Trombocitopenia imune (PTI) em adultos: manifestações clínicas e diagnóstico Flashcards
As principais preocupações diagnósticas em um adulto com suspeita de PTI são duas:
A trombocitopenia imune (PTI, também chamada de púrpura trombocitopênica idiopática, púrpura trombocitopênica imune)** é uma trombocitopenia adquirida causada por autoanticorpos contra antígenos plaquetários**. É uma das causas mais comuns de trombocitopenia em adultos assintomáticos
As principais preocupações diagnósticas em um adulto com suspeita de PTI são duas:
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●Distinguir PTI de outras causas de trombocitopenia, que muitas vezes têm uma apresentação semelhante, mas frequentemente requerem abordagens de tratamento completamente diferentes
●Determinar se a PTI é primária ou secundária a uma condição subjacente que também pode se beneficiar do tratamento**
A falta de um teste diagnóstico sensível ou específico para PTI e o grande número de outras causas potenciais de trombocitopenia, algumas das quais podem ser negligenciadas (por exemplo, trombocitopenia induzida por drogas, trombocitopenia hereditária), também contribuem para os desafios no diagnóstico de PTI.
Aqui discutimos as manifestações clínicas e o diagnóstico da PTI primária em adultos, bem como o diagnóstico diferencial da PTI e as causas da PTI secundária devido a outras condições.
Outras questões são discutidas em revisões de tópicos separadas:
●Outras causas de trombocitopenia – Outras causas comuns de trombocitopenia incluem trombocitopenia induzida por drogas, doença hepática crônica ou hiperesplenismo e supressão da medula óssea ou quedas transitórias na contagem de plaquetas de uma infecção. As trombocitopenias hereditárias são menos comuns, mas podem ser erroneamente
diagnosticadas como PTI quando identificadas pela primeira vez na idade adulta. (Consulte “Abordagem diagnóstica para o adulto com trombocitopenia inexplicada” e “Trombocitopenia imune induzida por drogas” .)
●Gravidez – A PTI é frequentemente observada em mulheres saudáveis, muitas das quais podem ter uma contagem de plaquetas verificada pela primeira vez durante a gravidez. No entanto, a gravidez também está associada a outras causas de trombocitopenia, incluindo trombocitopenia gestacional (uma condição fisiológica) e síndromes microangiopáticas associadas à gravidez. (Consulte “Trombocitopenia na gravidez” .)
●Crianças – A PTI em crianças, especialmente em menores de 10 anos, é uma condição clinicamente distinta daquela em adultos, com maior probabilidade de remissão espontânea, menor incidência de doenças de base e comorbidades e, muitas vezes, menor risco de sangramento. Durante a adolescência, a PTI pode ser semelhante à PTI típica da infância ou à PTI em adultos. (Consulte “Trombocitopenia imune (PTI) em crianças: características clínicas e diagnóstico” .)
●Manejo – O tratamento da PTI depende do risco estimado de sangramento
*** Como a PTI pode ser classificada?
PTI primária – A PTI primária é trombocitopenia imune adquirida devido a mecanismos autoimunes que levam à destruição de plaquetas e à subprodução de plaquetas que não é desencadeada por uma condição aparentemente associada.
**ITP secundário **– ITP secundário é o ITP associado a outra condição, como as listadas abaixo (consulte ‘Eventos de provocação’ abaixo). Por convenção, a condição associada é indicada entre parênteses, como em “PTI secundário (associado ao lúpus).”
**Trombocitopenia imune induzida por drogas **– A trombocitopenia imune induzida por drogas (DITP) é a trombocitopenia devido a anticorpos plaquetários dependentes de drogas que causam destruição plaquetária. Esta síndrome deve ser diferenciada da supressão da medula óssea induzida por drogas, um fenômeno não imune ( tabela 1 )
PTI grave – PTI grave refere-se a PTI com sintomas hemorrágicos suficientes para necessitar de tratamento; isso normalmente ocorre quando as contagens de plaquetas estão abaixo de 20.000/microL.
