UE6 Flashcards
“Tout est poison, rien n’est poison : seule la dose fait le poison “
Paracelse, XVIe
Médicaments à base de vit C
Laroscorbine
Canneberge (cranberry)
… consommait régulièrement des décoctions contenant plusieurs dizaines de poisons, d’où le terme de … signifie qu’on habitue son organisme à mieux résister aux toxiques
Mithridate
Mithridatisation
Anti-œstrogène non stéroïdien indiqué contre le traitement des cancers du sein mais pouvant provoquer des transformations malignes de l’endomètre
Tamoxifène
Théorie des signatures par … :
- Noix : …
- Ginseng : …
- Colchicine : …
- Saule : …
Paracelse Pour le cerveau Aphrodisiaque Bulbe contre la goutte Contre la malaria/paludisme et les douleurs rhumatismales
Salicine isolée à partir de … par … en …
Écorce de saule
Leroux
1829
Aldéhyde salicylique isolée à partir de … par … en …
Fleur de reine des Prés
Pagenstecher
1829
Acétylation de l’aldéhyde salicylique pour produire l’acétyl-salicylique ou aspirine par … en …
Gerhardt
1853
Mise en évidence de l’effet antipyrétique de l’aspirine
1876
Synthèse industrielle de l’aspirine par … en …
Hoffmann
1893
Isolement et identification des premiers PA en … :
- Opium : …
- Noix vomique : …
- Digitale : …
- Écorce de quinquina : …
XVIII-XIXe Morphine Strychnine Digitaline Quinine
… a pour composition morphine + CH3
et des effets …
Codéine
Analgésiques et antitussifs
… a pour composition morphine + 2CH3 et est le précurseur de …
Thébaïne
Naloxone
Principal antagoniste des récepteurs à la morphine
Naloxone
Guérison de la comtesse de Chinchon grâce au quinquina
1639
Identification de la quinine par … en …
Pelletier et Caventou
1820
Extraction de … à partir du quinquina jaune
Quinine
Extraction de … à partir du quinquina gris
Cinchonine
… tonnes d’écorce de quinquina sont traitées pour extraire … kilos de sulfate de quinine en …
160
1800
1826
“S’il est toujours du plus haut intérêt pour le médecin de connaître précisément la dose de la substance active contenue dans le médicament qu’il emploie, cet avantage n’est jamais plus manifeste par rapport au quinquina, dont l’activité varie beaucoup suivant la nature et la qualité de l’écorce”
F. Magendie, 1829
Découverte de … par … , parasite protozoaire responsable du paludisme
Plasmodium
Laveran
Pénurie de quinine en … de par la prise de … et l’attaque de …
1935-1945 (guerre du Pacifique)
Pearl Harbor
Java
Synthèse de la quinine et des antipaludéens modernes par … en …
Woodward
1944
Noyaux … :
- Naturels : …
- Synthétiques : …
Quinoléine
Quinine
Chloroquine, amodiaquine, glafénine
… a des effets antimalariques et anti-inflammatoires, donné à titre curatif et préventif
… est le médicament associé
Chloroquine
Nivaquine
Effets antimalariques, analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires
Quinine
Simples effets antimalariques
Amodiaquine
Simples effets analgésiques, utilisé par les dentistes puis retiré du marché car effets indésirables graves
Glafénine
Découverte de l’activité bactéricide d’un produit secondaire obtenu lors de la synthèse de la chloroquine
1958
… est un dérivé de chloroquine présentant une substitution en position … dans le noyau … par un atome de … donnant un noyau …
Acide nalidixique 8 Quinoléine Azote Naphtyridine
Anticancéreux de type poison du fuseau
Taxol
Isolement initial du taxol à partir de … en …
Écorce de l’if de l’Ouest américain
1962
Tests biologiques nécessitant environ … kilos d’écorces séchées soit … arbres en …
100
400
1962-1977
Début des ennuis du NCI
1983
Le NCI consomme plus de … tonnes d’écorce en … , or l’if a une croissance très lente, d’où des mouvements écologistes.
