UA 1-Introduction à la chimie thérapeutique-chapitre 1 et 2 Flashcards
study question in 1.7 after reviewing
Le nombre d’électron de valence de P
5
Le nombre d’électron de valence de S
6
Différence d’électronégativité pour être une liaison covalente
<= 0,4
Différence d’électronégativité pour être une liaison covalente polaire
0,4 < E < 1,7
Différence d’électronégativité pour être une liaison ionique
non métal: >= 2
métal: >= 1,7
Nombre stérique de sp2
3
Le charge sur l’ion de Ba
2+
Interactions non-covalentes entre les molécules du plus fort au moins fort
- Attractions électrostatiques
- Pont hydrogène
- interaction pi stacking
- Force de Van der Waals
- interactions de Keesom
- interactions de Debye
- force de dispersion de London
Qui a une plus grande forces van der waals? hexane ou octane?
octane, car sa masse molaire est plus grande
interactions entre un dipôle permanent ou ion et un dipôle induit
interaction de Debye
Qu’est-ce que l’interaction de Keesom
Interaction entre 2 dipôles permanents ou un dipôle permanent et un ion
Qu’est-ce que l’interaction pi-stacking?
interaction entre cycles aromatiques
Quelle zone du benzene est riche en électron?
dans le cycle (C) et non les H
4 formes de interactions pi-stacking
- sandwich (F sur un benzene)
- en forme de T
- parallels déplacés
- interactions benzene avec cation
Effet d’augmentation de nombre d’interactiosn entre les molécules sur le point de fusion et d’ébuillition
augmenter
La solubilité et la température de fusion et d’ébuillition dépendent de quelle propriété des molécules
interaction intermoléculaire
Propriété des molécules qui affectent l’ADME (6)
- solubilité/miscibilité
- changement aux différents pH
- perméabilité à travers les membranes
- stabilité
- liaison avec les protéines
- lipo/hydrophile
propriétés des molécules qui affectent la pharmacodynamie (2)
-affinité/sélectivité/chiralité
- effets hors cible/toxicité
Dans quels cas une molécule est-elle soluble dans l’eau? (4)
- ionisable
- forme ponts d’hydrogène avec l’eau
- dipôle permanent
- portion non-polaire n’est pas trop volumineuse
Est-ce que 2 liquides peuvent être partiellement miscible?
Non, propriété absolue et non en degré
Peuvent être miscible à n’importe quel ratio
vrai ou faux, un grand pKa indique une acide fort
faux, acide faible
Si le pH>pKa, quelle forme de l’acide est favorisée?
déprotonée (A-)
Si le pH = 3, pKa = 5, quelle est la proportion de HA et de A- dans la solution?
Il y a 100x plus de HA que de A-
NH3 et N(CH3)3, lequel est plus basique?
N(CH3)3 car alkyl est electron doneur
qu’est-ce que alcaloïdes?
molécule comportant un ou plusierus cycles azotés («ine»)
affecte le cerveau (médicamenteuse ou toxique)
qu’est-ce que LogP oct/eau indique?
caractère hydrophile/hydrophobe d’une molécule
vrai ou faux? plus la molécule est composée d’hydrocarbones, plus la molécule est lipophile
vrai
qu’est-ce que l’équation décrit? LogP = log( concentration du soluté dans l’octanol/concentration du soluté dans l’eau)
coefficient de partage P en log qui décrit la proportion entre le soluté dans l’octanol et dans l’eau
Qu’est-ce que 10^logP indique?
ratio de concentration de soluté dans l’octanol/concentration de soluté dans l’eau
Quand logP<0, le soluté est hydrophile ou hydrophobe?