Outros nomes para ITP - ITP foi anteriormente chamado de púrpura trombocitopênica idiopática, púrpura trombocitopênica imune ou púrpura trombocitopênica autoimune (AITP). Esses termos foram substituídos por “trombocitopenia imune” para refletir o mecanismo conhecido de autoanticorpos e a ausência de púrpura na maioria dos pacientes.
O tempo decorrido desde o diagnóstico determina se a PTI é referida como recém-diagnosticada, persistente ou crônica.
**Recém-diagnosticado **– Até três meses desde o diagnóstico
Persistente** – Três a 12 meses desde o diagnóstico
**Crônica – Mais de 12 meses desde o diagnóstico
Patogênese PTI
A patogênese da PTI é incompletamente compreendida. A redução da vida útil das plaquetas devido à depuração é a causa predominante de trombocitopenia.
No entanto, outros mecanismos provavelmente são importantes, incluindo células T citotóxicas autorreativas, bem como autoimunidade humoral e celular direcionada aos megacariócitos, causando deficiência na produção de plaquetas.
Acredita-se que o principal mecanismo envolva autoanticorpos específicos (tipicamente, IgG), mais frequentemente direcionados contra glicoproteínas da membrana plaquetária, como GPIIb/IIIa [ 2-6 ]. Uma discussão adicional da formação de autoanticorpos é fornecida separadamente. (Consulte “Visão geral da autoimunidade” .)
Eventos incitadores – Em alguns pacientes com PTI, pode parecer haver eventos incitadores. Fatores genéticos e adquiridos podem contribuir [ 7-9 ].
●PTI secundária – As causas de PTI secundária em adultos incluem uma série de doenças crônicas e doenças infecciosas que estão resumidas na tabela ( tabela 2 ). Exemplos incluem:
***Leucemia linfocítica crônica (LLC)
*Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)
*Síndrome antifosfolípide (SAF)
*Imunodeficiência comum variável (IDC)
*Síndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS)
*Deficiência de imunoglobulina seletiva (Ig) A
*Vacinação contra sarampo, caxumba e rubéola (MMR)
*Infecção por Helicobacter pylori
*infecção pelo HIV
*Infecção pelo vírus da hepatite C (HCV)
*Infecção por citomegalovírus (CMV)
*Infecção pelo vírus da varicela zoster (VZV)
*Doença de coronavírus (COVID-19) **[ 10 ]
●Vacinas COVID-19 – Casos de PTI foram relatados, incluindo PTI de início recente e exacerbação de PTI existente, em indivíduos que receberam uma vacina COVID-19; no entanto, não há evidências que sugiram que os indivíduos que recebem qualquer uma das vacinas COVID-19 tenham uma taxa mais alta de PTI do que a taxa de base na população. Os detalhes são discutidos separadamente. (Consulte “Tratamento inicial da trombocitopenia imune (PTI) em adultos”, seção sobre ‘vacinação COVID-19’ .)
Em contraste, a trombocitopenia trombótica imune induzida por vacina (VITT) é patofisiológica e clinicamente mais semelhante à trombocitopenia autoimune induzida por heparina (HIT) do que à PTI. (Consulte “COVID-19: Trombocitopenia trombótica imune induzida por vacina (VITT)” .)
Esses eventos desencadeantes podem ser categorizados amplamente em dois mecanismos principais: infecções (tipicamente virais) e condições sistêmicas que interrompem a homeostase imunológica (por exemplo, doença autoimune, malignidade linfóide).
●Infecção – Alguns casos de PTI estão associados a uma infecção viral anterior ou, menos comumente, a uma infecção bacteriana. Anticorpos contra antígenos virais podem reagir de forma cruzada com antígenos plaquetários normais (uma forma de mimetismo molecular). A infecção pelo HIV, vírus da hepatite C (HCV), citomegalovírus (CMV) e vírus varicela-zoster (VZV) foram propostos para causar PTI secundária por este mecanismo [ 11-14 ]. Produtos bacterianos, como lipopolissacarídeos, podem aderir às superfícies das plaquetas e podem aumentar a fagocitose das plaquetas [ 15 ]. Helicobacter pyloriA infecção pode contribuir para o desenvolvimento de PTI em alguns casos por um mecanismo desconhecido que pode incluir mimetismo molecular, alterações imunológicas e atividades de produtos bacterianos, como o gene A associado à citotoxina (CagA) [ 16 ].