3
1977-1987
Isolement d’un précurseur actif du taxol à partir de … en … qui permit de produire …
Aiguille et rameau de l’if européen
Fin des années 1970
Taxotère
Commercialisation du taxotère
1995
… espèces végétales
dont … répertoriées
et moins de … étudiées
800 000
250 000
2500
Recherche d’antimitotiques par le laboratoire … et isolement d’un champignon en …
Sandoz
1969
Identification de propriétés immuno-suppressives du champignon et synthèse de … en …
Cyclosporine
1972
Mise sur le marché de la cyclosporine en … sous le nom de …
1983
Sandimmum
Découverte en … par … de l’inhibition in vitro du BK par les sels d’or
1890
Robert Koch
Efficacité des sels d’or contre la polyarthrite rhumatoïde démontrée en double aveugle contre placebo
1961
Caractéristiques de l’insuline
Début XXe
Utilisation de l’insuline humaine et non animale
1980
… est un antibactérien découvert par … en … lui valant le pris de Nobel en …
Pénicilline
Fleming
1929
1945
… spécialités pharmaceutiques pour … PA
4500
1500
États membres de l’UE
28 (27 + Croatie)
5-Fu :
- Monothérapie : …
- En association à d’autres cytotoxiques : …
400 à 600 mg/m2/jour, 3 à 6 jours par mois, en IV de 1h
Dilutions stables au bout de 8h : 15mL avec 250mL de NaCl à 0,9% / glucose à 5 ou 10% / solution de Ringer
Brevet sur un PA
25 ans
Origine du problème de bioéquivalence : accidents de … en … pour des médicaments …
Surdosage
Australie
Antiépileptiques
Bioéquivalence prouvée :
- Dans l’absolu : …
- En pratique : …
Rapport de la valeur moyenne des 2 médicaments pour chaque paramètre
Puis calcul de l’intervalle de confiance pour chaque rapport
Enfin il faut que chaque intervalle soit dans [0,8 ; 1,25]
Écart de moins de 5% entre la valeur moyenne des deux médicaments pour chaque paramètre
Médicaments à marge thérapeutique étroite
Anti-arythmiques Antiépileptiques Anticoagulants oraux Digitaliques Immunosuppresseurs Théophylline et dérivés
Réponse = …
Effet
Efficacité = …
Capacité
Activité
Affinité = …
Puissance
Effet agoniste total : …
Effet agoniste partiel : …
Effet agoniste inverse : …
Antagoniste : …
Alpha = 1
0 < alpha < 0
Alpha < 0
Alpha = 0
Découverte du SNA
Début XXe
Récepteurs :
Adrénaline : …
Noradrénaline : …
Alpha et bêta
Surtout alpha et bêta 1
Récepteurs :
Au niveau du cœur : …
Au niveau des vaisseaux : …
Bêta 1
Alpha et bêta 2
Stimulation alpha 1 : …
Stimulation alpha 2 : …
Stimulation bêta 1 : …
Stimulation bêta 2 : …
Vasoconstriction
Vasoconstriction
Hausse de la force et fréquence cardiaque
Vasodilatation
Isoprénaline
Adrénaline + 2CH3
Premier représentant des bêta-bloquants
Pronétalol, 1955
Bêta-bloquants = antagonistes des catécholamines au niveau de …
Récepteurs bêta
Montre qu’en bloquant les récepteurs bêta 1 les bêta-bloquants mettent le cœur à l’abri des effets sympathiques sur la consommation d’O2
James Black
Forme énantiomère des bêta-bloquants la plus efficace
Lévogyre
Commercialisation des premiers bêta-bloquants
Fin des années 1960
3 exigences de l’AMM
Efficacité
Sécurité
Qualité de fabrication
5 modules de l’AMM
1 : documents administratifs essentiellement
2 : rapports d’expertise sur la fabrication, le contrôle, les essais
3 : qualité pharmaceutique
4 : données non-cliniques
5 : données cliniques
Procédure centralisée
Dossier déposé à l’EMA
Rapporteur et co-rapporteur désignés par le CHMP et chargés d’émettre un avis
Transmission à la Commission européenne
Procédure de reconnaissance mutuelle
Dossier déposé dans l’un des EM
Évaluation menée par l’agence nationale des médicaments
Procédure décentralisée
Dossier déposé dans l’ensemble des EM
État de référence désigné par le laboratoire
Procédure nationale
Dossier déposé à l’ANSM
6 niveaux de SMR
1 : majeur 2 : important 3 : modéré 4 : faible 5 : insuffisant 6 : non précisé
6 niveaux d’ASMR
1 : majeure 2 : importante 3 : modeste 4 : mineure 5 : nulle mais prix plus bas 6 : avis défavorable
3 principaux régimes d’AM
Régime général
Régime agricole (MSA)
Régime social des indépendants (RSI)
Remboursement :
Vignette blanche barrée : …
Vignette blanche : …
Vignette bleue : …
100%
65%
35%
AMM : ... SMR/ASMR : ... Inscription sur la liste de la SS : ... Remboursement : ... Prix : ...
