UA9 - Greffe rénale et immunosuppression Flashcards
AMP/MPA
Acide Mycophénolique
ATG
Antithymocyte Globuline
CMV
Cytomegaloviris
CS/GC
Corticostéroïdes
CSA
Cyclosporine
IC
Inhibiteur de la Calcineurine
IS
Immunosuppresseurs
MMF
Mycophenolate Mofetil (Cellcept)
MPS
Mycophenolic Sodium (Myfortic)
PPJ
Pneumonie Pneumocystis
Jiroveci
Srl
Sirolimus
SSC
Surface sous la courbe
Tac/FK
Tacrolimus
Quels sont les critères pour l’attribution des organes?
1- la compatibilité A-B-O;
2- le « cross-match » : pour détecter des anticorps (Ac) anti-HLA;
3- Des critères prédéfinis au sein des organisations «révisés régulièrement»;
4- La condition clinique des receveurs et des donneurs;
Quelles sont les contre-indications absolues à la greffe rénale pour le receveur?
- Cancer actif;
- Infection active;
- Espérance de vie < espérance du greffon;
- Adhérence thérapeutique faible;
- Abus de substances illicites;
- Trouble cognitif sévère
Quelles sont les contre-indications relatives à la greffe rénale pour le receveur?
- Maladie cardiaque
- Respiratoire sévère, cirrhose, haut risque de rejet, etc.
Quelles sont les étiologies d’IR chez les patients greffés du rein
• Diabète (+++)
• Hypertension
• Infection
• Autres: cause médicamenteuse, maladie autoimmune, syndrome des reins polycystique, etc
Quels sont les taux de survis et les coûts associés à la dialyse et à la greffe?
Dialyse: taux de survie non ajusté à 5 ans: 42,8 % (HD) 50.6% (DP)
• Coût annuel: > 55 000$ (HD)
Greffe: taux de survie du greffon non ajusté à 5 ans: 81,3 % (donneur DCD), 88.1% (donneur vivant)
• Coût intervention: ≈ 40 000 $ + coût annuel ≈ 8000$
Conclusion
Greffe = meilleure survie, option la plus coût/efficace
Quels sont les changements physiologiques après une greffe rénale a/n de la filtration/élimination?
Filtration / Élimination: IMMÉDIAT/RAPIDE , LENT OU RETARDÉ
• Mesurable (Clcr = taux de filtration glomérulaire)
• Équilibre des électrolytes et balance hydrique
• Magnesium:↓ (inh calcineurine, diminution réabsorption au niveau
tubulaire)
• Sodium: ↓ (inh calcineurine)
• Potassium: ↑ (retard de fonction du greffon, Inhibiteur Calcineurine),
↓ (infusion furosémide et chute rapide de la créatinine sérique)
• Phosphate: ↓ (inh calcineurine, excrétion urinaire augmenté,
diminution absorption, Hyperparathyroidie)
• Calcium: ↓ (inh calcineurine) , ↑ (high bone-turnover ostéopénia,
hyperparathyroidie)
Quels sont les changements physiologiques après une greffe rénale a/n de la endocrinien/métabolique?
Endocrinien / métabolique: RETARDÉ
- Reprise retardée et progressive
- Globalement proportionnelle à la Clcr
- Érythropoïèse, activation de la vitamine D /
homéostasie calcium-phosphate
• Augmentation erythropoïétine : résolution anémie
• Augmentation 25-hydroxy et 1,25-dihydrox vitamine D
• normalisation de la PTH
Classifiez les différents immunosuppresseurs
I) Produits de type protéine
• Anticorps dirigés contre les lymphocytes T
• Polyclonaux : Thymoglobuline (ATG)
• Monoclonaux : muromumab (OKT3), Basiliximab / Daclizumab,
Alemtuzumab (Campath)
• Protéines de fusion : belatacept
II) Inhibiteurs de l’activation des lymphocytes T
• Inhibiteurs de la calcineurine (IC ) : Cyclosporine / Tacrolimus
III) Inhibiteurs de la prolifération des lymphocytes
• Inhibiteur mTOR : sirolimus, everolimus
IV) Anti-métabolites
• Acide mycophénolique (AMP) (Cellcept™ & Myfortic™)
• Azathioprine
V) Corticostéroïdes
Quels sont les facteurs qui influencent la
pharmacocinétique
des immunosuppresseurs?
- Diète
- Chronopharmacie
- Masse corporelle
- Maladie concomitante
- Sexe
- Âge
- Génétique
- Race
- Diarrhée
- Thérapie concomitante & interactions médicamenteuses
Au niveau de la diète, quels facteurs contribuent à la variation intra et inter-individuelles?
- Jus de pamplemousse
Au niveau de la masse corporelle, quels facteurs contribuent à la variation intra et inter-individuelles?
- Proportionnelle à la masse hépatique
Au niveau des maladies, quels facteurs contribuent à la variation intra et inter-individuelles?
- Insuffisance rénale (accumulation MPA)
- Infection et inflammation (diminution de l’activité cytochrome P-450)
Au niveau du sexe, quels facteurs contribuent à la variation intra et inter-individuelles?
