdere verschijningsvormen (genetische informatie afhankelijk van de plek waar ze zitten)
Verschillende vormen van samen leven:
- symbiose: in associatie met elkaar leven van organismen van verschillende soorten
- commensalisme: veroorzaakt bij de gastheer geen voor- of nadeel
- parasitisme: leven ten koste van de gastheer
- mutualisme: samenleving met wederzijds voordeel
37
Hoe worden parasieten onderverdeeld?
- Ectoparasieten: gelijkpotigen, meestal niet heel ziekmakend maar vaak als transmissieroute van ziekten (vlooien, luizen, teken)
- Endoparasieten:
- Parasitaire wormen: meercellig (spoelwormen, schistosomen)
- Parasitaire protozoa: eencellig (Leishmania (hiv), Plasmodium (malaria), Trypanosoma, Toxoplasma)
38
Wat is Leishmaniasis en hoe verloopt de ontwikkelingscyclus?
Veroorzaakt door meerdere soorten Leishmania parasieten –> bij verschillende patiënten een verschillend ziektebeeld
- >20 verschillende soorten Leishmania
- vooral in Brazilië, India en rond de Middellandse Zee
- overgebracht door vrouwelijke zandvliegjes/mug (vector)
- ontwikkelingscyclus: speeksel van mug in de gastheer met component zodat meer bloed kan worden opgezogen –> Leishmania spp. opname door macrofagen door lichaamsvreemde herkenning –> promastigoten veranderen in amastigoten en hierdoor voorkomen van fusie fagosoom met lysosoom –> vermenigvuldiging tot macrofaag knapt –> verspreiding parasiet in gastheer –> nieuwe zandvlieg neemt bloed af en neemt parasiet over en geeft het door (bij zandvlieg vrijkomen parasiet in maag-darmkanaal en transformatie naar promastigoten stadium)
- Normaal kan een macrofaag datgene wat hij fagocyteerd ook daadwerkelijk afbreken: het fagosoom (met lichaamsvreemd object) fuseerd met het lysosoom. De parasiet voorkomt deze laatste stap: geen fussie van fagosoom met lysosoom → parasiet kan delen
39
Wat betekenen de volgende begrippen:
- Vector
- Directe ontwikkelingscyclus
- Indirecte ontwikkelingscyclus
- Definitieve gastheer
- Tussengastheer
- Gastheerspecificiteit
- Incubatieperiode
- Prepatente periode
- Zoönose
- Opportunist ?
- **Vector**: verantwoordelijk voor de overdracht van de parasiet, transmissieroute via een ander organisme, altijd een e-vertebraat (ongewerveld dier)
- **Directe ontwikkelingscyclus**: parasiet is afhankelijk van 1 gastheer
- **Indirecte ontwikkelingscyclus**: parasiet is afhankelijk van meerdere gastheren
- **Definitieve gastheer**: onderhoudt volwassen parasiet, geslachtelijke vermenigvuldiging mogelijk
- **Tussengastheer**: aseksuele of vegetatieve vermeerdering, zonder DNA-uitwisseling
- **Gastheerspecificiteit**: door een specialisatie ontstane gebondenheid van parasiet aan bepaalde gastheer
- **Incubatieperiode**: periode tussen moment van infectie en eerste klinische symptomen
- **Prepatente periode**: periode tussen het moment van infectie en moment dat de parasiet zijn aanwezigheid laat blijken, bijv. aantonen parasiet of aantonen eieren in ontlasting (darmwormen)
- **Zoönose**: infectie van zoogdieren waarbij mens de gastheer kan worden, dier is het reservoir
- **Opportunist**: parasiet vermenigvuldigd zich bij gastheren met een ernstig verzwakt immuunsysteem
40
Welke klinische vormen van leishmaniasis zijn er?
- Viscerale leishmaniasis
500.000 infecties per jaar, 60.000 doden per jaar (meest dodelijke vorm)
- Cutane leishmaniasis
Tot 1,0 - 1,5 miljoen infecties per jaar
- Mucocutane leishmaniasis
Zuid-Amerika
41
Wat is **viscerale leishmaniasis** en welke soorten zijn er?
