UA1 - Ong Partir 2 Flashcards
AXE SOMATOTROPE
1) Expliques comment le GH est sécrété.
2) Qu’est-ce qui stimule la sécrétion de GH?
3) Qu’est-ce qui inhibe la sécrétion de GH?
1) GHRH (hypothalamus) -> GH (hypophyse) -> IGF-I (foie)
2) l’exercice, le stress, ghrelin (estomac), hypoglycémie, et le sommeil (plus ou moins)
3) somatostatine (sécrété par l’hypothalamus) et
IGF-I (inhibe au niveau de l’hypothalamus et au niveau de l’hypophyse par feed-back négatif)
Hyperglycémie
AXE SOMATOTROPE
1) Qu’est-ce que c’est?
2) Quel est un autre nom qu’on donne au GH
3) Quels sont les maladies associées à l’GH?
4) Quel est un autre nom pour IGF-I?
1) C’est l’axe qui régule les effets métaboliques de l’hormone de croissance
2) somatostatine
3) Acromégalie et déficience en GH
4) somatostatine C
AXE SOMATOTROPE
Expliques les effet physiologiques directs et indirects du GH
In both children and adults, GH has anabolic effects in muscle and catabolic effects in lipid cells that shift the balance of body mass to an increase in muscle mass and a reduction in adiposity.
EFFETS DIRECTS
- Adipocytes: lipolyse (glycérol + acide gras)
- Foie et muscle: métabolisme des carbohydrates (glucose)
- Os: module absorption intestinale d Ca
EFFETS INDIRECTS (via IGF-1)
- Muscle: synthèse de protéine *
- Adipocytes: lipolyse
- Chondrocytes: croissance osseuse et synthèse de cartilage (GH stimulates longitudinal bone growth until the epiphyses close—near the end of puberty.) + module absorption intestinale du Ca
- ce n’est pas GH qui stimule la croissance de masse musculaire, mais plutôt l’IGF-1
AXE SOMATOTROPE
Quel est l’effet du GH sur le métabolisme des carbohydrates et de la sécrétion d’insuline?
The direct and indirect effects of GH on carbohydrate metabolism are mixed, in part because GH and IGF-I have opposite effects on insulin sensitivity.
GH reduces insulin sensitivity, which results in mild hyperinsulin-emia, whereas IGF-I has insulin-like effects on glucose transport.
- Neoglucogenèse (foie)
GH: stimule
IGF-1: inhibe - Transport du glucose (muscle et adipocytes):
GH: inhibe
IGF-1: stimule
(Voir diapo 16 pour comparaison entre GH et IGF-1)
AXE SOMATOTROPE
Explique le mécanisme d’action du GH
Growth hormone mediates its effects via cell surface receptors of the JAK/STAT cytokine receptor superfamily.
Growth hormone has two distinct GH receptor binding sites. Dimerization of two GH receptors is stimulated by a single GH molecule and activates signaling cascades mediated by receptor-associated JAK tyrosine kinases. The intracellular proteins include:
- STAT (signal transduction and activation of transcription): migre au noyau pour activer transcription des gènes cibles *
- MAPK (mitogen activated protein kinase): active la transcription de différents gènes cibles
- IRS (insulin receptor substrate): active kinases (PI3)
- l’expression du gène responsable de la synthèse de IGF-1
AXE SOMATOTROPE
Expliques l’effet diabètogène du GH
- GH stimule la lipolyse et les FFA circulants
- GH augmente l’efflux de glucose hépatique en stimulant la neogolucogenèse et en inhibant la glycogenèse
- GH augmente le métabolisme basal en augmentant la bêta-oxydation des FFA (muscle)
AXE SOMATOTROPE
Expliques le mécanisme d’action qui fait en sorte que le IGF-1 diminue la gluconeogenèse.
La FOXO-1 est un facteur de transcription qui stimule la transcription des gènes permettant la neoglucogenèse.
L’IGF-1 agit sur ses récepteurs (IGF-R) pour ensuite emprunter la voie des pTEN pour ensuite agir au niveau du foie.
Au foie, la cascade induite par le IGF-1 va engendrer l phosphorylation de la FOXO-1. Cette phosphorylation va permettre l’inactivation du facteur de transcription et la sortie de celui-ci dans le cytoplasme.
Puisque la FOXO-1 n’est plus dans le noyau, il ne peut plus stimuler la transcription des gènes responsables de la neoglucogenèse au foie
AXE SOMATOTROPE
1) Quel est le médiateur le plus important du GH?
2) Où est-il produit?
3) À quoi se lie IGF-1?
4) Quel est le principal régulateur de croissance dans le période fetale?
5) Est-ce que l’IGF-1 a un rétrocontrôle négatif sur la production de GH hypophysaire?
