UA 11 partie 1 Flashcards
3 problématiques des médicaments lors de la grossesse
- Évaluation de l’exposition de l’embryon, foetus ou nouveau-né à des médicaments administrés à la mère = Effet tératogène possible
- Modifications physiologiques induites par la grossesse susceptibles de modifier ADME = Effet sous-thérapeutique ou toxique sur la mère
- Problématiques éthiques des études
âge post-conceptionnel
- Jour 1 de la grossesse: jour de la fécondation (autour du 14ème jour)
- Accouchement après 38 semaines de grossesse
âge gestationnel
- Jour 1 de la grossesse: 1er jour des menstruations
- la femme n’est pas enceinte durant les 2 premières semaines
- Accouchement après 40 semaines de grossesse
phase de développement du foetus
- Implantation et pré-différentiation
ou « période de tout ou rien » - organogenèse ou embryogenèse
- foetogenèse
Implantation et pré-différentiation
ou « période de tout ou rien »
0-14 jours postconception (3 et 4ème semaines de grossesse)
- Très peu de contact avec le sang de la mère.
- Cellules totipotentes (indifférenciées): capacité à réparer des dommages.
- Cellules fragiles: arrêt de la grossesse si dommage important (avant que la femme se sache enceinte).
- Exposition prolongée lors de médicaments à longue t1/2, car on veut que le rx soit complètement éliminé avant l’organogenèse
organogenèse
Du jour 14 à la 9e sem. après la conception (28 jours à 11ème semaine de grossesse)
- Formation des organes, période la plus critique pour les anomalies structurelles.
- Organes formés à différents moments (période critique de formation d’un organe).
- risque tératogène important
foetogenèse
Après l’organogenèse, jusqu’à la naissance
- Croissance foetale
- Prolifération et migration cellulaire active, en particulier au système nerveux central.
- Les organes commencent à fonctionner (p. ex. : filtration glomérulaire)
- il faut faire attention aux médicaments qui sont pris régulièrement, car à la naissance, il doit l’éliminer par lui-même et risque de symptômes de sevrage
1er trimestre
1 à 13 semaine
2e trimestre
semaine 13 à 26
3e trimestre
semaine 26 à 40
effet motilité intestinale grossesse
diminution
temps de transit intestinal effet grossesse
augmentation de 30 à 50%
débit sanguin intestinal effet grossesse
augmentation de 30 à 50%
sécrétion gastrique effet grossesse
diminution
pH gastrique effet grossesse
Augmentation
sécrétion mucus effet grossesse
augmentation
conséquence sur l’absorption grossesse
Augmentation de la résorption, notamment des bases faibles (spironolactone, carbamazépine, riboflavine….)
Diminution de l’absorption des acides faibles (digoxine, phénytoïne, phénobarbital, érythromycine….)
sur quel type de médicament les changements en grossesse dans l’absorption sont les plus importants
Effet théorique qui pourrait avoir plus d’impact pour les médicaments administrés en dose unique
* Analgésiques, antiémétiques
effet grossesse sur l’absorption cutanée et tissulaire
- Augmentation de la perfusion cutanée et tissulaire
- Pourrait faciliter l’absorption des médicaments administrés par voie sous- cutanée ou intramusculaire
- Pourrait augmenter l’absorption par voie cutanée
- augmentation de l’hydratation de la peau = augmentation de l’absorption des médicaments hydrophiles par la peau
effet grossesse sur débit pulmonaire
- Augmentation du débit sanguin pulmonaire et hyperventilation
- Favorise l’absorption par inhalation
effet grossesse débits sanguins
Augmentation des débits sanguins cardiaque et rénal (1er trimestre)
* +grande perfusion des organes = atteinte + importante des médicaments
* Rein = élimination + rapide
effet grossesse volume d’eau
Augmentation de l’eau totale et du volume extracellulaire
effet grossesse sur volume plasmatique
Augmentation du volume plasmatique (12ème semaine)
* Foetus
* Liquide amniotique
* Placenta
effet grossesse sur Vd hydrophiles
Augmentation du Vd des médicaments hydrophiles
effet grossesse concentration plasmatique
baisse concentrations plasmatiques
effet grossesse Liaison protéique
