V-50 Stérilisation et conditionnement aseptique des médicaments Flashcards
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Le conditionnement des médicaments
→ L’ensemble de la production de médicaments doit être opérée dans des conditions optimales garantissant l’absence de contamination microbiologique.
Plusieurs types de conditionnements existent : flacons plastiques, verre brun ou transparent, blister, sachets…
Le choix du conditionnement primaire est établi selon les conditions de conservation du médicament
- sensible à l’hydrolyse : mise en place de dessinant (cristaux de silice dans le bouchon ou dans le flacon)
- sensible à la lumière (lister aluminium, verre brun)
→ Le conditionnement primaire doit également permettre de limiter les évènements iatrogéniques
- identification claire
- blister/bouchon de sirop ou de suspension buvable difficile à ouvrir pour les enfants
Enfin les conditionnements primaires sont faits d’alvéoles découpages contenant chacune les informations minimum pour un décontionnement sans risque (nom, dosage, forme, n° de lot, date de péremption).
Concernant les pratiques de fabrication pour obtenir un cnditionnmenet aseptique, la démarche de production doit être faite dans un environnement propre et à faible empoussièrent.
Les règles d’habillage du personnel, d’hygiène dont présentes pour éviter au maximum les contaminations extérieures à la chaîne de production et inversement éviter d’exposer le personnel à un environnement toxique.
La stérilisation des produits de santé
La stérilisation a pour objet de détruire ou d’éliminer les micro-organismes de toute nature présents sur un objet ou contaminant un produit afin de prévenir la transmission d’agents infectieux.
Le résultat final est la conjecture de nombreux paramètres :
- tenue du matériau à l’agent stérilisant
- faible contamination initiale de l’objet ou des substances à stériliser
- qualité de l’emballage permettant une conservation de l’état stérile et devant être perméable à l’agent stérilisant (vapeur d’eau, gaz, rayonnement)
- qualité de l’agent stérilisant
- inertie thermique de l’agent à stériliser
- répartition homogène de l’agent stérilisant
- optimisation des paramètres de stérilisant
- siccité du matériel utilisé
Les techniques de stérilisation font appels à des procédés physiques (chaleur sèche ou humide, rayon β, γ, ou plus rarement UV), chimiques (gaz : oxyde d’éthylène ou le formaldéhyde ou autre liquide permettant d’offectuer une stérilisation à froid) ou mécanique (filtration stérilisante).
Stérilisation par la chaleur humide
Action de la vapeur T> 100°C et P> atm
- action par liaison hydrogène avec les protéines bactériennes
- idéal car peu coûteux, non toxique
L’autoclave est la méthode la plus répandue (121°C, 20 mins de vapeur saturée). Si la pharmacopée demande une stérilisation à 126°C de 15 minutes, le protocole actuellement suivi requiert 134°C - 18 mins, permettant d’élimer les prions.
La stérilisation par autoclave utilise d l’eau osmose et du vide. L’air entrant dans l’enceinte d’autoclave est stérilisée par filtration 0,3 µm.
Cette technique n’est quasiment jamais adaptée à la stérilisation du PA ou de la forme pharmaceutique finale, mais est idéale pour les DM à usages multiples et surtout pour les éléments du conditionnement primaire des formes injectables (verreries des flaconnages, bouchons…)
Stérilisation par chaleur sèche
Deux possibilités existent :
- utilisation d’un four poupinel, qui émet de l’air chaud sec (température plus élevée que pour la chaleur humide de l’ordre de 160 à 200 °C). C’est un procédé long (30 mins à 180°C, 2h à 160°C selon la pharmacopée), ne s’appliquant pas pour les liquides, les DM et les textiles. Le mécanise de stérilisation repose sur la coagulation et l’oxydation des parois bactériennes.
☞ Cette méthodes est abandonnée progressivement car elle ne permet pas de se débarrasser des pores bactériennes
- stérilisation par l’oxyde d’éthylène : idéale pour les éléments thermosensibles, elle ne doit d’ailleurs être utilisée que pour du matériel thermosensible (qui ne supporterait ni autoclavage ou chaleur sèche). Il est bactéricide, fongicide, virucide, sporicide par alkylation des groupes hydrogène mobile des protéines (sulfahydrile, carbonyle, amine, hydroxyméthyle). réaction irréversible, catalisée par la présence d’eau provoquant la dénaturation des enzymes.