hydrophile –> ne peut pas traverser la barrière hétéro-encéphalique
2 types d’isomère de structure
- de fonction
- de position (même fonction)
nom de isomère cis/trans
isomère géométrique
interactions intermoléculaires de alcène
- van der waals (London, Debye)
propriété hydrophilique d’alcène
hydrophobe
interactions intermoléculaires d’alcyne
- van der waals (London, Debye)
propriété hydrophilique d’alcyne
hydrophobe
interactions intermoléculaires d’arène sans N ou O
- van der waals (London, Debye)
- interaction π
propriété hydrophilique d’arène sans N ou O
hydrophobe
interactions intermoléculaires d’arène avec N ou O
- van der waals (Bebye, Keesom)
- pont H
interactions intermoléculaires halogénure
- van der waals (toutes)
propriété hydrophilique de halogénure
les deux dépendant de l’halogène
interactions intermoléculaires d’alcool
- van der waals (Debye, Keesom)
- pont H donneur (1)
- pont H accepteur (2)
propriété hydrophilique d’alcool
hydrophile
interactions intermoléculaires éther
- van der waals (Debye, Keesom)
- pont H accepteur (2)
propriété hydrophilique d’éther
hydrophile
interactions intermoléculaires aldéhyde
- van der waals (debye, keesom)
- pont H accepteursp
propriété hydrophilique de aldéhyde
hydrophile
interactions intermoléculaires cétone
- van der waals (debye, keesom)
- pont H accepteurs
propriété hydrophilique de aldéhyde
hydrophile
interactions intermoléculaires acide carboxylique
- van der waals (debye, keesom)
- pont H accepteurs
- pont H donneur ou électrostatique et ion-dipole (pH vs pKa)
propriété hydrophilique d’acide carboxylique
hydrophile
dessine ester
–>
interactions intermoléculaires ester
- van der waals (debye, keesom)
- pont H accepteur
propriété hydrophilique ester
hydrophile
dessine amide
–>
interactions intermoléculaires amide
- van der waals (debye, Keesom)
- pont H accepteurs
- pont H donneur (0-2)
propriété hydrophilique amide
hydrophile
interactions intermoléculaires amine
- électrostatique et ion-dipole (pH vs pKa)
- van der waals (debye, keesom)
- pont H donneur (0-3)
- pont H accepteur (1-0)
propriété hydrophilique de amine
hydrophile
dessine imine
–>
dessine amidine
–>
dessine guanidine
–>
interactions intermoléculaires imine, amidine, guanidine
- électrostatiques et ion-dipole (pH vs pKa)
- van der waals (debye, keesom)
- pont H
propriété hydrophilique de imine, amidine, guanidine
hydrophile
dessine thiol (mercaptan)
–>
interactions intermoléculaires thiol
van der waals (london, debye)
propriété hydrophilique de thiol
hydrophobe
dessine sulfonamide
–>
interactions intermoléculaires sulfonamide
- van de waals (debye, keesom)
- pont H accepteurs
- pont H donneur (0-2)
propriété hydrophilique de sulfonamide
hydrophile
dessine triphosphate
–>
interactions intermoléculaires triphosphate
- van der waals (debye, keesom)
- pont H accepteurs
- électrostatique et ion-dipole (pH vs pKa)
propriété hydrophilique triphosphate
hydrophile
dessine pyridine
–>
dessine pyrrole
dessine indole
dessine imidazole
dessine pyrimidine
6 définitions/fonctions de médicament
- prévenir
- guérir (seule définition dans le passé)
- améliorer le pronostique
- corriger un facteur de risque
- modifier une fonction
- permet un diagnostique
composition des médicament
- substances actives (1 ou plusieur)
- excipients (1 ou plusieur, majeurs, diluant)
5 types de cibles thérapeutiques
- enzyme
- récepteur
- canaux ioniques
- ADN
- autres
5 modes d’action
- agoniste (pour récepteur)
- antagoniste (pour récepteur)
- inhibiteur (pour enzyme)
- modulateur allostérique
- autres
définition de récepteur
protéine de la membrane cellulaire, du cytoplasme ou du noyau qui se lie spécifiquement à un ligand
3 types de récepteurs
- récepteur lié à une enzyme
- récepteur lié à un canal ionique
- récepteur lié à une protéine G
définition d’agoniste
molécule qui se lie à un récepteur d’une cellule et qui stimule une réponse de cette cellule mimant l’action d’une substance endogène
est-ce que l’agoniste est toujours complet
non, peut être partiel ou inverse
comment un agoniste déclenche un signal