- H>F pour glucoronidation (affecte MMF)
Au niveau de la génétique, quels facteurs contribuent à la variation intra et inter-individuelles?
- Polymorphisme cytochrome P-450 et P-glycoprotéine
Au niveau de la race, quels facteurs contribuent à la variation intra et inter-individuelles?
- Biodisponibilité des inhibiteurs de la calcineurine
Caucasien > Latino-Américain > Noir
Au niveau de l’âge, quels facteurs contribuent à la variation intra et inter-individuelles?
Variations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
- Activité enzymatique du CYP3A4 diminue avec l’âge
- Immunosenescence (plus d’infection et cancer)
- Réponse biologique altérée (récepteurs, changements structurels, homeostasie)
- Activité de UGT est mature à 24 mois et constante le reste de la vie
- L’expression de la P-glycoprotéine augmente avec l’âge
Au niveau des médicaments concomitants, quels facteurs contribuent à la variation intra et inter-individuelles?
- Interactions pharmacodynamiques
- Interactions pharmacocinétiques
Au niveau de la chronopharmacie, quels facteurs contribuent à la variation intra et inter-individuelles?
- Production interleukine (IL) IL-2 nocturne
- Absorption diurnale supérieure (tacrolimus)
Quel est le rôle de la Thymoglobuline (ATG)
Induction et traitement de rejet
Quelle est la dose de Thymoglobuline (ATG)?
Total: 6 mg/kg IV; 1.5 mg/kg/dose q1-2 jours arrondi au 25 mg
le plus près (max 6 vials par dose, généralement 4 doses)
Qu’est-ce qui limite la dose de Thymoglobuline (ATG)?
Doses limitées par: plaquettes/ globules blancs/ infection active
Quel est le mécanisme de Thymoglobuline (ATG)?
• Anticorps polyclonal dirigés contre les lymphocytes T
• Déplétion des lymphocytes T rapide et profonde (reduction ad 90% après 1 dose, soutenue pour plusieurs semaines)
• Obtenu à partir d’immunoglobulines de lapins immunisés avec des thymocytes humains (pasteurisés, purifiés). Anticorps contre des marqueurs de cellule T (CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD 44, CD45, HLA-DR, HLA Class I heavy chains, and ß2 microglobulin)
Quelles sont les interactions médicamenteuses de Thymoglobuline (ATG)
Aucune interaction médicamenteuse connue
Comment permet-on d’éviter la réaction lors de l’infusion de Thymoglobuline (ATG)?
- Pré-médication
- Infusion lente
Quelle est la dose d’Alentuzumab (Campath)?
30 mg IV x 1 dose
Quelles sont les interactions médicamenteuse d’Alentuzumab (Campath)?
Aucune interaction médicamenteuse
Quel est le mécanisme d’action d’Alentuzumab (Campath)?
• Anticorps monoclonal anti-CD52 (présent sur lymphocytes B et T)
• Déplétion des lymphocytes T (et B) rapide et profonde (6-12 mois!)
Quel est le rôle d’Alemtuzumab (Campath)?
Induction et traitement de rejet
Quel est le rôle de Basiliximab (Simulect)?
Induction et traitement de rejet
Quelles sont les interactions médicamenteuses de Basiliximab (Simulect)?
Pas d’interaction médicamenteuse
Est-ce qu’une pré-médication est nécessaire avant l’infusion d’Alemtuzumab (Campath)?
Oui, déplétion profonde et soutenue
Quelle est la dose de Basiliximab (Simulect)?
20 mg IV jour 0 à 6
Quelle est mécanisme d’action de Basiliximab (Simulect)?
• Anticorps monoclonal anti-CD25. Inhibiteur de l’interleukine 2.
• Permet d’inhiber la prolifération des lymphocytes T
• Pas de déplétion lymphocytaire
• Saturation des récepteurs IL-2 pour 4 à 6 semaines (avec les 2 doses)
Est-ce qu’une pré-médication est nécessaire avant l’infusion de Basiliximab (Simulect)?
Non
Quelles sont les interactions médicamenteuses de Basiliximab (Simulect)?
Pas d’interaction médicamenteuses
Quels sont les avantages des anticorps dirigés contre les Lymphocytes T?
• Meilleure survie du greffon chez patients à haut risque de rejet
• ATG > basiliximab pour incidence de rejet aiguë (14,2% Vs 25%, p=0,13)
• Diminution de la durée de dysfonction du greffon;
• Retarde avènement du premier épisode de rejet;
• Retarde introduction des inhibiteurs de la calcineurine;
• Thérapie immunosuppressive de maintien moins agressive;
Quels sont les désavantages des anticorps dirigés contre les Lymphocytes T?
• Effets secondaires;
• Peut prolonger la durée d’hospitalisation;
• Coûts plus élevés;
• Augmente les risques d’infection à CMV (immunodéficience);
• Rapports d’augmentation de la mortalité à court et long terme;
Quel est le rôle des corticostéroïdes (Solumedrol, Winpred)?
Induction, traitement de rejet et thérapie de maintien
Quel est le mécanisme d’action des corticostéroïdes (Solumedrol, Winpred)?