- Diminution des protéines plasmatiques: albumine
- Compétition pour les sites de liaison protéique entre médicaments et hormones
- augmentation de la fraction libre des médicaments
- augmentation toxicité de certains médicaments (ex.:tacrolimus, phénytoine)
- Si possible, mesurer la fraction libre
- Diminution des protéines plasmatiques: α1-glycoprotéine acide : Lie plusieurs médicaments basiques (ex: opiacés, antidépresseurs tricyclique, bêtabloqueurs,
lopinavir) - Augmentation des protéines liant les substances endogènes : Thyroglobuline
effet grossesse masse adipeuse
Augmentation de la masse adipeuse
* Augmentation du Vd des médicaments liposolubles (stockage et accumulation)
* Peu de données sur l’effet thérapeutique
effet grossesse liaison protéines plasmatiques
baisse
effet grossesse débit sanguine hépatique
augmentation
effet grossesse clairance intrinsèque hépatique
augmentation
effet grossesse métabolisme des médicaments avec un coefficient d’extraction hépatique élevé
augmentation du métabolisme
effet grossesse oestrogènes et la progestérone des régulations transcriptionnelles des gènes du métabolisme et du transport
importantes modifications
* Augmentation CLhépatique des médicaments métabolisés par CYP P450 et par les UGT
* Sauf ceux métabolisés par CYP1A2 et CYP2C19, car clairance diminuée = augmentation des concentrations
effet grossesse CYP1A1/1A2
diminution
- acétaminophène
effet grossesse CYP2C9
augmentation
- glybutride
- ains
effet grossesse CYP2C19
baisse
- pantoloc
effet grossesse CYP2D6
augmentation
- codéine
effet grossesse CYP3A4
augmentation
- citalopram
effet grossesse UGT1A4
augmentation
- lamotrigine
effet grossesse excrétion rénale
Croissance progressive de l’excrétion rénale des médicaments au coursde la grossesse:
* Augmentation du flux sanguin rénal (+40-60%)
* Augmentation du débit de filtration glomérulaire (+50-85%)
* Diminution de la créatinine sérique
effet grossesse clairance rénale
Augmentation CLrénale = Diminution de l’exposition des médicaments éliminés par voie rénale
effet grossesse Impact sur l’absorption
globalement, il n’y a pas d’impact important
effet grossesse distribution
Distribution des médicaments augmentée
Biotransformation au niveau hépatique dépend de
- Liaison aux protéines plasmatiques
- Débit sanguin hépatique (Q)
- Clairance intrinsèque (CLint)
placenta
- organe très vascularisé se développant durant les premières semaines de grossesse
- rôle clé dans les échanges materno-foetaux: Composé syncytiotrophoblastes, responsables du transport
- Absorption des éléments nutritifs
- Permet à l’oxygène d’entrer et au gaz carbonique de sortir
- Élimine les endobiotiques toxiques
- Laisse passer les toxiques (alcool, stupéfiants…)
- Laisse passer les micro-organismes (bactérie, virus…)
- Laisse passer la plupart des médicaments
changement surface de la membrane placentaire
- Amincissement de la membrane
- Augmentation de la surface d’échange et vitesse de passage des médicaments au cours de la grossesse
de quoi dépend le passage des médicaments à travers la barrière placentaire par diffusion simple
dépend de:
* Liaison aux protéines plasmatiques
* Degré d’ionisation
* Liposolubilité
* Poids moléculaire
quel type de molécules passent dans la placenta avec des transporteurs
Certains médicaments et substances endogènes (cytokines, hormones)
exposition foetale plus dangereuse quand
au début de grossesse car métabolisme foetal pas encore opérationnel
foie foetal
faible débit sanguin = faible biotransformation donc risque d’accumulation de métabolites actifs provenant de la mère
Il est attendu que la clairance du Lopinavir soit augmentée pendant la grossesse. D’un point de vue pharmacocinétique, est-il plus intéressant de mesurer les concentrations minimales ou maximales de Lopinavir?
Cmin
Jennifer, 25 ans planifie sa première grossesse. Elle est traitée pour une
épilepsie partielle avec de la lamotrigine 125 mg PO BID. Son médecin
vous demande si on doit ajuster la dose lors de la grossesse. Que dites-vous à son médecin?