EMA ou ANSM CT de la HAS Ministre UNCAM CEPS
Création de l’ANSM
2012
4 commissions consultatives de l’ANSM
Évaluation initiale du rapport B/R
Suivi du rapport B/R
Stupéfiants et psychotropes
Prévention des risques liés à l’utilisation
4 comités techniques d’interface de l’ANSM
Comité de pharmacovigilance
CEIPA
Comité d’hémovigilance et biovigilance
Comité de matériovigilance et réactovigilance
Création de l’HAS
2005
Localisation de l’EMA
Londres
Comités de l’EMA
PRAC : pharmacovigilance CHMP : médicaments à usage humain CVMP : médicaments vétérinaires COMP : médicaments orphelins HMPC : médicaments à base de plantes PDCO : médicaments pédiatriques Comité des thérapies innovantes
La rénine, présente dans des extraits de rein, provoque une augmentation de la pression artérielle si injectée à des chiens.
1898
Rénine pas pressive elle-même
1934
Découverte en … que la rénine est une enzyme produisant un peptide actif appelé …
1940
Angiotensine
Découverte en … qu’il existe deux types d’angiotensine
La rénine permet de transformer … en …
L’enzyme de conversion permet de transformer … en …
Années 1950
Angiotensinogène, angiotensine I
Angiotensine I, angiotensine II
Angiotensine I
Décapeptide inactif
Angiotensine II
Octapeptide vasoconstricteur
Premier inhibiteur de l’enzyme de conversion
Captotril, 1977
Anaphylaxie
Richer et Portier, 1901-1902
Synthèse de l’histamine à partir de …
Histidine
Effets de l’histamine par … en … :
Dale et Laidlaw
1910-1911
Contraction de l’utérus
Vasodilatation
Histamine isolée des tissus animaux
Années 1920
Effets de l’histamine semblables à ceux de l’anaphylaxie
Dale et Richards, 1919
Premier anti-histaminique décrit
Staub et Bovet, 1937
Le premier anti-histaminique utilisable en thérapeutique appelé … est introduit par … en …
Myrilamine, mépyramine
Bovet
1944
Anti-histaminique induisant une somnolence et prévenant le mal des transport
Diphenydramine, commercialisé sous le nom de Nautamine
1943
Phénotyazine
1883
Anti-histaminique et sédatif à noyau phénotyazine
Prométhazine, commercialisé sous le nom de Phénergan
Début des années 1940
Antiémétique et antiallergique
Métopimazine, commercialisé sous le nom de Vogalène
Utilisation de la Prométhazine en pré-anesthésie
Henri Laborit, 1951
Obtention de … , chef de file des antipsychotiques, par … en …
Chlorpromazine, commercialisé sous le nom de Largactil
Rhône-Poulenc
1951
Anti-histaminiques de 2nde génération
Cétirizine, commercialisé sous le nom de Zyrtec
Loratadine, commercialisé sous le nom de Clarityne
Méquitazine, commercialisé sous le nom de Primalan
Activité gastro-sécrétrice de l’histamine
Popielski, 1920
Existence de 2 types de récepteurs
James Black, 1972
Récepteurs H1
Impliqués dans les phénomènes allergiques
Recepteurs H2
Impliqués dans la sécrétion d’acide gastrique
… , premier anti-H2, développé en … par …
Cimétidine, commercialisé sous le nom de Tagamet
1977
Laboratoires SKF
… , second anti-H2, développé en … par …
Ranitidine, commercialisé sous le nom de Azantac
1984
Laboratoires Glaxo
Clonage des gènes codant les récepteurs H1 et H2
1991
Clonage du gène codant le récepteur H3
1999
Identification d’un récepteur H4
2000