- 90% in India, Blangladesh, Brazilië, Nepal en Sudan en verder een beetje Middellandse Zee gebied,
- parasiet wordt versleept naar lymfeknopen, beenmerg, milt en lever en infecteert fagocyterende leukocyten –> immuuncellen gaan kapot en het immuunsysteem wordt aangetast (destructie granulocyten) –> repressie van aanmaak bloedcellen, vergroting van milt en lever (ten compensatie) en gevoelig voor opportunistische infecties, vanwege verminderd immuunsysteem door de parasiet
- incubatietijd van 10 dagen tot vele jaren
- infectieduur van maanden tot levenslang
- verloop is plots/fulminant tot langzaam en mild
Twee soorten:
- **Leishmania donovani**: vooral India, klachten als onregelmatige koorts, hepatosplenomegalie, lymfadenopathie, buikpijn, vermagering, pancytopenie en hyper-IgG –> fataal zonder behandeling, overdracht is mens op mens,
- PKDL: parasieten persisteren in de huid, geen viscerale infectie meer
- **Leishmania infantum**: vooral Zuid-Europa, primair bij honden, opportunistisch bij mensen met gecompromitteerd immuunsysteem, kan ook cutaan
- Behandeling: zie afbeelding
–> immuungecompromitteerden en jonge kinderen (immuun systeem minder ontwikkeld) vaker vatbaarder en meestal visceraal
42
Welke vragen stel je in de anamnese, welke diagnostiek doe je en wat is de behandeling van viscerale leishmaniasis?
- Anamnese: herkomst patiënt/reisanamnese, immuunstatus, onregelmatige koorts, hepatosplenomegalie en lab; pancytopenie i.c.m. hoog IgG en IgM
- Diagnostiek: aantonen van parasieten via microscopie, PCR (milt/beenmerg/bloed) en serologie (aantonen specifieke antilichamen in bloed)
- Behandeling: medicamenteus; stibogluconate (SbV) 20 mg/kg voor 30 dagen (veel bijwerkingen), amfotericine B (nefrotoxisch), aminosidine (duur), pentamidine, miltefosine (oraal)
–> soms knappen patiënten hiervan snel op maar onduidelijk of de parasiet echt weg is, soms ook een reactie van de huid (bolletjes waar parasieten oppervlakkig in de huid zitten; post kala azar dermal leishmaniasis (PKDL) –> geen viscerale infectie meer)
43
Wat is cutane leishmaniasis en welke soorten zijn er?
Totaal 1,0-1,5 miljoen infecties per jaar, parasiet wordt niet versleept, pijnloze ulcus rondom beet van zandvlieg met opstaande rand, genezing kan spontaan-maanden/jaren, incubatietijd van 2-8 weken, behandeling afhankelijk van soort en ook veel variatie in hoe het ulcus eruit ziet (nat/droog/korst) en littekenvorming. Parasiet wordt gevonden in de rand van de ulcus.
Oude wereld:
- **Leishmania major**: landelijke gebieden als zoönose
- **Leishmania tropica**: oostelijke en stedelijke gebieden, mens is het reservoir (antroponotisch)
- **Leishmania aethiopica**: Oost-Afrika
Nieuwe wereld: veel overlappende geografische distributie met verschillen in presentaties
- **Leishmania mexicana complex**: geven cutane presentatie
- **Leishmania viannia complex**: hierbinnen leishmania braziliensis complex (mococutane presentatie, vaak als relapse) en leishmania guyanensis complex
44
Welke diagnostiek doe je en wat is de behandeling van cutane leishmaniasis?
- Diagnostiek: aantonen parasieten d.m.v. microscopie en PCR (met 2 huidponsen van de opgeworpen rand van de ulcus, niet in ulcus zelf)
- Behandeling: afhankelijk van aard en lokalisatie; klein ulcus met geen therapie, cryotherapie, hitte therapie of fotodynamische therapie. Lokale behandeling met intralesionale injecties met stibogluconaat (pijnlijk) of paromomycine zalf
- Nieuwe wereld Vianna complex: systemische therapie
- Oude wereld L. Mexicano: lokale therapie
- Oude wereld L. Infantum: systemische therapie
45
Wat is mocutane leishmaniasis?
Bijzondere vorm, voornamelijk Zuid-Amerika (Brazilië)
- 1-3% van de leishmania braziliensis complex infecties
- veroorzaakt door versleping van parasiet naar mucosa (neus/keel)
- incubatietijd van maanden-jaren
- vaak een fataal beloop
46
Waar is HAART voor?