A) On augmente la dose
B) On diminue la dose
C) On fait des mesures de concentrations avant la grossesse, à chaque trimestre et en postpartum et on ajuste la dose par la suite
C) On fait des mesures de concentrations avant la grossesse, à chaque trimestre et en postpartum et on ajuste la dose par la suite
paramètres PK en post-partum
paramètres pharmacocinétiques
reviennent aux valeurs pré-grossesse
* Ajustement des médicaments aux doses pré-grossesse
colostrum
dans le colostrum, tous les molécules dans le sang de la mère passe dans le lait, même ceux qui ont un grand poids moléculaire, mais il y a peu de colustrum de produit, donc n’a pas d’impact réel
évolution de la concentration en gras dans la tété
au début de la tété, lait constitué d’eau, à la fin c’est surtout du gras, donc les molécules liposolubles sont plus à la fin
médicament allaitement
La plupart des médicaments sont transférés dans le lait maternel.
* Presque tous les médicaments se retrouvent en faible quantité dans le lait maternel, ce qui représente habituellement moins de 1 % de la dose maternelle.
* Quantité de médicament dans le lait maternel est proportionnelle aux concentrations plasmatiques maternelles
* Très peu de médicaments sont contre-indiqués ou problématiques en allaitement
techniques d’évaluation de l’exposition des bébés aux médicaments dans le lait
- concentration sérique
- concentration mesurées dans le lait
- caractéristiques physico-chimiques des rx
Concentrations mesurées dans le lait avec dose pédiatrique
- Cmoyenne ou Cmax
- Estimation de la quantité de lait prise par un nourrisson exclusivement allaité: 150 mL/kg/jour
- Comparer la dose reçue par le lait à la dose pédiatrique quotidienne
- Lorsque disponible, le % de la dose pédiatrique est l’indicateur privilégié si on n’a pas les concentrations sériques
- Pour un nourrisson né à terme et allaité exclusivement, si le % de la dose pédiatrique est < 10%, l’utilisation du médicament est considérée sécuritaire dans la grande majorité des cas des enfants en santé et à terme
Concentrations mesurées dans le lait sans dose pédiatrique
- On calcule le % dose maternelle ajustée pour le poids (DMAP)
- Cmoyenne ou Cmax
- Utiliser 150 mL/kg/jour comme consommation de lait maternel
- Comparer dose reçue par le lait à la dose maternelle quotidienne (en mg/kg/jour)
- Pour un nourrisson né à terme et allaité exclusivement, si le pourcentage de la DMAP est < 10 %, l’utilisation du médicament est considérée sécuritaire dans la grande majorité des cas des enfants en santé et à terme
Caractéristiques physico-chimiques qui favorisent le passage des médicaments dans le lait
- Poids moléculaire: Les molécules dont le poids moléculaire est < 600 Da diffusent dans le lait maternel
- petite liaison aux protéines plasmatiques
- La fraction libre diffuse dans le lait
- Biodisponibilité
- Les substances non absorbées par la mère sont absentes du lait maternel
- grande Demi-vie d’élimination
- Favoriser médicaments de courte demi-vie
- Après 5 demi-vies, molécule éliminée à 97%
- Métabolites actifs
- forte liposolubilité
- faible degré d’ionisation
privilégier quel médicament pour femme qui allaite
- Dont le passage dans le lait maternel est connu et faible (< 10 % de la dose pédiatrique ou de la DMAP) ou
- Dont les caractéristiques et la formulation suggèrent un faible passage dans le lait maternel
- Topique vs systémique
- Libération immédiate vs libération prolongée
- Un principe actif vs combinaison de principes actifs
- Dose minimale efficace
- Utilisés en pédiatrie et bien tolérés ou ayant peu d’effets indésirables ou des EI bénins
- Attention à la polythérapie
Quel(s) facteur(s) parmi les suivants défavorise(-ent) le passage d’un médicament dans le lait maternel?
- Un haut poids moléculaire
- Un court temps de demi-vie
- Une forte liposolubilité
- Une forte liaison aux protéines plasmatiques
- Un faible degré d’ionisation
- haut poids moléculaire
- court temps de demi-vie
- fort degré de liaison aux protéines plasmatiques
: Fanny est enceinte de 8 semaines de grossesse (âge gestationnel).
À quelle phase de développement se trouve-t-elle?
Organogenèse
Quel CYP P450 voit son activité diminuée pendant la grossesse?
CYP3A4
CYP2C19
CYP2C9
CY2D6
2C19