… , premier inhibiteur de la pompe à protons, commercialisé en …
Oméprazole, commercialisé sous le nom de Mopral
1989
Dopamine :
Au niveau périphérique : …
Au niveau central : …
Précurseur de la noradrénaline
Précurseur de la noradrénaline et neuromédiateur
Dopamine retrouvée dans les urines de l’Homme
1951
Effet vasopressseur de la dopamine
1958
Présence de dopamine dans le cerveau
1957
Dopamine présente dans le cerveau mais plus particulièrement dans le striatum
Lien entre Parkinson et déplétion en dopamine
1959
Absence de dopamine dans le striatum de patients parkinsoniens décédés
1960
Transformation de la L-Dopa en dopamine
Décarboxylation par le dopa-décarboxylase
Inhibiteurs de la dopa-décarboxylase
Carbidopa, commercialisé sous le nom de Sinemet
Bensérazide, commercialisé sous le nom de Modopar
… , premier agoniste dopaminergique utilisé comme anti-parkinsonien, découvert en …
Bromocriptine, commercialisé sous le nom de Parlodel
1976
… , antagoniste dopaminergique utilisé comme anti-émétique, dont l’AMM est retirée en … à cause de ….
Métoclopramide, commercialisé sous le nom de Primpéran
Février 2012
Effets neurologiques indésirables
Commercialisation du Contergan
1957
Recrudescence de malformations congénitales dûes au Contergan
À partir de 1959
Caractère tératogène du Thalidomide
1961
Système de mise en place de détection des EI par l’OMS en … , puis en France en …
1967
1973
La phase de recherche et développement dure … , puis il faut compter … avant la commercialisation.
10 ans
2-3 ans
Retrait de la cérivastadine en … et du rofécoxib en …
Réglementation européenne amendée en …
Mise en place des PGR et audit complet du système PV en …
Consultation publique en …
Rédaction de la nouvelle législation pharmaceutique en … adoptée en …
Affaire Médiator en …
Loi de renforcement de la sécurité sanitaire en France
Adoption de nouvelles mesures européennes en …
2001, 2004 2004 2005 2006 2008, décembre 2010 2010-2011 Loi Bertrand du 29 décembre 2011 2012
Pharmacovigilance
Techniques d’identification, évaluation et prévention
Utilisation hors-AMM
20%
Obligation de déclarer les EI
Médecins
Chirurgiens-dentistes
Sages-femmes
Pharmaciens
Anxiolytiques les plus détournés d’après l’OSIAP
Zolpidem
Bromazépam
Aprazolam
Zopiclone
Nombre de CRPV en France
31
Déclaration des erreurs médicamenteuses :
EI : …
Pas d’EI : …
CRPV
CRPV ou ANSM
Effet indésirable grave
Mort ou danger de mort
Invalidité ou incapacité importante ou durable
Prolongement de l’hospitalisation
Anomalie ou malformation congénitale
En … :
… des NotS proviennent du CHU de rattachement
… d’autres ETS
… de praticiens libéraux dont … de généralistes et … de pharmaciens
2013
57%
24%
13%, 38%, 41%
Contribution de la France à la base Eudravigilance en 2013
60 000 déclarations sur 370 000
Déclaration des EI
Tout le monde :
Effets graves, inattendus ou jugés pertinents par une fiche CERFA au CRPV
Laboratoires pharmaceutiques :
Tous les EI
Effets graves par une fiche CIOMS dans un délai de 15 jours à l’ANSM
Réunion du Comité technique de PV de l’ANSM
1 fois par mois
Organisation de la PV nationale : Professionnels de santé : ... CRPV : ... Comité technique de PV : ... Commission de suivi du rapport B/R : ... ANSM : ...