Highly active antiretroviral therapy
–> voorkomt klinisch manifest van hif-infectie en zo afname van viscerale leishmaniasis bij hiv-positieven
–> bij intraveneuze drugsgebruikers werkt dit, bij transplantatiepatiënten niet
47
In welke 2 delen kan de **innate immuniteit** worden ingedeeld?
- Herkenning: van schade en lichaamsvreemde stoffen; humorale receptoren (eiwitten/receptoren in weefselvloeistof of serum) en cellulaire receptoren (celtypen, soort, initiatierespons)
- Respons:
~ humoraal: activeren plasma enzymcascades (stolling, fibrinolyse, kinine, complement), in weefselvloeistof en serum
~ cellulair (ontsteking, neurale sturing): endotheelactivatie, parenchymactivatie en leukocytactivatie (ROS, NO, lipiden, cytokinen, chemokinen, histamine en serotonine –> activeren humoraal)
48
Wat zijn de eigenschappen (receptoren, activatie, cytokinen) van natural killer cellen (NK-cel)?
Het zijn innate lymphoid cellen (ILC) en zijn lymfocyten (maar behoren dus toch tot de innate immuniteit)
- NK-cellen bevatten twee soorten receptoren:
- Inhiberend: MHC-klasse 1/ HLA-I
- Activerend
- Als beide receptoren gebonden zijn, zal het inhiberende signaal overheersend zijn → geen activatie van NK-cel
- NK cel geactiveerd als alleen activerende receptor gebonden is →perforine en granzymen uitscheiden waardoor de doelcel in apoptose gaat
- **Voorbeeld van nuttigheid van NK-cellen**:
Virussen proberen soms het immuunsysteem te ontwijken door MHC klasse-1 te downreguleren → CD8+ T-cellen kunnen niet meer hun gang gaan omdat normaal gesproken de antigeenpresentatie via MHC klasse-1 gaat → dit merken de NK cellen op en doden de virussen. Dit werkt ook als anti-tumor respons
49
Op welke 2 manieren kan de macrofaag endocytose uitvoeren waardoor fagocytose kan plaatsvinden?
- Ritssluiting: meest voorkomend, partikel bindt aan oppervlak waarna de fagocyt ritsend om het partikel heen sluit en naar binnen haalt, specifiek, bij Fc-receptor
- Ruffles: fagocyt haalt het naar binnen door er een arm/flap om te slaan, heel aspecifiek
–> opname leidt tot afbraak en herkenning leidt tot activatie
50
Welke **Humorale receptoren** zijn er in het innate immuunsysteem?
Zitten vrij in het bloed (weefselvloeistof en serum), worden geproduceerd door hepatocyten (acute fase eiwitten), epitheelcellen en leukocyten
- **Complement**: C3 (plakt op oppervlak bacterie waardoor complement receptor (macrofaag/neutrofiel) kan fagocyteren), C1q, binden aan bacteriën voor dood/lyseren en ruimen hem op
- **Collectines**: MBL (mannose-bindend lectine), SP-A, SP-D (surfactant eiwit)
- **Pentraxines**: CRP (C-reactive protein), PTX3, SAP (serum amyloid P)
- **Ficolines:** Ficoline-1, -2, -3
- laatste 3 zijn surfactant-eiwitten, zijn structureel en functionele verwanten, werken als opsonine (aanpassing lichaamsvreemd organisme zodat het gefagocyteerd kan worden –> markeert immuun opruiming), zorgen voor neutralisatie (dat toxines niet meer kunnen werken) en activeren de complement-cascade
- CRP: bindt aan fosfogoline op bacteriën en wordt in de kliniek vaak als marge gebruikt (bacteriële reacties en ontstekingsreacties)
51
Welke **cellulaire receptoren** zijn er in het innate immuunsysteem?
- Zijn gebonden op het membraan van cellen of in het cytosol
- Zijn voornamelijk op macrofagen te vinden, maar ook op heel veel andere cellen
- Drie categoriën:
- **Opsonine receptoren** (fagocytose + signalering)
- **(Microbe) ligand receptoren** (fagocytose + signalering)
- **Supplement receptoren** (signalering)
52
Welke soorten **opsonine receptoren** van de cellulaire receptoren binnen het innate immuunsysteem zijn er?