A infecção pelo vírus Zika pode causar PTI secundária. Em uma série de 37.878 indivíduos com infecção pelo vírus Zika, 47 (0,1%) apresentaram trombocitopenia sem outra causa, muitas vezes grave [ 17 ]. Dos 12 que apresentaram contagem de plaquetas <50.000/microL, todos apresentaram manifestações hemorrágicas, mais comumente petéquias e hematúria; houve uma hemorragia intracraniana. Vários desses indivíduos tiveram uma excelente resposta de contagem de plaquetas às terapias de PTI (glicocorticóides sozinhos, IVIG sozinho ou ambos em combinação). (Consulte “Infecção pelo vírus Zika: Uma visão geral” .)
●Alteração imune – Alterações na homeostase imune podem induzir a perda de tolerância periférica e promover o desenvolvimento de anticorpos auto-reativos. Isso geralmente ocorre no contexto de outras condições autoimunes, incluindo a síndrome antifosfolípide (APS), lúpus eritematoso sistêmico (LES), síndrome de Evans, transplante de células hematopoiéticas, leucemia linfocítica crônica (LLC) e outros distúrbios linfoproliferativos de baixo grau (especialmente aqueles tratados com análogos de purina), imunodeficiência comum variável e síndrome linfoproliferativa autoimune [ 7,18,19 ].
Mecanismos imunológicos alternativos envolvendo células T também foram postulados para causar PTI, incluindo citotoxicidade mediada por células T e defeitos no número e/ou função de células T reguladoras (Tregs) [ 20-29 ]. O último mecanismo é apoiado por um estudo que mostra um número reduzido e capacidade supressora defeituosa de Tregs em pacientes com PTI versus controles e números de Treg restaurados e função regulatória, especialmente em respondedores, após tratamento com rituximabe [ 27 ]. (Consulte “A resposta imune celular adaptativa: células T e citocinas”, seção sobre ‘Supressão’ .)
Em contraste com a PTI associada a malignidades linfoides, como LLC, relatos de PTI em associação com malignidades não hematológicas, especialmente câncer de mama, são provavelmente devidos à coincidência e não a uma relação causal [ 30-33 ].
Os detalhes do teste e a associação com ITP são discutidos separadamente. (Consulte “Visão geral das complicações da leucemia linfocítica crônica”, seção sobre ‘Trombocitopenia imune’ e “Manifestações hematológicas do lúpus eritematoso sistêmico”, seção sobre ‘Trombocitopenia’ e “Síndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS): características clínicas e diagnóstico” e “ Manifestações extra-hepáticas da infecção pelo vírus da hepatite C”, seção sobre ‘Trombocitopenia imune (PTI) e anemia hemolítica autoimune’ .)
Produção de anticorpos — A produção de anticorpos na PTI parece ser impulsionada por células T auxiliares CD4-positivas que reagem às glicoproteínas da superfície das plaquetas, possivelmente envolvendo a co-estimulação CD40:CD40L [ 34-36 ]. Os macrófagos esplênicos parecem ser as principais células apresentadoras de antígenos [ 37 ].
Apesar desse mecanismo provável, os anticorpos antiplaquetários não são demonstráveis em cerca de 50% dos pacientes com PTI (ou seja, a sensibilidade dos anticorpos antiplaquetários é baixa) [ 38 ]. Assim, não usamos ensaios para anticorpos antiplaquetários no diagnóstico ou tratamento de PTI [ 2,39-41 ]. (Consulte ‘Teste de anticorpos antiplaquetários’ abaixo.)
Destruição de plaquetas – O principal local de eliminação de plaquetas para a maioria dos pacientes é o baço, que remove células opsonizadas (revestidas de anticorpos), incluindo plaquetas. (Consulte “Avaliação de esplenomegalia e outros distúrbios esplênicos em adultos”, seção sobre ‘Propriedades do baço normal’ .)
