UA-4 Flashcards
Comment nomme-t-on les molécules signal.
messagers chimiques.
Comment nomme-t-on les molécules qui captent les signaux?
récepteurs
Il existe deux types de capteurs de signaux.
Récepteurs transmembranaires et récepteurs nucléaires.
Les récepteurs … sont des sites de liaison pour des messagers chimiques …, tandis que les récepteurs … sont des sites de liaison pour des messagers chimiques …, qui entrent dans la cellule par …. Certains messagers chimiques hydrophobes qui circulent dans le sang sont souvent liés à des transporteurs protéiques hydrophiles.
transmembranaires, hydrophiles, nucléaires, hydrophobes, diffusion
quel type de récepteurs pourrait ne pas être spécifique.
Un récepteur ayant deux sites de liaison d’un ligand.
Si deux récepteurs lient tous les deux le même ligand. Sont-ils moins spécifiques pour autant.
Non, puisqu’ils sont tous les deux spécifiques pour le ligand qu’ils ont en commun seulement.
Donnez un exemple de ligand pouvant lier des récepteurs différents.
Le ligand a) peut se lier aux récepteurs 1,4 et 5. L’adrénaline peut se lier aux récepteurs adrénergiques alpha et bêta.
Lire
Dans le livre de référence Vander, les auteurs insistent sur la spécificité réceptorielle afin d’expliquer les effets sélectifs des récepteurs vis-à-vis de leurs ligands (agonistes ou antagonistes). Nous allons laisser de côté ce terme absolu qui ne souffre pas de qualificatif et dont l’utilisation doit être bannie. En effet, aucun ligand n’est spécifique d’une cible biologique, il suffit d’augmenter sa concentration pour observer la liaison à d’autres cibles, et en conséquence observer d’autres effets (effets secondaires, indésirables, toxiques). Ainsi, nous allons remplacer le terme spécificité par SÉLECTIVITÉ. La sélectivité ou concurrence de liaison d’un ligand pour une cible (ici appelée récepteur X) vis-à-vis une autre cible (ici appelée récepteur Y) correspond tout simplement à l’affinité du ligand pour les deux récepteurs. Par exemple, à une faible dose de ligand, un de ces deux récepteurs sera plus occupé par le ligand, disons le récepteur X. Ainsi, ce récepteur a donc plus d’affinité pour le ligand et il s’en suit une plus grande sélectivité du ligand pour ce récepteur. N’oubliez donc pas que la sélectivité de tous les ligands diminue lorsque la dose augmente.
Une cellule peut avoir différents types de récepteurs pour un même messager chimique. La réponse cellulaire dépendra de l’affinité du récepteur pour ce ligand. Définissez ce qu’est l’affinité pour un récepteur.
L’affinité d’un ligand pour un récepteur est la capacité de se connecter au ligand pour pouvoir provoquer des réactions. Force avec laquelle un messager chimique se lie à son récepteur.
identifiez le numéro du récepteur qui montre la caractéristique de l’affinité pour un récepteur.
- Puisque tous les sites pour le ligand a) sur le récepteur 1 sont occupés, et ce, malgré la faible concentration de a) dans le milieu extracellulaire.
Lequel de ces récepteurs a le moins d’affinité pour son messager chimique?
- Malgré la forte quantité du ligand b) dans le milieu extracellulaire, de nombreux sites de liaison ne sont pas occupés sur le récepteur 2.
Si l’activation des récepteurs 1 et 2 menait à la même réponse physiologique (contraction cellulaire), lequel des deux récepteurs provoquerait la plus forte contraction au moment montré à la figure 1?
1, car il y a le plus de ligands connectés à son récepteur (taux d’occupation du récepteur est de 100%).
Qu’arriverait-il à la réponse cellulaire engendrée par la liaison de a) avec le récepteur 1 si la concentration du messager chimique a) augmentait davantage?
Il n’y aurait rien de changer puisque les sites de liaison sont déjà saturés. La réponse est donc déjà maximale.
Qu’adviendrait-il de la réponse cellulaire si la concentration du messager chimique b) doublait?