NotS
Recueil/évaluation, imputabilité/archivage, formation/information
Analyse des informations, pré-enquête et enquête de surveillance
Évaluation du risque, émission d’avis
Décision
Recommandations du PRAC publiées … celles du CHMP et du CMDh sur le site de l’EMA
Avant
Mandat de siège au PRAC
3 ans
CMDh
Examen de toute question en relation avec un produit autorisé dans plus d’1 EM
Résolution des points de désaccord lors des procédures de RM ou DC
CHMP
Procédure centralisée :
Évaluation initiale (ÉPAR), activités post-AMM
Procédure de RM ou DC :
Arbitrage en cas de désaccord entre EM de problème de SP
Article 107i :
Pour : …
Délai : …
Exemples : …
Action urgente en raison d’un problème de sécurité
60j PRAC + 30j CHMP/CMDh
Tetrazepam, Diane 35, Flupirtine
Article 20 :
Pour : …
Exemples : …
Procédure centralisée en raison de problème de fabrication ou sécurité
Pandemrix, ranelate de strontium
Article 31 :
Pour : …
Exemples : …
Cas de SP en raison d’un problème de qualité, sécurité ou efficacité
COC, Dompéridone
Déclaration de décès
Sous 24h pour tout le monde
PSUR remplacés par les PBRER
2012
PSUR traite de …
PBRER traite de …
EI et PV
Rapport B/R
Méthode d’imputabilité = méthode de …
Bégaud
Imputabilité :
Extrinsèque : …
Intrinsèque : …
Facteurs bibliographiques
Facteurs chronologiques et sémiologiques
Paramètres chronologiques
Délai
Déchallenge
Rechallenge
Paramètres sémiologiques
Cliniques
Para-cliniques
Facteurs favorisants
Système matriciel de l’ANSM :
Colonnes : …
Lignes : …
Produits
Corps de métiers ou personnes
Comité technique de PV :
Constitution : …
Se réunit tous les …
Prépare des rapports examinés par …
1 représentant de chaque CRPV + 1 représentant de l’ANSM
1 mois
Commission de suivi du rapport B/R
Information délivrée par l’ANSM aux patients
La plus générale possible, pondérée, raisonnable
Articles 20 et 31 = mesures …
Temporaires
Concernant …, la commission européenne ou un EM peut suspendre/interdire l’utilisation d’un médicament temporairement jusqu’à la décision finale
Article 31
Les avis du PRAC peuvent être …
Opposables
Composition du PRAC
1 représentant par EM
+ 6 experts désignés par la Commission européenne
+ 1 représentant des associations des professionnels de santé (+ 1 suppléant)
+ 1 représentant des associations des patients (+ 1 suppléant)
Recommandations du PRAC transmises au CHMP :
CHMP : …
… : décision
Opinion
Commission européenne
Recommandations du PRAC transmises au CMDh :
CMDh : …
Si seulement majorité : …
Si consensus : …
Opinion
Décision par la Commission européenne
Directement adoptée par les EM
Fiches EPAR :
Publiées par : …
Contenu : …
CHMP
Résultats des études cliniques
Rapport d’expertise
RCP
EM rapporteur : …
EM référent : …
Procédure centralisée
Procédure décentralisée ou de reconnaissance mutuelle
Déclenché systématiquement lors d’une décision de retrait d’AMM par un titulaire d’AMM ou d’une volonté de retrait par le laboratoire pharmaceutique
Article 107i
Qui peut prescrire ?
Docteurs en médecine
Internes en médecine sous couvert du chef de service
Résidents sous couvert du maître de stage
Pour leur spécialité : Chirurgiens dentistes Sages-femmes Pédicures podologues Vétérinaires
Liste I : ... Ordonnance : ... Durée de prescription : ... Quantité délivrée : ... Modalités de stockage : ... Conditionnement : ...
Toxiques
Simple et non renouvelable (sauf mention contraire)
12 mois max
Fractions de 28j max (sauf maladie chronique ou contraceptifs oraux)
Hors de portée du public
Étiquette blanche avec cadre rouge
Liste II : ... Ordonnance : ... Durée de prescription : ... Quantité délivrée : ... Modalités de stockage : ... Conditionnement : ...
Dangereux
Simple et renouvelable
12 mois max
Fractions de 28j max
Hors de portée du public
Étiquette blanche avec cadre vert
Stupéfiants : Ordonnance : ... Durée de prescription : ... Validité d'exécution : ... Quantité délivrée : ... Modalités de stockage : ... Conditionnement : ...