l’agoniste induit un changement de conformation dans un récepteur
nomme un exemple d’agoniste et son récepteur
capsaïcine et récepteur TRPV1
nomme 2 exemples d’agonistes complets
- isoprotérénol (mime adrénaline)
- morphine (mime endorphine)
exemple d’agoniste partiel
buspirone (récepteurs de la sérotonine 5HT1A)
exemple d’antagoniste
naloxone (diminue action d’opioïde)
définition d’antagoniste
molécule interagissant avec un récepteur membranaire et bloquant ou diminuant l’effet physiologique du ligand naturel (endrogène)
2 types d’antagonisme
- compétitif
- non compétitif
définition d’antagoniste non compétitif
inhibe en agissant sur un autre site que le substrat naturel
exemple d’antagoniste non compétitif
kétamine –> bloque allostériquement récepteur NMDA sans affecter la liaison de glutamate
qu’est-ce qu’un agoniste partiel
agoniste qui induit l’action partiellement (ex: ouvrir les canaux partiellement)
définition de modulateurs allostériques
molécules qui agissent sur un site allostérique d’un récepteur –> augmenter ou diminuer la réponse
vrai ou faux, un modulateur allostérique est non compétitif
vrai
2 types d’inhibiteur
- compétitif
- allostérique
2 types d’inhibiteurs compétitifs
- non-covalents réversible
- covalents-irréversible (suicide) –> ex: IPP, oméprazole
est-ce qu’un méthodes à haut débit (profil physicochimique favorable) doit précéder un essai à faibles débits?
oui
10 propriétés d’un bon médicament
- bioactif
- synthèse économiquement possible
- stabilité chimique
- peut atteindre sa cible
- forte affinité pour la cible
- haute sélectivité envers la cible
- interaction médicamenteuse limitée
- indice thérapeutique large
- effet durable
- effet réversible
2 conditions pour qu’une molécule soit biologiquement active
- groupements fonctionnels complémentaires à ceux du site actif pour intéragir avec cette cible
- forme et taille complémentaire à la cible
exemple de 2 entiomères qui ont des différentes actions
ibuprofène:
R: non effet
S: anti-inflammatoire
quelle type d’enzyme convertie les énantiomères?
épimérase
il est plus facile de synthétiser l’acétaminophène ou le paclitaxel?
acétaminophène car 3 étapes vs paclitaxel 27 étapes
comment les chimistes modifient sélectivement une partie d’une molécule
avec des groupes protecteurs
est-ce que les protéines peuvent être synthétisées sans un système biologique?
non
est-ce que les ADN et ARN peuvent être synthétisé sans cellule?
oui avec un synthétiseur d’ADN/ARN
propriété d’une molécule stable (4)
- ne se décompase ou ne réagit pas avec l’environnement
- résister aux variations de pH (voie orale)
- excipients augmente la stabilité
- stabilisé dans la bonne conformation (protéine et oligonucléotides) (tampon physiologique, surfactant, etc)
5 étapes pour qu’un médicament arrive à son cible
- dissoudre
- traverser les membranes biologiques
- atteindre la circulation (bonne concentration malgré le premier passage au foie)
- sous la forme libre dans la circulation (peu lié au protéine)
- pénétrer dans la cellule cible ou se lie à sa surface
6 propriétés physicochimiques qui influencent les propriétés pharmacocinétiques
- solubilité aqueuse
- lipophilicité
- charge
- aire de surface polaire (ASP)
- taille
- liaison aux protéines
solubilité aqueuse idéal
> 0,1 mg/mL dans un tampon
lipophilicité idéal
LogP < 3
trop hydrophobe –> faible solubilité –> faible absorption ou métabolise trop vite
charge idéal
acide faible ou base faible
sinon nuire à l’absorption
mais formation de sels –> favorise la vitesse de dissolution
pKa mesuré en fonction du pH
définition d’aire de surface polaire (ASP)
aire de surface d’une molécule occupée par des atomes polaires (O, N, H) (angströmes carrés, A2)
aire de surface polaire idéal
90-120 A2 (modéré)
équilibré:
- hydrophile –> solubilité
- lipophile –> perméabilité membranaire
taille idéal
< 500 g/mol (proportionnelle à la masse molaire)
trop gros –> difficile à atteindre les cibles intracellulaires
liaison aux protéines idéal
80-90% lié, 10-20% libre
est-ce que la liaison à l’albumine est seulement bénéfique?