Il y aurait plus de chances d’avoir connections entre ligand et récepteur ce qui cause qu’il y aurait plus de chances qu’il y aurait une réponse cellulaire. Elle augmenterait, car plus de ligand b) se lieraient au récepteur 2 (et récepteur 5)
Dites la conséquence sur la réponse cellulaire d’un ajout d’un autre ligand ayant la même affinité que le ligand a) sur le récepteur 1 mais qui n’engendre pas de réponse cellulaire? Quel nom donne-t-on à cette molécule?
La réponse diminuerait
antagoniste
Dites quelle serait la conséquence d’une stimulation chronique des récepteurs causée par la présence continuelle des messagers chimiques. Comment nomme-t-on ce processus de régulation?
Leur nombre diminue, puisqu’ils sont longtemps en action avec un messager et donc le nombre de récepteurs libres diminuent
régulation négative des récepteurs
Décrivez deux mécanismes menant à la diminution du nombre de récepteurs.
a) Internalisation du récepteur et de son ligand par endocytose
b) diminution de l’expression génique du récepteur
Lorsqu’il y a diminution du nombre de récepteurs, on dit que les récepteurs sont sensibilisés au messager chimique.
Faux, désensibilisés
Une concentration trop faible de messagers chimiques mène-t-elle à une régulation positive du nombre des récepteurs? Le mécanisme principal de la régulation positive est l’exocytose des récepteurs, lesquels sont préalablement emmagasinés dans des vésicules intracellulaires. Quelle est la conséquence d’une régulation positive des récepteurs sur la capacité des cellules de répondre au ligand?
Il y a une hypersensibilité aux messagers chimiques
Alors que ces processus de régulation des récepteurs sont généralement applicables à plusieurs familles de récepteurs, la désensibilisation réceptorielle a surtout été étudiée pour les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG).
Identifiez chacune des classes de communication cellulaire en les décrivant brièvement.
a) Autocrine : le messager chimique stimule le récepteur de la cellule sécrétrice
b) Paracrine : le messager chimique stimule des récepteurs près de la cellule sécrétrice.
c) Endocrine : le messager chimique stimule son récepteur loin de son site de sécrétion
d) Synaptique : moyen de communication propre au neurone. Le neurotransmetteur stimule le récepteur post-synaptique au niveau de la fente synaptique.
Ex de messager chimique:
a) qui agit localement :
b) qui parcourt une longue distance avant d’agir :
c) Par quel moyen les messagers chimiques qui agissent à distance de leur site de libération gagnent-ils leur site d’action ?
Neurotransmetteurs
Hormones
Par la circulation sanguine
La communication synaptique peut inclure deux autres classes de communication cellulaire. Nommez-les. Justifiez
Autocrine et paracrine
Les neurotransmetteurs peuvent agir sur des récepteurs pré-synaptiques (auto-activation ou auto-inhibition) ou peuvent agir à proximité au niveau du neurone post-synaptique.
Lire
On peut affirmer que les deux principaux médiateurs chimiques de l’organisme sont les hormones et les neurotransmetteurs. Ils sont soit de nature peptidique (hydrophile) ou de nature stéroïdienne (hydrophobe). La réponse cellulaire dépend fortement du type de récepteur que ces médiateurs ont stimulé.
Nommez cinq fonctions cellulaires pouvant être modifiées par la stimulation des récepteurs.
a) Perméabilité, les propriétés de transport ou l’état électrique de la membrane
b) le métabolisme cellulaire
c) l’activité sécrétrice
d) vitesse de prolifération ou de différenciation cellulaire
e) activité contractile
Quelle est la propriété chimique des messagers qui activent des récepteurs intracellulaires?
Hydrophobes.
Décrivez, en cinq étapes, la séquence d’évènements menant à l’activation de la réponse cellulaire engendrée par la stimulation d’un récepteur intracellulaire.
a) Messager liposoluble libre dans le plasma diffuse dans la cellule
b) Liaison du messager au récepteur intracellulaire
c) Formation du complexe messager-récepteur actif dans le noyau
d) Modification de la transcription génique
e) Modification de la synthèse protéique
Quelle est la principale réponse cellulaire engendrée par la stimulation des récepteurs intracellulaires?