Sécurisée
7 à 28j
24h
7 à 28j
Armoires fermées à clef
Étiquette blanche avec cadre rouge
Médicaments à prescription restreinte
Réserves à l’usage hospitalier
À prescription hospitalière
À prescription initiale hospitalière
À prescription réservée à certains spécialistes
Nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement
Prescription restreinte
4 volets
3 zones
Ordonnance bizone :
Zone sup : …
Zone inf : …
ALD
Non ALD
Différence ATU et RTU
RTU : hôpital + ambulatoire
ATU : hôpital
Droit de substitution pour les pharmaciens depuis …
Avril 1999
Responsabilité du prescripteur :
Médecin libéral : …
Médecin hospitalier : …
Existe-t-il une faute au regard des donnes acquises de la science ?
Responsabilité civile, pénale et disciplinaire
Incombe à l’établissement public sauf faute personnelle détachable du service
Fréquence de l’automédication
85%
Partie clinique du dossier d’AMM
Module 5 = efficacité
Partie toxicopharmacologique du dossier d’AMM
Module 4 = absence de toxicité
Partie pharmaceutique du dossier d’AMM
Module 3 = qualité pharmaceutique
“Forme galénique”
Galien
Conservation dépend …
Présence d’eau (mauvaise) ou non (bonne)
Solution
Dissolution d’un solide dans un liquide ou mélange de deux liquides miscibles entre eux
Suspensions
Dispersion d’un solide non miscible dans un liquide
Émulsion
Mélange de deux liquides non miscibles entre eux
Préparations pour perfusion
Solutions ou émulsions de phase continue aqueuse
Poudres pour injection ou perfusion
Lyophilisats
Interdiction d’IV
Suspensions
Préparations à usage parentéral dont le solvant est une huile végétale neutralisée et stérilisée
Critères d’innocuité
Dose précise par unité de temps
Stabilité durant la préparation
Compatibilité avec le solvant et le conditionnement
Stérilité : autoclavage, ultrafiltration, aseptisation
Absence de substances pyrogènes
Critères de tolérance
Limpidité : lavage, rinçage, mirage
Isotonie
Neutralité
Absence de douleur à l’injection
Isotonie
Pression osmotique égale à celle du sang c-à-d égale à une solution de NaCl à 0,9%
Obtenue par ajout de NaCl ou glucose
Conservation : action contre l’oxydation en milieu aqueux
Vitamine C
Agent diluant et délitant
Lactose
Contenant idéal
Transparent
Imperméable
Inerte
Récipients en verre
Types I, II et III
Pharmacoépidémiologie :
… la commercialisation et dans des conditions d’utilisation …
Après
Observationnelles
Étude descriptive :
Étudie …
Hypothèse sur …
Fréquence et répartition des problèmes de santé
Facteurs associés
Étude étiologique ou analytique :
Étudie …
Hypothèse sur …
Causes possibles des problèmes de santé
Facteurs de risque
Étude évaluative : étudie …
Effets d’une action pour la santé
Cohorte prospective
T0 contemporain
T1 futur
Cohorte historique
T0 passé
T1 contemporain
Cohorte historico-prospective
T0 passé
T1 futur
Cohorte célèbre
Cohorte Framingham, 1948
Médicaments agissant sur les pompes
Inhibiteurs
Principal inhibiteur de la pompe à protons
Oméprazole, 1979
Composé anti-sécrétoire découvert en … par …
Problème : …
1971
Servier
Molécule toxique à cause du groupement thioamide
Dérivé moins toxique découvert en … par …
Problème : …
1973
Astra
Molécule déjà protégée par un brevet (antituberculeux)
Métabolite plus actif non protégé par un brevet : …
Problème : …
Timoprazole, 1974
Toxicité thyroïdienne chronique à cause du groupement thio-urée
Dérivé dépourvu de toxicité thyroïdienne
Picoprazole, 1976
Oméprazole = racémate dont simplement l’un des deux isomères est efficace, généralement le …
Lévogyre
Optimisation de l’Oméprazole
Esoméprazole, 1983
Efficacité cardiotonique et toxicité des extraits de feuille de digitale
Fin XIXe
… = médicament à base de digitale extrait par … en …
Digoxine
Nativelle
1867
Existence de digitaliques endogènes