Opsonine receptoren kunnen niet zelf binden aan een bact. of lichaamseigencel. Hiervoor hebben ze brugmoleculen nodig (Bv. immunoglobulinen)
- **Fc-receptoren**:
- Herkennen de Fc-staart van een antistof/immunglobuline
- Herkennen vooral IgG, maar ook IgE en IgA
- Er zijn verschillende Fc-reptoren voor de verschillende typen antistoffen
- De meeste Fc-receptoren werken activerend als ze een ligand binden, alleen FcyRII werken inhiberend
- Fc-receptoren met een hoge affiniteit (dikgedrukt in afbeelding) binden ook aan immunoglobulinen zonder dat er een antigeen gebonden is
- **Complement receptoren**
- Voornamelijk aanwezig op macrofagen en neutrofiele granulocyten en dendritische cellen
- Bestaat uit 3 functionele groepen: CR1, CR3, CR5
- Sommige receptoren zitten op B-cellen → sterkere activatie van de B-cel → sterkere reactie van B-cellen
53
Wat zijn pattern recognition receptors (PRR’s) en pathogen associated molecular patterns (PAMP’s)?
PRR: herkennen een bepaald patroon van een ziekteverwekker
- PRR: (microbe) ligand R en supplement R
- Zitten op cellen van de afweer
- herkennen PAMP’s, MAMP’s en DAMP’s
- zitten membraangebonden of in het cytosol
- er zijn ook endogene liganden voor PRR
- er zijn ook iPRR’s die juist de activatie kunnen remmen (in balans met PRR)
PAMP: patronen/antigenen/moleculen van een ziekteverwekker die herkend kunnen worden
- kunnen ook niet-pathogene microben zijn
- ook MAMP’s: microbe associated molecular patterns en DAMP’s: damage/danger associated molecular patterns
- PAMP, MAMP en DAMP zijn endogene moleculen die vrij kunnen komen bij weefsel schade, dit zijn dus geen pathogene moleculen.
54
Welke soorten **(microbe) ligand receptoren** van de cellulaire receptoren binnen het innate immuunsysteem zijn er?
- **Scavenger receptoren**: (opruim receptoren)
- Herkennen micro organismen maar ook lichaamseigen cellen (belangrijk om te weten)
- Spelen belangrijke rol in het herstellen van de homeostase
- Spectrine (cytoskelet eiwit) komt vrij als cel dood gaat → herkent door Scavenger R → verstoringen in weefsels/celen opgemerkt en verholpen
- **C-type lectine receptoren**:
- Lectines zijn eiwitten die glycanen (suikers) herkennen
- Belangrijk voor het herkennen van schimmels → hebben sterke glycosilatie
- HIV wordt ook door deze receptoren herkent
- Binding → fagocytose + signalering
55
Welke soorten **Supplemet receptoren** van de cellulaire receptoren binnen het innate immuunsysteem zijn er?
Supplement receptoren:
- Vooral belangrijk voor **Signalering**, minder voor fagocytose
- **Toll-like receptoren**
- Belangrijk voor signalering → activatie van de cellen
- Membraan gebonden
- Vaak dimeer (homo/hetero)
- Kunnen voorkomen op de buitenmembraan als op de membranen van de endosomen
- Liganden: vetten (buitenkant van MO), ook DNA/RNA (binnenkant MO)
- Door opname worden MO afgebroken → nucleoïdezuren komen vrij → worden door TLR in endosoom herkent
- Activatie: ligand bindt aaan TLR → adaptormoleculen binden aan binnenaknt v/d cel → IRAK4/signaleringsmoleculen aangetrokken → fosforylering → transcriptiefactor actievatie → productie ontstekingsmoleculen
- **NOD-like receptoren**
- Bevinden zich samen met RIG-i en DNA-sensing receptoren in het **cytosol**
- Herkennen endo- en exogene triggers
- Vb. exo: DNA/RNA van virus, celwand fragmenten
- Vb. endo: tumor DNA, verstoring van integeriteit v/d cel
- Belangrijk voor herkenning van afbraakproducten (peptidoglycaan)
56
Wat is NF-κB activatie?
Vaak bij PRR-triggering ook NF-κB activatie
- NOD-eiwitten zitten in inactieve vorm in cytoplasma –> bacteriële liganden binden waardoor RIPK2 aangetrokken wordt –> activatie van TAK1 door RIPK2 –> activatie van NF-κB door TAK1 –> uitscheiding van pro-inflammatoire cytokines en chemokines zoals IL-1, IL6, TNF-α en pro-IL-1β
57
Wat doet IL-1β en hoe wordt het gemaakt?