Modification de la transcription génique
Le complexe messager/récepteur intracellulaire s’apparente à quelle autre molécule nucléaire au niveau de sa fonction?
Un facteur de transcription
les récepteurs intracellulaires sont pour la plupart des facteurs de transcription. Le début d’action des molécules hydrophobes activant les récepteurs intracellulaires est donc lent (transcription-traduction) comparativement à l’activation de récepteurs impliqués dans la transmission de l’influx nerveux ou la contraction musculaire pour ne citer que quelques exemples.
Donnez trois exemples de messagers chimiques hydrophobes qui stimulent des récepteurs cytoplasmiques (ou nucléaires).
Hormone stéroïdienne, acide rétinoïque, hormone thyroïdienne
Expliquez l’importance de la liaison des messagers liposolubles aux protéines plasmatiques.
Les messagers liposolubles ne sont pas solubles dans le plasma, lieu hydrophile. Sans les protéines plasmatiques, qui elles sont hydrosolubles, les hormones hydrophobes ne pourraient pas atteindre leur site d’action.
Expliquez l’importance de la liaison des messagers liposolubles aux protéines plasmatiques.
Les messagers liposolubles ne sont pas solubles dans le plasma, lieu hydrophile. Sans les protéines plasmatiques, qui elles sont hydrosolubles, les hormones hydrophobes ne pourraient pas atteindre leur site d’action.
Les messagers hydrophiles agissent où
Sur des récepteurs transmembranaires du côté extracellulaire, car ils ne peuvent diffuser librement dans la cellule en raison de leur constitution chimique.
Quatre types de récepteurs membranaires fixant des messagers chimiques hydrophiles. Identifiez-les.
Récepteur canal
Récepteur à activité enzymatique
RCPG (récepteur couplé aux protéines G)
Récepteurs avec des JAK kinases cytoplasmiques.
Mécanisme d’activation du récepteur canal.
Le messager chimique se lie au récepteur canal, engendre un changement de conformation qui laisse passer des ions
Quelle est la propriété particulière du récepteur à activité enzymatique.
Il a une activité enzymatique intrinsèque lorsqu’il est activé.
Quelle est la principale activité enzymatique des récepteurs à activité enzymatique.
autophosphorylation sur des résidus tyrosine.
Donnez un synonyme de récepteurs à activité enzymatique?
Récepteur à activité tyrosine kinase.
À partir de quelle molécule l’enzyme catalyse-t-elle la phosphorylation de ses propres résidus tyrosine?
ATP cytoplasmique
Comme leur nom l’indique, les récepteurs à activité enzymatique initient eux-mêmes la cascade d’évènements cellulaires menant à la réponse cellulaire. Décrivez cette séquence d’évènements?
a) Liaison du messager chimique spécifique
b) changement de conformation du récepteur
c) Activation du récepteur (activation de l’activité tyrosine kinase)
d) Autophosphorylation sur des résidus tyrosine
e) Ancrage de protéines cytoplasmiques
f) Fixation d’autres protéines
g) activation de la cascade de phosphorylation de kinases cytoplasmiques
h) Réponse cellulaire
Quelles sont les principales réponses cellulaires engendrées par l’activation des récepteurs à activité enzymatique.
Prolifération cellulaire et différenciation cellulaire
Il est important de noter que l’insuline active ce type de récepteur. Ainsi, lorsque l’insuline se lie à son récepteur, ce dernier change de conformation et s’autophosphoryle sur des résidus tyrosine ce qui permet l’ancrage de protéines cytoplasmiques comme les IRS (Insulin Receptor Subtrates). Les IRS sont à leur tour phosphorylés sur tyrosine par l’activité kinase du récepteur et permettent ainsi le recrutement d’autres protéines (phénomène d’amplification). Ce recrutement successif va mener à l’activation de cascade de kinases (RAF(MAPKKK)-MEK(MAPKK)-MAPK, voir Fig. 7 de l’UA2) qui seront responsables de la transmission d’un message intracellulaire permettant l’activation de facteurs de transcription et l’induction des gènes. Les IRS permettent également la translocation des transporteurs de glucose (les transporteurs GLUT) des endosomes (en stockage) vers la membrane plasmique. Les GLUTs à la membrane plasmique vont permettre aux cellules de capter le glucose circulant.