O papel proeminente da depuração esplênica explica a eficácia da esplenectomia na maioria dos pacientes. No entanto, a depuração também pode ocorrer em outros tecidos, como fígado, medula óssea, linfonodos e tecido esplênico acessório. Isso ajuda a explicar por que a PTI pode persistir ou recorrer após a esplenectomia. (Consulte “Terapias de segunda linha e subsequentes para trombocitopenia imune (PTI) em adultos”, seção sobre ‘Esplenectomia’ .)
Epidemiologia PTI
A PTI é um distúrbio hemorrágico adquirido comum ( figura 1 ). A incidência relatada pareceu aumentar com a introdução da contagem automatizada de plaquetas na década de 1970; no entanto, isso foi provavelmente devido a um aumento no achado incidental de trombocitopenia, em vez de um aumento real na incidência de PTI [ 42,43 ].
Uma revisão de relatórios publicados determinou uma incidência anual de PTI de aproximadamente 1 a 6 por 100.000 adultos na era dos hemogramas completos de rotina; esta estimativa é baseada em três grandes estudos retrospectivos da Europa e um estudo da Coréia [ 42-46 ]. A PTI é frequentemente uma doença crônica em adultos; assim, a prevalência excede significativamente a incidência. Em uma revisão dos Estados Unidos, a prevalência foi de aproximadamente 8 por 100.000 em crianças e 12 por 100.000 em adultos [ 45 ].
Outros estudos estimaram que um quinto a um terço dos indivíduos com PTI serão assintomáticos no momento do diagnóstico (isto é, diagnosticados devido a um achado incidental de trombocitopenia); assim, é provável que a incidência de doença sintomática seja muito menor [ 47,48 ]. Em uma revisão de banco de dados do Sistema Nacional de Seguro de Saúde da França, limitada a casos de PTI que requerem terapia crônica e/ou hospitalização, a incidência geral foi de 2,9 por 100.000 pessoas-ano, com pico em indivíduos >60 anos, chegando a 9 casos por 100.000 pessoas-ano em homens >75 anos de idade [ 49 ].
Outros estudos também documentaram o aumento da incidência de PTI com o aumento da idade [ 45,50 ]. Com o tempo, há uma maior probabilidade de ter uma contagem de plaquetas mais baixa; em uma série de 269 indivíduos com PTI, 152 (57 por cento) tiveram uma contagem de plaquetas <20.000/microL em algum momento durante o curso da doença [ 51 ].
A PTI é geralmente considerada uma condição que afeta mulheres jovens. Alguns estudos corroboram a predominância feminina em adultos mais jovens, enquanto outros não [ 42,45,48 ]. A maioria dos estudos mostra uma incidência semelhante em homens e mulheres com idade superior a 60 anos
*** Manifestações clínicas PTI
Com ampla disponibilidade de hemogramas completos (CBCs), muitos pacientes com PTI são diagnosticados como resultado de trombocitopenia crônica e assintomática. Para pacientes com sintomas, estes estão principalmente relacionados à trombocitopenia e sangramento, mas os pacientes também podem apresentar fadiga e diminuição da qualidade de vida.
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Sangramento — A incidência de sangramento em pacientes com PTI varia amplamente, principalmente com base na coorte inicial a partir da qual a taxa é calculada. A taxa de sangramento em pacientes atendidos e acompanhados em clínicas especializadas será maior do que em um grupo de pacientes detectados como resultado de hemogramas realizados por outros motivos e identificados como tendo trombocitopenia. Portanto, as taxas de sangramento relatadas por clínicas especializadas provavelmente representam uma superestimativa do risco real de sangramento na população geral de PTI, enquanto o risco de sangramento determinado a partir de indivíduos assintomáticos detectados pelo rastreamento provavelmente subestima o de pacientes que estão sendo avaliados por apresentarem sinais ou sintomas de PTI.
Sangramento devido à trombocitopenia pode ocorrer em até dois terços dos pacientes. Quando presente, o sangramento geralmente ocorre na pele ou nas membranas mucosas, um padrão às vezes chamado de sangramento “tipo plaquetas”. Embora o início dos sintomas possa ser abrupto, é mais frequentemente insidioso.