Belangrijke cytokine
- wordt in de provorm gemaakt (IL-transcriptie) door de cascadereactie van de macrofaag
- bij aanwezigheid van bepaalde signalen (K+-efflux/bacteriële organismen) wordt het inflammasoom complex gevormd –> dit activeert caspase-1-enzym –> hiermee wordt de pro-vorm in actief IL-1β omgezet
58
Wat zijn complement eiwitten en wat zijn de belangrijkste?
Complementeert (voegt iets toe) aan de functie van een ander eiwit
- bestaat uit een familie van >20 eiwitten
- functie in antigeenherkenning door immunoglobulinen in serum
- versterkt opruimen bacteriën x100
- zie afbeelding voor de belangrijkste!
59
Hoe vindt de activatie van complement factor C3 plaats?
Zie afbeelding voor complementcascade!
Complement factor C3 wordt opgesplitst in C3a (klein) en C3b (groot door enzym C3-convertase
60
Wat zijn de 3 effectorfuncties als C3 geactiveerd is?
- **Lysis**: C5b-C9 zijn onderdeel van membrane attack complex (MAC) dat leidt tot lysis van een pathogeen; C5 splitst in C5a en C5b –> C5b bindt aan C6 –> hier bindt C7 aan –> hier bindt C8 aan –> hier bindt C9 aan –> ringstructuur gevormd dat een fysiek gat (porie) in een membraan maakt, als een lichaamseigencel een antilichaam bindt ontstaat hetzelfde proces (in het midden bij bloedcellen zit een plasmacel die anti-RBC secreteert)
- **Fagocytose/Opsonine**: C3b bindt direct aan oppervlak pathogeen/micro-organisme –> MO wordt zichtbaar gemaakt (soort vlaggetje) → met universele complement receptor het hele complex binnen halen door macrofagen of granulocyten → Fagocytose
- **Inflammatie**: Ca3 en C5a (**Anafylatoxinen**) zorgen voor het aantrekken en activeren van leukocyten. Deze vernietigen dan de MO
61
Wat zijn anafylatoxinen?
C5a, C3a (en C4a) (kleine onderdelen) van het complement, zorgen voor;
- contractie glad spierweefsel
- verhoging permeabiliteit endotheel –> vocht uittreding
- chemotactische functie (fagocyten)
- degranulatie van mestcellen (als IgE zijn antigeen bindt), granulocyten en macrofacten→ vrijkomen van vaso-actieve stoffen (bijv. histamine)
- activatie fagocyten; ROS (reactieve zuurstofradicalen) cytokineproductie en expressie van FcR en C’R
62
Op welke 3 manieren vindt de initiatie van de complementactivatie plaats (vormen van C3-convertase)?
- **Klassieke route**: immunoglobuline bindt aan oppervlak van bacterie –> concentratie Ig op oppervlak wordt hoog genoeg –> factor C1q bindt aan Fc-staart van antistoffen –> activatie proteases C1r en C1s –> knippen deel van C4 en van C2 –> C4 omgezet in C4a en C4b, C2 omgezet in C2a en C2b –> C2a en Cb4 combineren (C4bC2a) en vormen C3-convertase. **Antistoffen zijn hierbij dus belangrijk**
- **Lectine route**: glycanen met mannose op oppervlak van bacterie –> MBL (mannose bindend lectine) bindt hieraan –> MBL activatie door MASP –> MASP breekt C4 en C2 af → C3-convertase wordt gemaakt (door C4bC2a)
- **Alternatieve route**: via amplificatie, route begint bij C3 die door klassieke/alternatieve/spontane lysis route zijn ontstaan –> C3b bindt aan factor B (in bloed) –> enzym D knipt stukje van factor B af waardoor Bb ontstaat –> C3b-Bb complex is alternatief convertase wat C3 omzet in C3a en C3b → cirkel kan door blijven lopen totdat complement factoren opgebruikt zijn of wanneer C3b wordt afgebroken tot C3d
63
Wat zijn remmers van de complementcascade?
**Humoraal**:
- C1-esterase remmer; remt C1-enzymen (remmer klassieke route)
- Factor H en factor I; remmen C3b-Bb (remmer alternatieve route)
**Cellulair**:
- CD55, CD46, CR1; remmen C3b (remmer amplificatie)
- CD59; remt C8 dus MAC (membrane attack complex, lysis complex ook geremd)
64
Welke leukocyten zijn snel en welke leukocyten zijn laat bij de ontstekingsreactie?
