V-51 + 52 Formes à libération conventionnelle et à libération modifiée destinées aux voies orale et parentérale Flashcards
Définitions :
- voie entérale
- voie parentérale
- libération conventionnelle
- libération modifiée
- excipients
- voie entérale
Provient du grec “enteron” signifiant “intestin”. Les voies entérale incluent les voies orale, perlinguales et rectales. - voie parentérale
Tout ce qui n’est pas administré au travers de l’intestin. les injections IV, SC, intradermique sont les plus connues. Les voies trans dermiques oculaires, nasales, pulmonaires s’y associent. - libération conventionnelle
Galénique pour laquelle la libération du PA n’est régie que par la géométrie et les propriétés physiques du comprimé. - libération modifiée
Forme dont la libération du PA est différente (plus rapide ou plus lente) que celle de la forme conventionnelle destinée à la même voie. - excipients
Substances neutres auxquelles on ajoute le PA pour lui servir de véhicule.
Quelle voie choisir ? Avantages et inconvénients des voies enrérales et parentérales ?
• Voie entérale AVANTAGES \+ facilité d'utilisation = gain en observance \+ volumes \+ cout de production
INCONVENIENTS
- dégradation physique/chimique enzymatique
- premier passage hépatique
- délai d’action PHARMACOCINÉTIQUE
- état psychologique physiologique du patient
• Voie parentérale AVANTAGES \+ rapidité d'action PHARMACOCINÉTIQUE \+ biodisponibilité = 1 \+ administrable quel que soit l'état du patient
INCONVENIENTS
- durée d’adminisration
- risque infectieux
- dépendance pour le geste ((administration, rinçage)
- altération du site d’injection
Rationnel : voie orale ou injection ?
PHYSIOPATHOLOGIE DU PATINET
- état de choc, pronostic vital engagé, nécessite une action rapide à la concnetration : efficace. L’utilisation de formes bolus ou IV directe doivent exister pour les médicaments de réanimations (catécholamines, antibiotiques)
- patients inconscient ouprésentant l’impossibilité d’utiliser la voie orale (vomissements incoercifs, entubé, sonde nano-gastrique, jeûne pré-chirurgical) sont des justifications validées pour l’utilisation préférentielles de la voie injectable à la voie orale.
LA NATURE DE LA MOLECULE NECSSITE L’UTILISATION PARENTERALE
- les protéines sont dégradées par les enzymes pancréatiques et ne peuvent être administrées par voie orale dans l’état actuel des connaissances.
- les molécule sensibles au pH gastrique peuvent être administrées dans des formes galéniques gastrique-résistantes
- l’utilisation de la voie parentérale ne se justifie pas exception faite d’un contexte physiopathologique interdisant l’administration intègre des formes gastro-résistantes
Formes simples ou à libération prolongée ?
Cette question concerne principalement les médicaments par voie orale.
Pour les formes injectables en IV la fréquence d’administration ou le passage en perfusion permettent d’assurer une libération ralentie du principe actif.
Cependant quelques modifications galéniques existent. Les analogues lents de l’insuline présentent une modification de formulation ralentissant la diffusion dans les tissus sous-cutanés.
La pégylationb(conjugaison par une molécule de polyéthylène glycol) permet notamment pour les interférons ou les facteurs de croissances hématopoïétiques, l’augmentation de l demi-vie plasmatique, l’espacement des administrations et donc un gain en termes de qualité de vie du patient.
Concernant les voies orales :
la réflexion doit être faite en fonction des moments clefs de la prise de traitements. Tout traitement permettant une prise 1 ou 2 fois/jour pourra être donné en libération non modifiée. Un traitement devant se donner 3 uoplusieurs fois par jour nécessite de modifier la galénique afin de réduire le nombre de prises (propranolol)
L’observance au traitement et la complaisance du patient sont à prendre en compte s’il existe des formes non modifiées et à libération prolongée. Un patient observant oubliant peu souvent de prendre son traitement pourra se voir prescrit une forme permettant 1 administration/jour. A l’inverse, un patient peu observant, par négligence, devrait se voir prescrit une formulation nécessitant au moins 2 prises par jour. Dans ce cas, un oubli étant rapidement rattrapé par la prise suivante et le pourcentage de prise respectée sur un mois de traitement est voisin de 100%. Cependant, si la non observance est liée au nombre trop important de forme à libération prolongée, modifiée ou des associations de PA à prioriser.