L’inconvénient est que l’OE peut réagir avec tous les tissus vivants, s’adsorbe sur les plastiques avec un risque importe de toxicité pour le personnel, les patients, le public…
Provoque également des réactions allergiques chez certains patients avec possibilité de réactions anaphylactoïdes.
Etant inflammable, l’OE s’utilise avec des gaz inertes (90% de CO2 + 10% OE) à la concentration de 400-800 mg/L d’enceinte de stérilisation. L’action de l’OE est proportionnellement croissante avec la température mais la thermosensiblité des éléments limite l’utilisation à une température moyenne de 50-60°C pour 3 à 6h. Bien que l’eau soit catalyseur, une saturation d’eau induit la formation d’éthylène glycol inactif. Saturation en eau voisine de 30 à 60%. Il nécessite une quarantaine après utilisation.
Stérilisation par d’autres gaz
Formaldéhyde : forte toxicité = à éviter
Acide paralytique : utilisé en routine dans les unités de production de chimiothérapie anticancéreuse au sein du PUI.
Stérilisation par rayonnements
Ce procédé fait appel soit à des rayonnements électromagnétiques de grande énergie (rayons γ), soit à des rayonnements corpusculaires électroniques (rayons β). Dans tous les cas, il s’agit de rayonnements fortement ionisants qui possèdent la propriété de pouvoir arracher des électrons aux atomes.
✯ Les rayons γ
En radiostérilisation, deux moyens d’obtention sont utilisés :
- cobalt 60 : émetteur de deux rayonnements γ de niveau d’énergie à 1,17 MeV et 1,33 MeV. Le Cobalt 60 est produit par irradiation neutronique de cobalt 59 dans un réacteur. Sa période est 5,27 ans.
- césium 137 : émetteur d’un rayonnement γ de niveau d’énergie à 0,66 MeV, le césium est extrait des produit de fission d’un réacteur. Sa période est de 30 ans. Il n’est plus utilisé actuellement comme source radioactive.
L’interaction du rayonnement γ s’effectue généralement par rencontre avec les électrons périphériques des atomes présents. L’énergie du photon γ peut être transmise soit intégralement, soit partiellement à des électrons. Dans ce dernier cas, outre l’électron mobilisé au cours de l’interaction, il subsiste un γ d’énergie plus faible que le γ d’incident. Ce photon suit une trajectoire de celle du photon initial et pourra interagi rà un autre endroit du matériau, ou même traverser celui-ci sans autre perturbation.
✯ Les électrons accélérés
Les électrons sont émis par un canon à électrons. bien que les électrons puissent être produits par des sources radioactives (rayonnement β-), leur utilisation est quasi nulle dans l’industrie pour les raisons suivantes :
- puissance relativement faible de telles sources
- problèmes de rendement, impossibilité pratique de focaliser ce rayonnement β-
- difficulté d’exploitation des émetteurs β- (spectre continu d’énergie d’irradiation)
- coût élevé des radioéléments correspondants.
L’énergie des rayonnements gamma émis par les sources radioactives, ainsi que l’énergie des faisceaux d’électrons dont le niveau est inférieur à 10 MeV, ne permettant en aucune manière de provoquer une radioactivité induite dans un corps quelconque. La radioactivité n’est pas réalisable en dessous de 10 MeV, ce qui doit chasser toute crainte auprès des utilisateurs.
✯ Mécanisme d’action des rayonnements
L’eau ‘élément l plus important des micro-organismes subit une radiolyse :
H20 → H• + OH• : radicaux libres à durée de vie brève
En présence d’oxygène dissout : H• + O2 → HO-O• et en présence d’hydrogène → H2O2 (eau oxygénée)
Au niveau du micro-organisme : ionisation et excitation des atomes constitutifs de la cellule et de son milieu par éjection des électrons périphériques : formation des radicaux libres très réactifs, de molécules qui se recombinent ente elles.
Dans les grosses molécules protéiques :
- rupture des liaisons hydrogènes
- formation des ponts disulfures.
- les bases des acides nucléiques sont altérées.
Notion de sensibilité d’un micro-organisme
La sensibilité aux rayonnements varie considérablement d’un micro-organisme à l’autre. Elle dépend :
- de la nature du germe (espèce, souche)
- du milieu dans lequel il est irradié. Ainsi, les virus sont plus résistants que les levures, elles-mêmes plus résistantes que les bactéries.
- l’oxygène augmente la radio-sensibilité alors que les réducteurs et la déshydratation la réduisent
La radiosensibilité est évaluée numériquement par la D10 (de façon analogue à la stérilisation par les autres procédés) : dose nécessaire pour réduire 1/10e de la population bactérienne initiale.