Identifiez un second type de récepteur à activité enzymatique autre qu’une tyrosine kinase.
Récepteur à activité guanylyl cyclase
Quelle est la fonction enzymatique de ces récepteurs?
Catalysent la formation du GMPc à partir du GTP cytoplasmique
Définissez le concept de second messager et identifiez le rôle du second messager produit par ce type de récepteur.
Un second messager est un médiateur de la signalisation intracellulaire qui est le produit de l’activité du premier messager (messager chimique) lié à son récepteur. Le GMPc activera une protéine kinase dépendante du GMPc (PKG) qui phosphoryle différents substrats.
Nommez le messager chimique qui est responsable de l’activation des guanylyl cyclases situés dans le cytoplasme.
NO
Les ligands qui activent les récepteurs transmembranaires à activité guanylyl cyclase sont des peptides natriurétiques auriculaires. (Régulent la contraction des cellules musculaires lisses)
Relevez la différence entre l’activation des récepteurs à activité enzymatique à celle des récepteurs à activité JAK kinases.
Le récepteur b a une activité enzymatique tandis que le d n’en a pas. Il fait intervenir une autre protéine cytoplasmique à activité enzymatique kinase.
Nommez la protéine cytoplasmique qui a une activité enzymatique kinase.
JAK kinase
Plusieurs cytokines et hormones dont l’érythropoïétine (EPO; hormone qui augmente la synthèse des globules rouges), les interférons (cytokines anti-virales), les interleukines (cytokines du système immunitaire) utilisent le type de récepteur illustré en d).
Le RCPG est représenté comme une grosse protéine transmembranaire. Décrivez la structure réelle de ces récepteurs
Ces protéines présentent une structure commune à 7 hélices alpha transmembranaires (ou 7 passages transmembranaires). Ces passages sont reliés entre eux par des boucles : 3 intracellulaires et 3 extracellulaires.
Le récepteur le plus important de l’organisme. Plus de 40% des médicaments ciblent ce type de récepteur. Une fois activé, il mène à des séquences de transduction de signal bien particulières.
Énumérez différents types de ligands, stimuli ou agonistes qui se lient aux RCPGs:
Ions, protons, molécules olfactives et gustatives, acides aminés, nucléosides et nucléotides, peptides, lipides, amines, protéines.
Schéma de la protéine Gs.
P.12 Ua4
De combien de sous unités sont formées les protéines G? Laquelle d’entre elles a une activité GTPasique intrinsèque?
3
sous-unité alpha
Quel est le mécanisme d’activation de la sous-unité alpha une fois que le messager chimique s’est lié à son récepteur. Qu’advient-il alors des autres sous unités?
L’activation du récepteur cause un changement de conformation de la sous-unité alpha auquel il est lié. Ce changement de conformation permet à la sous-unité alpha de re-larguée le GDP, pour le remplacer par du GTP, qui est mille fois plus concentré que le GDP dans le cytoplasme. Le GTP associé à la sous-unité alpha mène à la dissociation des deux autres sous-unités qui y sont liées en absence d’activation. La sous-unité alpha est alors apte à stimuler son effecteur (adénylyl cyclase)
restent liées ensemble dans la membrane plasmique
Une fois active, la sous unité αs qui est liée au GTP, stimule une autre protéine transmembranaire. De quelle protéine s’agit-il ? Comment nomme-t-on ce type de protéine dans la signalisation cellulaire?
adénylyl cyclase
effecteur
À quel moment la sous unité α est-elle désactivée? Comment se désactive-t-elle? Quelle est la conséquence de sa désactivation?
Une fois qu’elle a activé l’effecteur
Elle hydrolyse (détruit) le GTP en GDP+Pi.