Les fomes orales à libération conventionnelels
les catégories sont définies par la pharmacopée européenne
- comprimé non enrobés
- comprimés enrobés
- poudre
- gélules
- sirop
- solution
- suspension
Excipient
Toute substance autre que le PA dans un médicament. So addition est destinée à conférer une consistance donnée, ou d’autres caractéristiques physiques ou gustatives particulières, au produit final, tout en évitant toute interaction, particulièrement chimique, avec le principe actif. Il participe pleinement à l’action du principe actif. Il doit se présenter, entre autres choses, une innocuité parfaite pour l’organisme. Toute fois, actuellement 47 excipients, couramment utilisés sont considérés comme présentant des effets notoires.
La liste est proposée et argumentée par l’ANSM.
Principaux groupes d’excipients
- Les diluants
- Les liants
- Les désintégrants - désagrégants
- Les lubrifiants
- Les autres regroupant les colorants et les excipients d’aromatisation
Les diluants
Element principal d’un comprimé. Occupe 10 à 90% de la masse sèche d’un comprimé.
dans l’ordre décroissant d’utilisation, les principaux sont le lactose, le saccharose et le cellulose. Permettent de donner au comprimé un volume adéquat à son utilisation.
D’autres diluants plastiques ou lipidiques existent. Ils sont utilisés dans les formulations à libération prolongée.
Les liants
• Les liants
Leur rôle principal est d’assurer une bonne qualité du comprimé. Ils peuvent s’utiliser en milieu humide ou milieu sec. L’objectif de l’excipient est de lier PA et les autres excipients de manière homogène. Un bon liant possède une bonne capacité d’agglomération à froid.
La compression ne dure qu’un 1/10e de seconde doit permettre de produire un comprimé conservant so intégrité pou milieux aqueux.
- liant naturels : regroupent la gomme arabique, la gélatine, l’amidon. Ils présentent des variations de qualité et de reproductibilité des caractéristiques. L’homogénéité de lot peut varier.
- liants semi-synthétiques : le CMC (carboxyméthylcellulose sodique encore nommé Carmellose sodique), l’ypormellose (hydroxyméthylcellulose. L’homogénéité peut varier.
- liants synthétiques : le PVP ou polyvinylpyrrolidone (E1201). Il s’agit d’une famille dont les membres sont classés en fonction de leur viscosité (K17 faible, K90 free viscosité) Le PVP possède des propriétés de complexation utilisée dans la formulation de l’iode afin de la solubiliser.
Les liants à utiliser en milieu aqueux sont utilisés au cours des granulations humides. L’avantage de la granulation humide est de créer une formulation poreuse facile à compresser.
Les liants à utiliser en milieu sec sont pour leur grande majorité de la famille des polyoxyéthylèneglycol de hauts poids moléculaires dits PEG ou macrogols.
-Le chiffre indique le poids moléculaire de la molécule.
- blanc cireux
- sont entièrement solubles dans l’eau
- insolubles dans les alcools et les huiles végétales.
- fondent à faible température, laquelle est attente lors de la compression par échauffement de la poudre.
La succession fusion-solidification des PEG permet de lier les excipients et le PA entre eux.
- bien tolérés mais présentent plusieurs inconvénients : éthérification, estérification des OH terminaux, oxydation, interaction avec les colorants, inactivation partielle de l’activité des pénicillines, diminution del’activité des paravents.
- peuvent également ramollir ou dissoudre certains plastiques (PE ou PVC par exemple).
• Les désintégrants - désagrégants
- leur rôle n’est pas indispensable
- utilisés pour accélérer le délaitement d’un comprimé si celui-ci est trop lent
- caractéristique demandée et normée par la pharmacopée européenne
- désintégrant classique permet de désagréger le comprimé en moins de 15 minutes
- certains super-désintégrants permettent de désagréger le comprimé en moins de 5 minutes
- ces derniers procurent une capacité de désintégration du comprimé indépendante de la force de compression
Exemples :
- amidon : mauvais candidat. Cependant sa forme prégélatinisée est un bon désintégrant. L’amidon modifié par groupement carboxyméthyl est un super désintégrant. Il s’agit dans ce cas de carboxyméthylamidon.
- CMC sodique réticulée ou croscarmellose = superdésintégrant
- PVP réticulée ou crospovidone est un superdésintégrant
Il arrive que les superdésintégrants en quantité importante (max 6% MT) ne suffisent pas. ce phénomène est la résultante d’un ensemble à propriété gélifiante ralentissant la désagrégation. L’ajout de diluants hydrophobes ne se diluant que très peu permet de provoquer l’éclatement du comprimé et gagner en temps de désintégration.
Comprimé effervescent
☞ La formulation d’un cp effervescent n’est pas considérée comme appartenant aux désagrégeants. Il s’agit d’un mélange d’acide et de carbonates dont la réaction est RCOOH + NaHCO3 → RCOONa + CO2 + H20. A noter que la réaction génère de l’eau et donc s’entretient d’elle-même. L’acide citrique et le bicarbonate de sodium sont les composés les plus fréquemment utilisés.