non
bénéfique: protège les substances actives contre une biotransformation et une excrétion trop rapide
nuisible: empêcher une substance active d’atteindre sa cible
QU’est-ce que la perméabilité des principes actifs permettent de déterminer? (3)
- absorption
- distribution
- biodisponibilité
3 propriété physio-chimique de la molécule qui influence la perméabilité en affectant les interacctions avec les membranes biologiques
- lipophilie
- poids moléculaire
- état d’ionisation
2 essais de perméabilité
- CACO-2
- PAMPA (parallel artificial membrane permeability assay)
Comment l’essai CACO-2 teste la perméabilité
- différencier les cellules Caco-2(cellules épithéliales humaines d’adénocarcinome colorectal) (cellule vivante) en monocouche polarisé avec jonstions serrées –> ressembler à la barrière épithéliale intestinale
- mesurer la diffusion et transport à travers la monocouche
Comment l’essai PAMPA teste la perméabilité
- tester sur la perméabilité à travers une membrane lipidique synthétique
- évaluer l’absorption, perméabilité cellulaire pour les cibles intracellulaire, mais pas le mécanisme de transport
quel test de perméabilité est plus avantageux?
PAMPA:
- simple
- rapide
- moins coûteux
nom de la règle qui caractérise les substances avtives oralement biodisponible
Règles de Lipinski ou règles de 5
règles de Lipinski (4)
- logP < 5 (lipophile et peu hydrophile –> soluble)
- nombre d’atomes donneurs de liaisons H < 5
- nombre d’atomes accepteurs de liaison H < 10 (moins polaire –> perméable)
- MM (masse molaire) < 500 g/mol (pas trop grand –> perméable)
Quel mesure est utilisé pour évaluer l’effet pour la cible?
IC50 ou EC50
Condition pour qu’un ingrédient actif soit validé in vitro ou in vivo
réponse proportionnelle à la concentration (in vitro) ou à la dose (in vivo) utilisée
3 tests qui mesure la réponse proportionnelle
- mesure d’une affinité au cible in vitro (courbe de liaisons et constante d’affinité)
- mesure d’une inhibition ou d’une efficacité in vitro (courbe de concentration-réponse et concentration demi-inhibitrice ou demi-efficace)
- mesure d’une efficacité in vivo (validation dans un modèle de maladie)
6 étapes de tracer la courbe de concentration-réponse
- choisir la cible (enzyme, transporteur, etc)
- choisir le système modèle selon la cible (enzyme –> tampon physiologique –> mesurer le substrat et le produit, transporteur –> cellule vivante –> quantité de substrat radiomarqué internalisé, facteur de transcription –> système de gène fluorescent de promoteur –> fluorescence)
- Préparer les dilutions en série du médicament de différentes concentrations
- Ajouter le médicament à différentes concentrations dans le système modèle
- mesurer la réponse
- tracer la courbe dose-réponse
Si augmenter la dose augmente la réponse –> médicament efficace
Quel mesure est trouvé dans la courbe de liaisons et constante d’affinité?
constante d’affinité (Kd)
qu’est-ce que le Kd?
Concentration à laquelle 50% du ligand est lié
Quel mesure est trouvé dans la courbe de dose-réponse et concentration demi-inhibitrice?
concentration de la molécule au point où l’activité a diminué de moitié –> 50% d’inhibition (IC50)
Une molécule puissante a une faible ou haute IC50 ou EC50 (concentration demi-efficace)?
plus faible –> avec une plus faible concentration, elle a la même efficacité qu’une autre
est-ce que la sélectivité désigne seulement le ciblage d’un récepteur?
Non, aussi ciblage d’une cellule ou d’un tissu spécifique (récepteur dans un système spécifique plutôt que le même récepteur dans un autre système)
à cause des liaisons similaires de plusieurs récepteurs, quel test doit être fait?
contre-essaimettant sur une ou plusieurss biomolécules qu’on cherche à ne pas affecter
Quel propriété les nouveaux médicaments ne doivent pas avoir pour prévenir des interacctions médicamenteuses les plus fréquentes?