1) The growth-promoting effects are mediated principally through an increase in the production of IGF-I that acts upon its receptor IGF-R (very similar to IR)
2) Much of the circulating IGF-I is produced in the liver. GH also stimulates production of IGF-I in bone, cartilage, muscle, kidney, and other tissues, where it plays autocrine or paracrine roles.
3) Il se lie aux IGF binding proteins (IGFBP) dans la circulation qui sert de reservoir pour l’hormone de croissance sous forme de complexe ALS (acid labile subunit)
4) IGF-1
5) oui
EXCÈS D’HORMONE DE CROISSANCE
1) Quels sont les deux pathologies qui sont associées à un excès de GH?
2) Quels sont les 3 causes principales de l’acromégalie?
1) Les deux pathologies sont:
GIGANTISME: excès de GH AVANT maturité sexuelle
ACROMÉGALIE: excès de GH APRÈS puberté
2) Les 3 principales causes de l’acromégalie :
- Tumeur hypophysaire, **
- sécrétion ectopique de GH et
- excès de la GHRH.
** Plus de 90% des sujets ont un adénome pituitaire bénin qui sécrète la GH
EXCÈS D’HORMONE DE CROISSANCE
1) Quels sont les signes et symptômes de l’acromegalie?
2) Quels sont les symptômes de compression locale?
1) L’acromegalie induit une augmentation graduelle des tissus mous avec déformation faciale caractéristique.
L’hypersécrétion de GH et d’IGF-1 affecte plusieurs organes.
Les désordres
- squelettiques (ex : larges jointures, ostéo arthrite),
- cardiovasculaires (ex : arythmies,
hypertension, cardiomégalie) et
- respiratoires (ex : apnée du sommeil) sont fréquents.
(Augmentation de co-morbidité et mortalité)
2) Les symptômes de compression locale sont les céphalées et les troubles visuels (hémianopsie).
EXCÈS D’HORMONE DE CROISSANCE
1) Sur quoi est basée la détection de l’acromégalie?
2) Les traitements pharmacologiques de l’acromégalie visent à faire quoi?
1) mesure des taux plasmatique de IGF-1
2) Ils visent soient à:
- inhiber la sécrétion hypophysaire de GH (analogues de lasomatostatine et agoniste de la dopamine)
- contrôler les effets métaboliques de la sécrétion d’hormone de croissance (antagoniste de la GH)
EXCÈS D'HORMONE DE CROISSANCE Nommes les types les - analogues de la somatostatine - antagoniste du récepteur à la GH - les agonistes dopaminergiques
ANALOGUE DE LA SOMATOSTATINE: octréotide, lanréotide
ANTAGONISTE DU RECEPTEUR À LA GH:
pegvisomant
AGONISTES DOPAMINERGIQUES: bromocriptine, cabergolide, quinagolide
EXCÈS D’HORMONE DE CROISSANCE
Quel est le mécanisme d’action des antagonsites du GH?
Pegvisomant is a GH receptor antagonist used to treat acromegaly.
It is the polyethylene glycol (PEG) DERIVATIVE of a MUTANT GH, B2036.
Like native GH, pegvisomant has TWO GH RECEPTOR BINDING SITES . However, ONE of the pegvisomant GH receptor binding sites has INCREASED AFFINITY for the GH receptor, WHEREAS its SECOND GH receptor binding site has REDUCED AFFINITY* .
This differential receptor affinity ALLOWS the INITIAL STEP (GH receptor dimerization) BUT BLOCKS the CONFORMATIONAL CHANGES required for SIGNAL TRANSDUCTION .
Substitution du résidu Gly 120 par la Lys réduit l’affinité de liaison à la seconde unité du récepteur de GH
EXCÈS D’HORMONE DE CROISSANCE
À quoi sert la pegylation de B2036?
Greffe covalente de polymères de polyéthylène glycol (PEG 5000), pour réduire
l’immunogénicité de la molécule et augmenter la demi-vie (ie. Diminuer la clairance)
N.B. PEGVISOMANT is a LESS POTENT GH receptor antagonist THAN is B2036, but PEGYLATION REDUCES its CLEARANCE and IMPROVES its OVERALL CLINICAL EFFECTIVENESS .
EXCÈS D’HORMONE DE CROISSANCE
Pourquoi a-t-on conçu des analogues de la somatostatine au lieu de juste utiliser la somatostatine endogène?
Somatostatin, a 14-amino-acid peptide secreted from hypothalamus.
Exogenous somatostatin is rapidly cleared from the circulation, with an initial half-life of 1–3 minutes. The kidney appears to play an important role in its metabolism and excretion.
Somatostatin has limited therapeutic usefulness because of its short duration of action and multiple effects in many secretory systems. A series of longer-acting somatostatin analogs that retain biologic activity have been developed.
Octréotide et lancréotide: 8 aa