Pour une forme sporule : D10 de 0,1 à 3 Mrad (10 à 30 kGy)
Contrairement à une idée répandue, le VIH est sensible au rayons γ
Doses adoptées pour la radiostérilisation
LA DOSE ABSORBEE
C’est la quantité d’énergie qui est cédée au milieu par le rayonnement qui le traverse. L’unité ancienne est le rad, qui correspond à une énergie absorbée de 100 erg/gramme de milieu (105J). Le Megarad correspond à une élévation de température de 2,04°C/ gramme d’eau. Actuellement, l’unité utilisée est le Gray
1 Gy = 100 rad ou 1 Mrad = 10 kGy
LA DOSE IRRADIANT
Dose nécessaire pour assurer la stérilité du milieu ave un coefficient dé sécurité de même ordre que celui qui intervient habituellement dans la stérilisation par la chaleur. Elle dépend de la nature des micro-organismes, de leur nombre initial et de la nature du milieu.
La dose de radiostérilisation D = D10 (logN0 - log 10^-6) d’un matériel est fonction de trois facteurs.
N0 = nombre de germes contaminanats
D10 = radiosensibilité de ces germes (milieu et nature)
10^-6 = marge de sécurité recherchée.
EN pratique industrielle, et pour ce qui concerne le matériel à usage médico-chirurgical :
- si les articles sont fabriqués dans le respect des règles de travail et d’hygiène généralement recommandées (BPF), le nombre de germes initialement présents doit être ≤ 100 germes/articles.
- la marge de sécurité admise par la plupart des Pharmacopées est de 10^-6, c’est-à-dire un objet sur un million pour lequel on a un risque de laisser un germe vivant => marge retenue pour la chaleur.
Le traitement de radiostérilisation doit être effectué à une dose permettant d’atteindre un taux de réduction en germes, ou efficacité de 10² (contamination) * 10^6 = 10^8. or l’expérience a montré que tous les germes présents sur le matériel fabriqué dans les conditions précédemment fixées présentaient une radiosensibilité supérieure à celle d’un germe test (spore de Bacilles pumilus, pourlesquel la D10 est de l’ordre est de 3,1 kGy)/L. La des recommandée par la Pharmacopée Française est donc de 8 (facteur d’inactivation) * 3,1 (D10 BP E 601) = 25 kGy.
L’amélioration des pratiques de fabrication propose un produit fini peu contaminé ou même “stérile” : lorsque le matériel est peu contaminé et qu’il n’y a pas d’espèces résistantes, la dose pourrait être réduite à condition de procéder à des validations dans le cas inverse, elle devrait être augmentées. C’est pourquoi les réglementations nationales imposent une détermination qualitative des germes contaminant le matériel avant stérilisation.
La dose reçue d’une source de rayonnement e un point donné est inversement proportionnel au carré de la distance les séparants
→ elle décroit avec la densité du milieu traversé.
Les Pharmacopées Européennes et Française n’imposent pas de dose minimale ou maximale, mais demande “que le traitement par rayonnement γ ou émission d’électrons (se fasse) à une dose absorbée suffisante qui permette d’atteindre le degré de sécurité prescrit pour le produit à stériliser”.
Le plasma gazeux
Le gaz plasma est un gaz fortement ionisé par un champ électrique ou la chaleur.
La stérilisation par exposition à une charge gazeuse. Le gaz ou le mélange de gaz n’est pas sporicide du moment qu’il n’est pas activé. Les gaz du plasma n’ont une durée de vie que de quelques minutes. Pas de ventilation nécessaire après utilisation.
Gaz possible H202 (sterrad) ou acide peracétique (Abtox)
Principe de fonctionnement = combustion lente par oxydation de micro-organises (formation de radicaux libres)
Filtration
FILTRATION SEHE
- stérilisation de l’air par passage sur des filtres classiques avec des matériel divers (papier, cellulose, fibre ou laine de verre). On passe des fibres terminaux de 0,3µ.
→ Ce procédé est utilisé pour obtenir de l’air non contaminé dans les hottes à flux laminaire, ou pour des chambres stériles de malades.
FILTRATION STERILISANTE
- bien que le procédé soit aussi une “filtration stérilisante” l’expression “filtration stérilisante” entend surtout pour les filtrations de liquides.
→ Ce procédé - exceptionnel à l’hôpital - n’est employé que si aucun autre procédé n’est possible (sensibilité des produits à la chaleur). les filtres utilisés ont une taille de 0,22 µ.