• Effet immunosuppressif, anti-inflammatoire and anti-lymphocytaire effects.
• Diffusion passive dans les cellules, liaison aux récepteurs des glucocorticoïdes dans le
cytoplasme
• Effet: diminution de la production de cytokines et diminution de la prolifération des lymphocytes
Quel est le métabolisme des corticostéroïdes (Solumedrol, Winpred)?
Métabolisme: CYP 3A4
Quels sont les effets secondaires des corticostéroïdes (Solumedrol, Winpred)?
Effets secondaires: multiples! (oedème, hypertension, diabète, ostéoporose, effets SNC, etc)
À partir de quels principes sont déterminés les doses des corticostéroïdes (Solumedrol, Winpred)?
Protocoles en limitant l’exposition
Quels sont les rôles des inhibiteurs de la calcineurine Cyclosporine (Néoral® ) Tacrolimus (Prograf® et Advagraf® Envarsus PA ® )
Thérapie de maintien
Quels sont les doses des inhibiteurs de la calcineurine Cyclosporine (Néoral® ) Tacrolimus (Prograf® et Advagraf® Envarsus PA ®
Doses très variables selon les protocoles
Quel est le mécanisme d’action des inhibiteurs de la calcineurine Cyclosporine (Néoral® ) Tacrolimus (Prograf® et Advagraf® Envarsus PA ®)
• Pierre angulaire des régimes immunosuppresseurs
• Inhibe la production et l’activation des lymphocytes par liaison à leur protéines intracellulaires (cyclophylline et FKBP-12)
• Bloque la production de cytokines (qui activent les lymphocyte B et T)
Quel est le métabolisme des inhibiteurs de la calcineurine Cyclosporine (Néoral® ) Tacrolimus (Prograf® et Advagraf® Envarsus PA ®)
Métabolisme: CYP 3A4
Comparez l’efficacité des inhibiteurs de la calcineurine Cyclosporine (Néoral® ) Tacrolimus (Prograf® et Advagraf® Envarsus PA ®)
Efficacité
- Tacrolimus meilleur que Cyclosporine
- Moins de rejet
- Meilleure fonction rénale à 1 an
Quels sont les effets indésirables de Cyclosporine (CsA)?
• Hypertension
• Hypertrophie gingivale
• Hirsutisme
• Acné
• Hypercholestérolémie
• Hyperuricémie (goutte)
Quels sont les effets indésirables de Tacrolimus (Tac)?
• Diabète et hyperglycémie
• Diarrhée
• Alopécie
• Hyperkaliémie
• Hypomagnésémie
Quels sont les effets indésirables communs à Cyclosporine et Tacrolimus?
Neurologiques
•Tremblements
•Paresthésies
•Convulsions
Rénale
•Néphrotoxicité aiguë et chronique
Hépatique (dose-dépendant)
• Augmentation de la bilirubine
• Augmentation des ALT, AST
Quels sont les particularités et avantages d’Advagraf en comparaison avec Prograf?
- Améliore l’adhérence thérapeutique
- Capsule incorporant une matrice d’éthylcellulose permettant une diffusionconstante tout le long du système gastrique
Quelle est la conversion de doses de Prograf à Advagraf?
Conversion : dose totale quotidienne mg pour mg
• Prograf® 3 mg PO BID Advagraf 6 mg PO QAM
70-80% des patients ne nécessite pas d’ajustement de dose, SSC24h peut être 10% plus basse
À quel moment s’administre Advagraf?
Administration uniquotidienne le matin
• De novo : administrer la dose < 24 heures post-transplant
À quel moment s’administre Advagraf?
Administration uniquotidienne le matin
• De novo : administrer la dose < 24 heures post-transplant
Quelle est la pharmacocinétique d’Advagraf?
• SSC équivalente à l’état d’équilibre et moins de variabilité intra-individuelle qu’avec Prograf
• Influencée de la nourriture
• diminution SSC24h & Cmax de 25% et augmentation Tmax de 2 à 3,5 hrs
• Influencée par la chronopharmacie (variation diurnale)
• diminution SSC de 35% lorsque pris le soir au lieu du matin
Quels sont les particularités et avantages d’Envarsus PA?
- Non inférieur mais pas d’évidence d’avantage thérapeutique
- Technologie MELTDose: Meilleure biodisponibilité des molécules peu solubles dans l’eau. (vs Advagraf®: T max retardé, C max diminuée)
- Médicament d’exception: transplantation de rein seulement
Quel est l’équivalence de Prgraf et Advagraf à Envarsus PA?
Passage de Prograf®/Advagraf®
vers Envarsus PA
- Ratio de 1: 0.7 mg
- Ratio de 1:0.85 mg (Africain américain)
Risque d’erreur additionnel entre les formulations: précautions
Thérapeutiquement équivalent MAIS ne sont PAS bioéquivalents ou interchangeables
Quelle est la pharmacocinétique d’Envarsus PA?
Pharmacocinétique: Influencée de la nourriture
• diminution SSC24h de 55% & Cmax de 22% : prendre 1h avant ou 2h après repas, éviter repas riche en gras