1980
Digitaliques :
Force cardiaque : …
Fréquence cardiaque : …
Augmentation = cardiotoniques
Diminution
Médicaments agissant sur les transporteurs
Inhibiteurs
Diurétiques = inhibiteurs du co-transporteur … agissant au niveau de …
Ex : …
NKCC = cation-chlorure
Cellule épithéliale de l’anse de Henlé dans le rein
Furosémide commercialisé sous le nom de Lasilix
Furosémide = diurétique mais aussi …
Anti-hypertenseur
Hypo-K+
Médicaments agissant sur les canaux
Blogueurs ou ouvreurs
Médicaments agissant sur les canaux sodiques
Anesthésiques locaux
Anti-arythmiques
Médicaments agissant sur les canaux calciques
Inhibiteurs calciques
Médicaments agissant sur les canaux potassiques
Sulfamides antidiabétiques
Pharmacocinétique
Devenir du médicament dans l’organisme
-> Concentration en fonction du temps
Pharmacodynamie
Effet du médicament sur l’organisme
-> Effet en fonction de la concentration
Absorption
Passage du PA du site d’administration vers la circulation générale
Distribution
Échanges réversibles du plasma vers les tissus
Élimination : …
2 types : …
Disparition irréversible du plasma Excrétion : sous forme inchangée -> reins Bio-transformation : en métabolites eux-mêmes ultérieurement excrétés -> foie
Absorption : le plus souvent par … et essentiellement au niveau de …
Diffusion passive
Duodénum
Absorption : dépend de …
- Caractéristiques physico-chimiques du PA : équilibre entre hydrosolubilité et liposolubilité
- Forme galénique
Premier passage hépatique important
Dérivés nitrés comme la trinitrine
Propanolol = chef de file des bêta-bloquants
Biodisponibilité
Fraction de la dose administrée qui atteint la circulation sanguine sous forme inchangée
Voie sublinguale
Forte vascularisation
- Effet rapide
- Pas d’effet de premier passage hépatique
Volume de distribution
Rapport de proportionnalité sans signification physiologique
Volume de distribution de la gentamicine
Cas particulier où le volume de distribution a une signification physiologique
Seule la fraction … du médicament va pouvoir diffuser
Libre
Clairance
Volume de plasma épuré par unité de temps
Facteur de proportionnalité entre la vitesse d’élimination et la concentration ayant une signification physiologique
Clairance … si la pharmacocinétique est …
Constante
Linéaire
DFG chez un jeune adulte sain
120 mL/min
Filtration glomérulaire estimée par …
Clairance de la créatinine
Quantité de créatinine produite par jour
Constante
Sécrétion tubulaire :
De … vers …
Phénomène … -> …
Ex : …
Sang, tubule rénal
Actif, saturation et compétition
Probenecide contre la goutte
Réabsorption tubulaire : De ... vers ... Phénomène ... Dépend de ... mais nécessite ... car ... Ex : ...
Tubule rénal, sang
Passif
Fraction ionisée, équilibre entre fractions ionisée et non ionisée, la forme ionisée n’est pas lipophile
Barbituriques
Traitement contre les barbituriques : …
Ex : …
Alcalinisation des urines car les barbituriques sont des acides faibles
Traitement par du bicarbonate de sodium
Clairance hépatique :
Réactions de phase I : …
Réactions de phase II : …
Oxydations, réductions et hydrolyses catalysées par des enzymes (cytochrome P450) ayant un rôle inducteur ou inhibiteur
Réactions de conjugaison (sulfo- et glucurono-conjugaison) succédant souvent aux réactions de phase I et donnant des conjugués très hydrosolubles
Ex réactions de phase I :
Stimulation : …
Inhibition : …
Antiépileptiques (auto-induction)
Certains antibiotiques
Benzodiazépines
- Diazépam commercialisé sous le nom de Valium
- Nordiazépam = Diazépam - CH3
- Témazépam = Diazépam + OH
- Oxazépam = Diazépam - CH3 + OH
Élimination de l’Oxazépam
Nécessite une glucurono-conjugaison
Pro-drug utilisée pour diminuer la toxicité
Colistine
Évolution des paramètres pharmacocinétiques avec l’âge
- Vd diminue
