UA1-Chapitre 3-Chimie médicinale Flashcards
comment l’identification d’ingrédients actifs des produits naturels peut être utilisé pour la découverte de médicaments
- comme ingrédient actif
- tête de série (lead) et inspiration pour la synthèse d’analogue
- outil pour la découverte de nouvelles cibles biologiques
4 méthodes de découverte de médicaments
- produits naturels
- rationnellle
- aléatoire (criblage de bibliothèque)
- basé sur le phénotype (criblage de bibliothèque)
définition de produit naturel
substance produite par un organisme vivant –> métabolites secondaires
évolution des molécules médicinales dans le temps
- remède
- extraits (mélangé, non purifié)
- forme pure isolée
- forme modifiée chimiquement –> améliorer propriétés ou réduire effets indésirable
3 exemples de produits naturels qui sont devenu des médicaments
- écorce et feuilles de saule blanc –> acide salicylique –> Aspirine/acide acétylsalicilique
- moisissures –> pénicilline –> amoxicilline
- pavot somnifère –> morphine –> démérole/mépéridine et méthadone
Définition de métabolite primaire
molécule issue du métabolisme primaire –> essentiel à la croissance de l’organisme qui la produit
définition de métabolite secondaire
molécule non essentielle à la croissance, développement ou la reproduction de l’organisme
souvent produit en petite quantité pour la défense et communication –> augmente la chance de survie
Quel est la méthode rationnelle de découverte de médicament
analogue des substrats ou ligands naturels d’une cible biologique impliqué dans une maladie –> utilise des données structurales pour l’optimisation
Quelles sont les 2 méthode rationnelle?
- basé sur le ligand
- basé sur la cible
pré requis, objectif et outil de la méthode basée sur le ligand
- composés actifs dont on connait le pharmacophore
- conception de nouveaux composés actifs où les éléments du pharmacophore sont présents
- modélisation moléculaire, cristallographie
Pré requis, objectif, outil de la méthode basé sur la cible
- cible dont on connait la structure 3D et le sire actif
- conception de nouveaux composés actifs, amélioration de composés actifs
- modélisation moléculaire, cristallographie, RMN
3 exemples de méthodes de l’approche rationnelle basée sur la cible?
- pilage/dockage computationnel
- cristallographie aux rayons X
- microscopie électronique cryogénique
exemple de médicament développé à partir de l’approche rationnelle basée sur la cible
Gleevec/imatinib sur le tyrosine kinase Bcr-Abl
Quelle est l’approhe aléatoire (criblage de bibliothèque)?
criblage à haute capacité de collections de composées issus d’ancien programmes et de librairies combinatoires –> besoin de la connaissance moléculaire des cibles
qu’est-ce qu’il faut savoir pour optimiser la structure d’un composé actif contre la cible?
relation structure-activité (RSA)
définition de RSA
relation entre la structure chimique 3D d’une molécule et son activité biologique –> connaitre le pharmacophore
Comment confirmer la présence de RSA?
certaines modifications structures à l’intérieur d’un même tête de série doivent pouvoir produire des différences d’activité (amélioration, détérioration) de l’ordre de 100 fois (2 log) (kd nM)
comment confirmer une absence de RSA?
Tous les analogues sont faibles (uM) ou ont plus ou moins la même activité
définition de pharmacophore
ensemble de caractéristiques chimiques nécessaires pour assurer les interactions optimales avec une cible spécifiques pour déclencher/bloquer sa réponse biologique
3 façons de découvrir les groupes essentiels à l’activité biologiques
- RSA
- résonance magnétique nucléaire (RMN) –> analyser les interactions d’un ligand avec sa cible
- diffraction des rayons X –> analyse une co-structure cristalline d’un ligand avec sa cible
qu’est-ce que l’optimisation structurelle?
modifications basées sur la structure cristalline du récepteur-ligand –> augmenter affinité
qu’est-ce que la bioistérie?
approche à la modification structurale d’une tête de série qui a démontré à maintes reprises son utilité dans l’amélioration des propriétés bbiopharmaceutiques d’une molécule sans nuire à son efficacité biologique intrinsèque
3 raisons de faire la modification bioisostérique d’une tête de série?
- obtenir un meilleur activité, sélectivité, pharmacocinétique, stabilité, et moins de toxicologie, effet secondaire
- synthèse plus simple
- démarquer du brevet
2 exemple de bioisostère
- tétrazole est le bioisostère de l’acide carboxylique –> meilleur stabilité et biodisponibilité –> losartan
- fluor est le bioisotère de d’un site d’oxydation métabolique –> meilleur stabilité