Plusieurs acides sont possibles : l’acide citrique est le plus courant.
Les acides tartriques, malique, fumarique, succinique, adipique sont des alternatives en cas d’incompatibilité.
Pareillement, le bicarbonate de sodium peut être remplacé par du bicarbonate de potassium (kaliémie +, carbonate de calcium, carbonate de glycine sodique
Les comprimés effervescents sont classés dans les comprimés à libération modifiée.
Ils sont bénéfiques au patients présentant des troubles de la déglutition et aux enfants ainsi que pour les PA au x gouts dérangeant car des arômes et édulcorants peuvent y être associés.
Les lubrifiants
Deux fonctions :
- écoulement du mélange
- antiadhérant aux alvéoles de compression et sur le poinçon
Pour écoulement, l’excitent principal est la silice? Il s’agit plus spécifiquement de la silice colloïdale anhydre.
Pour l’effet anti-adhérant, le talc jadis utilisé a été remplacé par le stéarate de magnésium. Ce dernier est totalement hydrophobe, présente des incompatibilités avec les acides forts, l’acide acétylsalicylique, des vitamines ainsi que certains sels d’alcaloïdes.
Autres exemples de lubrifiant solubles : glycérol, stérylfumarate de sodium
Lubrifianst solubles : benzoate de sodium, PEG 4000-6000, stéarate d esodium, laurylsulfate de sodium, acide borique. Ils sont moins efficaces et nécessitent d’être en grande proportion 10-15% contre 0,5-2% pour les insolubles.
Les autres regroupants les colorants et les excipients d’aromatisation
Le rôle des colorants est importants pour l’effet placebo et contre l’effet nocebo.
→ comprimé non blanc, de couleur uniforme attirerait la méfiance du patient et un risque de mauvais observance.
→ couleur rouge est associé à un traitement ayant un effet stimulant (cardio)
→ couleur bleu : anxiolytique
→ orange-jaune pour les fortifiants
Les colorants ont un rôle dans la sécurité d’utilisation des médicaments.
Pour une même spécialité de plusieurs dosages, les formes peuvent être identiques avec pou rouelle modification la couleur du comprimé. Les colorants sont un indicateur macroscopique rapide de contrôle de l’uniformité des mélanges.
L’aromatisation d’un traitement présente un intérêt majeur et non négligeable dans certain cas. Par exemple, l’aromatisation des sirops destinés à l’usage pharmaceutique pédiatrique permet une administration plus simple du traitement. ce facteur peut être un élément décisionnel dans le choix d’une spécialité plutôt qu’une autre au moment de la prescription médicale.
Les mécanismes de modification de la vitesse de libération d’un PA
Les formes modifiées avec accélération de la libération du PA : objectif principal = gagner sur le délai d’action d’un traitement.
Un traitement pouvant agir rapidement permettra de limiter l’utilisation des voies injectables (IV), sources de complications vasculaires locales et infectieuses. Les comprimés effervescents, lyoc, solubles, orodispersibles sont considérés comme LM accélérés.
La cyclodextrine est un excipient permettant une solubilisation 50 fois plus importante via un mécanisme de complexation.
La finalité ici est l’augmentation de la biodisponibilité. Un autre exemple est celui des micro granules dont la vitesse de désagrégation est inférieure à 60 secondes améliorant le délai d’action et la biodisponibilité.
Comment créer un médicament per os à libération prolongée ou contrôlée
Règles de décision pour le choix de la galénique
- si le PA est peu soluble et que son absorption est bonne, une galénique classique est permise. La vitesse de dissolution lente permettra un apport prolongé du PA à l’organisme. Si le PA se dissout très rapidement, le facteur limitant est l’absorption au travers de la muqueuse digestive? Une forte vitesse d’absorption induit la conception d’une galénique LP ou libération séquentielle.
- les fomes LP sont destinées à maintenir une concentration thérapeutique suffisante durant une période plus longue que celle obtenue après administration répétée au couts de la journée d’une dose normale
AVANTAGES
- simplification de la posologie par diminution des prises quotidiennes de médicaments traitement continu, étalé sur tout le nycthémère (24h)
- stabilisation des profils plasmatiques
- diminution ou suppression d’effets secondaires
- augmentation de la période d’activité
INCONVENIENTS
- risque d’accumulation du principe actif
- difficulté de reproductibilité, de régularité de la réponse thérapeutique dans certains cas
- complexité technologique et contrôle rigoureux de la libération
- adaptation posologique difficile
- galénique à préserver sinon suppression de l’effet retardé