Elle se recombine aux deux sous-unités sous sa forme liée au GDP.
Décrivez le mécanisme d’activation de l’adénylyl cyclase (AC) une fois qu’elle est stimulée.
Elle transforme l’ATP en AMPc.
Comment nomme-t-on le produit d’activation de l’AC dans la transduction de signal cellulaire?
Second messager
L’AMPc formée conduit à l’activation d’une protéine kinase A. L’activation de la PKA mène à la phosphorylation de plusieurs enzymes (protéines). Ceci aboutit indubitablement à la réponse cellulaire. Justifiez l’intérêt de cette cascade par rapport à la réponse cellulaire qu’elle engendre.
Cette cascade permet l’amplification du signal. Un seul messager chimique stimule une seule protéine effectrice. Cette activation génère plusieurs messagers secondaires qui active chacun une protéine kinase A qui phosphoryle plusieurs enzymes etc.
Pouvez-vous affirmer que la formation d’AMPc engendre un seul type de réponse cellulaire? Justifiez votre réponse.
Non, puisque l’activation de la PKA subséquente peut activer différentes protéines jouant sur différentes réponses cellulaires. Par exemple, elle peut activer l’ouverture d’un canal ionique, l’activité d’une pompe ionique, activité d’une enzyme métabolique, la synthèse protéique, etc.
Nommez deux façons par lesquelles les récepteurs couplés aux protéines G peuvent activer un canal ionique?
Directement par la sous-unité alpha liant le GTP
Indirectement, via des seconds messagers (AMPc)
Schéma Gq
p.15 UA4
Dans la voie d’activation d’une protéine Gq, identifiez :
a) L’effecteur :
b) Les seconds messagers :
Phospholipase C (PLC)
IP3 et DAG et Calcium
Par rapport à la protéine Gq
PLC catalyse la formation de DAG et de IP3 à partir de PIP2 transmembranaire.
DAG active une PKC qui elle catalyse la phosphorylation de protéine pour mener à la réponse cellulaire.
IP3 mène à la libération de calcium en se liant aux canaux calciques de la membrane du réticulum endoplasmique, se qui cause leur ouverture.
Il y a une augmentation de calcium intracellulaire. Le calcium stimule la PKC aussi. Mais peut aussi engendrer une réponse cellulaire.
Lequel parmi les quatre types de récepteurs engendre la réponse cellulaire le plus rapidement suivant son activation?
Le récepteur canal, puisque son activation mène à l’ouverture d’un canal ionique et à l’entrée immédiate d’ions. La réponse cellulaire étant le changement des propriétés ioniques de la membrane.
Sont des effecteurs activés par une protéine Gsα.
Adénylyl cyclase
Enzyme catalysant la désactivation de l’AMPc.
phosphodiestérase
Ion agissant comme second messager.
calcium
Correspond à l’effecteur activé par une protéine Gqα.
PLC, phospholipase C
Kinases activées par l’augmentation de calcium intracellulaire.
PKC et kinases-calmoduline-dépendantes.
Représentent des protéines cytoplasmiques à activité GTPasique autres que les protéines G.
Rho, Rac, Ras
Son activation cause une modification de la perméabilité ionique membranaire.
Récepteur canal
La phosphorylation cellulaire représente la principale voie de transduction de signal suivant son activation.
Activation d’un récepteur à activité enzymatique, activation de récepteur couplé au JAK
Correspond à l’effecteur inhibé par une protéine Gi .
Adénylyl cyclase
Protéine cytoplasmique qui engendre une réponse cellulaire suivant sa liaison avec le calcium.
calmoduline, troponine C
Récepteur engendrant le plus grand nombre de réponses cellulaires différentes.
Récepteur couplé aux protéines G
Représente la première étape d’activation de tous les types de récepteur.
Changement de conformation du récepteur suivant la liaison au ligand
Expression décrivant la séquence d’évènements entre l’activation d’un récepteur et la réponse cellulaire.
Voie de transduction du signal
désensibilisation des rcpg
p.17-18