- Snel: neutrofiele granulocyten als eerste gerekruteerd, hierna mononucleaire fagocyten
- Na 2-4 dagen: T-lymfocyten komen erbij en na ong. 6 dagen ook cytotoxische T-cellen
- Na 2 weken: B-lymfocyten
–> eerst komt innate immuunrespons op gang, daarna de adaptieve
65
Wat gebeurt er als neutrofiele granulocyten en macrofagen geactiveerd zijn?
- Geactiveerde neutrofiele granulocyt: produceert ROS –> vrijkomen van granula met daarin enzymfactoren (defensinen, lysozym, collagenase, elastase)
- Geactiveerde macrofaag: produceert ROS en NO –> productie cytokinen (IFN-gamma, TNF, IL-1, IL-12) –> activatie immuuncellen (NK-activatie en Th1-differentiatie)
66
Welke factoren zitten er in de granula van de volgende cellen:
- mestcel
- basofiele granulocyt
- neutrofiele granulocyt
- eosinofiele granulocyt ?
- mestcel en basofiele granulocyt: vaso-actief; histamine, serotonine, heparine (GAG, antistolling), cytokinen (IL-4, IL-13), lysosomale enzymen
- neutrofiele granulocyt: antibacterieel; lysozymen, myeloperoxidase, defensines, lactoferrine, (lysosomale) enzymen
- eosinofiele granulocyt: antaparasitair; cytokinen (IL-4, IL-13), major basic protein (MBP), eosinophil cationic protein/peroxidase/neurotoxine
67
Wat is Neutrophil Extracellular Trap (NET)?
Fagocyten kunnen op een andere manier ook micro-organismen wegvangen;
- cel gooit zijn eigen DNA + nucleïnezuren, histonen, granule, peptiden (Defensines), enzymen en andere microbiële stoffen eruit wat een vangnet vormt waar bacteriën in blijven hangen
- kan op 3 manieren; suicidal, gedeeltelijk of vanuit mitochondriën
- MO wordt op plek gehouden zodat ze gefagocyteerd kunnen worden
68
Hoe schakelen granulocyten/macrofagen/monocyten een micro-organisme uit?
Kan op 3 manieren:
- **Enzymatisch/**: bacterie gaat via receptoren de cel in en komt in een fagosoom, deze verzuurt vanbinnen (lage pH) en fuseert met een lysoom –> lysosomale enzymen komen vrij in het fagosoom en kunnen de bacterie afbreken
- **ROS**: ROS wordt gemaakt in oxidase complex in membraan van endosoom, als het vrijkomt worden micro-organismen gedood, hier is IFN-gamma bij betrokken
- **NO**: iNOS (reactief stikstof-oxidase) maakt NO –> bacterie wordt gedood, werkt sterker in combi met ROS
–> overig kan het ook nog door; bactericide eiwitten (bijv. cathepsine B, -D, lysozym), katonische peptiden (defensines) of depletie van nutriënten (ijzer (lactoferrine), tryptofaan afbraak (IDO))
69
Wat zijn antimicrobiël2 mechanismen van fagocyten?
- Fagosoom verzuring (enzymen werken beter bij lagere pH)
- Productie van NO
- Productie van ROS
- Productie van kationische peptiden (defensines)
- Productie van bactericide eiwitten
- Depletie van nutriënten: bv depletie van ijzer of lokale tryptofaan afbraak waardoor de bacterie niet meer kan groeien
70
Op welke 2 manieren kunnen macrofagen geactiveerd worden?
- **Klassieke/Katabole route**: rustende macrofaag wordt geprikkeld door interferon gamma (IFN-gamma) (bijv. door NK-cel) –> primed macrofaag ontstaat –> door een 2e prikkel (TNF-alfa en LPS –> van gramnegatieve bacteriën) wordt deze geactiveerd en ontstaat een killer-macrofaag (M1-macrofaag)
- **Alternatieve/Anabole route**: activering via IL-13/IL-4 –> ontstaan van M2-macrofagen (voor herstel van weefselschade, anti-inflammatoir effect, fibrotisering)
71
Wat is de rol van neurale sturing op het immuunsysteem?
Door een lokale ontstekingsprikkel worden cytokinen geproduceerd die neuronen kunnen prikkelen –>
1. productie van glucocorticoïden die de macrofagen en dus de ontstekingsreactie afremmen
OF
2. productie van noradrenaline en acetylcholine –> remming ontstekingsreactie