A gravidade é variável, conforme discutido separadamente.
●Petéquias – As petéquias são lesões planas, vermelhas, discretas, que não branqueiam sob pressão; estes ocorrem frequentemente em áreas dependentes do corpo (pernas inferiores em pacientes ambulatoriais; área sacral em pacientes reclinados) ( figura 1 e figura 2 ). As petéquias devem ser diferenciadas da púrpura vasculítica, conforme descrito abaixo.
●**Púrpura **– Púrpura refere-se a uma lesão causada pela coalescência de petéquias. A púrpura na pele às vezes é chamada de “púrpura seca”.
Bolhas hemorrágicas em membranas mucosas, como a mucosa oral, às vezes são chamadas de “púrpura úmida”; esse achado pode ser um preditor de sangramento mais grave [ 52 ]. Novo desenvolvimento de púrpura úmida deve levar à reavaliação da contagem de plaquetas e à necessidade de terapia de PTI.
A púrpura devido à trombocitopenia não é palpável e geralmente ocorre em áreas dependentes do corpo. Em contraste, a púrpura vasculítica, que se deve à inflamação capilar, é palpável e não se acumula em áreas dependentes. A púrpura vasculítica é frequentemente pruriginosa, enquanto a púrpura trombocitopênica não é. (Ver “Visão geral e abordagem das vasculites em adultos” e “Abordagem do paciente com púrpura retiforme (angulada)” e “Dermatoses purpúricas pigmentadas (capilarite)” .)
●Epistaxe – A epistaxe mínima, como observada apenas com assoar o nariz, é comum e pode não ser clinicamente importante. A epistaxe contínua que requer intervenção com tamponamento nasal ou cauterização pode ser preditiva de maior risco de sangramento mais grave.
●**Hemorragia grave ou crítica **– Em contraste com o sangramento menor, como petéquias e púrpura, o sangramento grave ou crítico é menos comum. Isso foi ilustrado em uma revisão sistemática de estudos clínicos prospectivos, que incluiu 5.336 adultos com PTI primária [ 53 ]. A proporção de adultos com sangramento foi a seguinte:
*ICH – 1,4 por cento
*Sangramento grave não HIC – 9,6 por cento
As taxas de sangramento relatadas são variáveis, dependendo da população, da definição de sangramento e dos métodos de notificação. Em um estudo de base populacional que incluiu 3.771 pacientes com PTI, o risco de sangramento gastrointestinal grave ou do sistema nervoso central no início da doença foi <1 por cento [ 49 ]. Em um registro prospectivo que incluiu 269 pacientes com PTI, 152 (57 por cento) tiveram ocorrências de sangramento, a maioria localizada na pele ou na boca [ 51 ]. Essas taxas são provavelmente mais altas do que serão encontradas na prática clínica diária, onde muitos pacientes serão detectados em hemogramas de rotina, ao contrário de estudos em que os pacientes foram selecionados porque foram identificados como resultado de sinais ou sintomas de trombocitopenia.
Os preditores de sangramento clinicamente importante (que normalmente incluem sangramento grave e crítico (consulte “Tratamento inicial da trombocitopenia imune (PTI) em adultos”, seção “Definições de gravidade do sangramento” )) em estudos individuais incluem o grau de trombocitopenia (de <10.000 até <20.000, dependendo do estudo), sangramento menor anterior, uso de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), sexo feminino e PTI crônica (diagnóstico >12 meses antes), embora os preditores individuais não sejam consistentes em todos os estudos [ 53 ,54 ]. A frequência de sangramento também pode aumentar com a idade e comorbidades. Sangramento maior e espontâneo com contagem de plaquetas >20.000 é raro. (Consulte “Tratamento inicial da trombocitopenia imune (PTI) em adultos”,.)
Trombocitopenia – PTI é definida por trombocitopenia e, por consenso, o limiar para PTI é uma contagem de plaquetas <100.000/microL [ 1 ]. A gravidade da trombocitopenia em pacientes com PTI é variável; a maior preocupação com sangramento é com contagens de plaquetas <20.000/microL.