- DFG diminue donc CL rénale diminue
- CL hépatique diminue
Dose unique après injection IV
Réaction d’ordre 1
Demie-vie = paramètre pharmacocinétique …
Secondaire
Modèle pharmacocinétique :
IV : …
Voie orale : …
Distribution + élimination
Absorption + distribution + élimination
Plus une molécule est absorbée rapidement, plus Cmax sera … et Tmax sera …
Élevé
Faible
Concentration à l’état stable CSS
Concentration optimale avant d’être toxique
Seul paramètre déterminant la concentration moyenne à l’état stable
Clairance
La dose de charge est … alors que la dose d’entretien est …
Quantité
Vitesse
Dose de charge
Dose permettant d’obtenir directement CSS
Marge thérapeutique
Intervalle des fluctuations ente Cmax et Cmin défini par T1/2
= Zone de concentration où le médicament est actif sans être toxique
Choix de la forme galénique dépend de … et détermine …
Voie d’administration
Effet : local ou systémique
Développement pré-clinique : 3 dossiers
Analytique
Toxicologique : sécurité
Pharmacologique : efficacité
Études pharmacodynamiques : tests …
Études pharmacocinétiques : tests …
In vitro et un vivo
In vivo sur 3 espèces
Études … : ADME = …
Pharmacocinétiques
Absorption, distribution, métabolisme, élimination
Toxicité aiguë : Après une administration ... Établir ... Sur ... Utilise ...
Unique
Dose minimale mortelle et NOAEL
Au moins deux espèces mammifères
2 voies d’utilisation
Toxicité chronique :
Après une administration …
Sur …
Répétée
2 espèces mammifères dont au moins 1 rongeur
Toxicité subaiguë
0-1 mois
Toxicité subchronique
1-3 mois
Toxicité chronique
> 3 mois
Études de toxicité : animal -> homme
2 semaines -> 1 jour 4 semaines -> 2 semaines 3 mois -> 30 jours 6 mois -> 3 mois 6 mois (rongeur) / 9 mois (non rongeur) -> > 3 mois
Études de reprotoxicité de segment 1 = …
Voie testée : …
Fertilité et embryogenèse
Celle utilisée chez l’homme
Études de reprotoxicité de segment 2
Embryo-foeto-toxicité et tératogenèse
Études de reprotoxicité de segment 3 = …
Sur …
Péri- et post-natalité
2 espèces animales
Tests d’aberrations chromosomiques :
In vivo : …
In vitro : …
Cellules hématopoïétiques de rongeur
Cellules de mammifères ou lymphome murin = test du micronoyau
Études de cancérogenèse :
Voie d’administration : …
Finies avant l’entrée en clinique ?
Obligation pour : …
Celle de l’homme
Non
Médicaments administrés régulièrement, molécules appartenant à une classe thérapeutique présentant des risques de cancer, risque de stockage de la molécule dans l’organisme
Code de Nuremberg
1947
Aspect éthique des essais éthiques
Déclaration d’Helsinki, 1964
Légalisation des essais cliniques et protection de la personne
Loi Huriet-Sérusclat, 1988
Essai clinique : investigation conduite par …
Médecin
Pour débuter un essai clinique, il faut … du CPP et … de l’ANSM.
Avis favorable
Autorisation
Phase 1 des essais cliniques = …
Sur …
Détermine …
Durée : …
Tolérance
Petit nombre de volontaires sains
Dose maximale tolérée
Environ 1 an, brève
Phase 2 des essais cliniques = …
Sur …
Détermine …
Durée : …
Relation dose/effet
Petit nombre de volontaires sains ou non
Dose optimale
Entre 1 et 2 ans, brève
Phase 3 des essais cliniques = …
Sur …
Teste …
Durée : …
Efficacité
Grand nombre de malades
Forme galénique définitive avec la dose définie en phase 2
Plusieurs années, longue
Phase 4 des essais cliniques = …
Sur …
Détecte …
Post-AMM
Grand nombre de volontaires malades
EI, interactions médicamenteuses
Phase clinique anxiogène
Phase 1
Procédure centralisée obligatoire pour …
Médicaments dérivés des biotechnologies
Médicaments contre le VIH, cancer, diabète, maladies neurodégénératives et immunitaires
Médicaments orphelins
Sécrétion tubulaire : exemple
Probenecide contre la goutte
Réabsorption tubulaire : exemple
Barbituriques