Assurer qu’ils ne sont pas des inhibiteurs des CYPs (–> diminue le métabolisme de d’autre médicament)
quel est l’indicateur de l’activité du CYP3A4/5?
midazolam
moins hydroxylé si CYP3A4/5 a été inhibé
Quel est la valeur optimale de IC50 d’un médicament pour les CYP?
> 30 uM
5 isoformes les plus impliqués dans le métabolisme des médicaments
- CYP 3A4
- CYP 2D6
- CYP 2C9
- CYP 1A2
- CYP 2C19
Quel est l’expectation de la marge/indice thérapeutique d’un bon médicament?
marge large –> moins de risque de surdosage
exemple de médicament qui a un margge thérapeutique étroit et un autre avec un marge large
- étroit: warfarine
- large: pénicilline
Comment calculer l’index thérapeutique?
Index thérapeutique = LD50/ED50
LD50: 50% des sujets meurt à cette concentration
ED50: 50% des sujets a un effet thérapeutique à cette concentration
Qu’est propriété doit un médicament avoir pour avoir un effet plus durable?
résistant à la dégradation enzymatique et/ou à la clairance dans une certaine mesure –> plus de temps pour remplir sa fonction dans le corps
3 rôles des prodrogues
- améliorer la biodisponibilité d’un ingrédient actif (souvent)
- modifier la pharmacocinétique d’un ingrédient acctif
- augmenter la durée de l’effet de l’ingrédient actif tout en rendant l’abus difficile (Lisdexamfetamine/Vyvanse)
comment la stabilité enzymatique d’un médicament peut être testé in vitro?
métabolisme phase I: essais de stabilité dans les microsomes du foie avec les conditions physiologiques (tampon phosphate, pH 7,4, 37 degré)
valeurs optimales de % restant après 1h et de demi-vie?
- > 70%
- > 300 min
Qu’est-ce que l’organe sur une puce
composé de canaux microfluidiques qui relient entre eux des réservoirs tapissés de différentes cellules humaines –> imiter la structure et la fonction des organes humaines –> estimer les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des médicament in vivo
4 principaux facteurs physiochimiques qui affectent la clairance rénale d’un médicament et valeur optimale
- taille moléculaire: MW > 60 kDa –> peu éliminé
- Ionisation et pKa: non-ionisé –> réabsorbé (modifier pH pour modifier la clairance)
- liaison aux protéines plasmatiques: fortement liés –> faible clairance
- LogP –> élevé –> réabsorbé et grande liaison aux protéines
comment un médicament peut être réversible? (2)
- élimination de concentration du principe actif diminue sa concentration proche de la cible ((ant)agoniste et inhibition compétitive)
- régénération des enzymes si le principe se lie de façon covalente (ex: IPP)
des antidotes sont développés pour quels types de médicament? (2)
- médicament à faible index thérapeutique
- à haut risque de mésusage
comment peut un antidote agir? (2)
- pharmacodynamie: bloqueur compétitif du récepteur de l’ingrédient actif (naloxone)
- pharmacocinétique: lier au principe actif pour éviter qu’il lie au récepteur et élimination rapide (DigiFab qui prend ls digoxine)
5 buts de la découverte et recherche préclinique
- découverte/sélection de la cible
- conception des essais
- découverte des têtes de série
- optimisation des têtes de série
- innocuité
7 buts du développement préclinique
- scale-up
- toxicologie
- pharmacocinétique
- formulation
- conception des essais cliniques
- pharmacologie
- innocuité
2 but de la phase I clinique
- innocuité
- dosage
but de la phase II clinique
efficacité à petite échelle
but de la phase III clinique
efficacité à grande échelle
3 méchanismes de contrôle pour assurer l’innocuité d’un médicament durant la phase de découverte et préclinique
- sélectivité in vitro envers la cible
- absence de toxicité cellulaire in vitro
- absence de toxicité grave in vivo