Plaquetas grandes são frequentemente observadas no esfregaço de sangue periférico. No entanto, a ausência de plaquetas grandes não pode ser usada para excluir o diagnóstico de PTI. (Consulte ‘Testes de laboratório’ abaixo.)
É importante ressaltar, no entanto, que a PTI não é caracterizada por morfologia anormal das plaquetas (por exemplo, falta de grânulos, populações uniformes de plaquetas grandes ou pequenas) ou outras anormalidades no esfregaço de sangue periférico. Se presente, a morfologia plaquetária anormal deve levar à consideração de um distúrbio plaquetário hereditário. (Consulte ‘Testes de laboratório’ abaixo.)
Correlação de sangramento e trombocitopenia — Pacientes com trombocitopenia mais grave (por exemplo, contagem de plaquetas <20.000/microL) são mais propensos a ter sangramento clinicamente importante do que aqueles com contagens mais altas. No entanto, a correlação entre contagem de plaquetas e risco de sangramento é fraca, e poucos dados descrevem o risco de sangramento clinicamente importante em diferentes níveis de trombocitopenia.
Além disso, a incidência de sangramento na PTI não pode ser inferida a partir das taxas de sangramento em outras formas de trombocitopenia associadas à função plaquetária anormal, porque as plaquetas circulantes em pacientes com PTI são mais jovens e podem ter maior eficácia hemostática [ 55 ]. Como resultado, as manifestações hemorrágicas em pacientes com PTI tendem a ser menos graves em contagens equivalentes de plaquetas do que em pacientes com trombocitopenia devido à supressão da medula óssea.
Como o risco de sangramento clinicamente importante é baixo com contagens de plaquetas > 20.000/microL, geralmente não usamos terapias para aumentar a contagem de plaquetas em indivíduos com contagem de plaquetas estável > 20.000/microL, a menos que haja outras comorbidades ou medicamentos que aumentem o risco de sangramento ; isso é consistente com uma diretriz da Sociedade Americana de Hematologia (ASH) [ 56 ]. Este limiar ligeiramente mais alto permite uma medida de segurança e acomoda pequenas flutuações diárias na contagem de plaquetas, conforme discutido em detalhes separadamente. (Consulte “Tratamento inicial da trombocitopenia imune (PTI) em adultos”, seção sobre ‘Visão geral da tomada de decisão’ .)
Fadiga e qualidade de vida — A fadiga é um sintoma comum entre os pacientes com PTI. Frequentemente correlaciona-se com trombocitopenia, mas pode ocorrer mesmo quando a contagem de plaquetas está apenas levemente reduzida. Exemplos de estudos que demonstram essa associação incluem o seguinte:
●Um estudo de 2021 envolvendo 1.507 pacientes com PTI relatou que a fadiga era o sintoma mais comum e grave associado à PTI no diagnóstico, afetando mais da metade dos indivíduos [ 57 ]. A fadiga muitas vezes persistiu e foi o sintoma que os pacientes mais queriam ter abordado.
●Um estudo de pesquisa de 2011 com 585 membros da associação de apoio ITP do Reino Unido e 68 indivíduos no registro ITP de Oklahoma (Estados Unidos) documentou que a fadiga era comum [ 58 ]. Fadiga significativa (com base na escala de impacto da fadiga [FIS]) estava presente em 39 e 22 por cento das coortes do Reino Unido e dos Estados Unidos, respectivamente. A maioria dos pacientes acreditava que a fadiga era pior quando a contagem de plaquetas estava baixa (69 e 50 por cento, respectivamente).
●Um estudo de 2008 que pesquisou a qualidade de vida relacionada à saúde em 73 indivíduos com PTI crônica usando o questionário SF-36 descobriu que, em comparação com controles na população geral dos Estados Unidos para os quais os resultados do escore SF-36 estavam disponíveis, os indivíduos com PTI crônica tiveram pontuações mais baixas em vários domínios, incluindo saúde geral, vitalidade, funcionamento social, saúde mental e funcionamento físico [ 59]. Dentro do grupo ITP, os escores não foram dramaticamente diferentes naqueles que tomaram medicamentos em comparação com aqueles que não tomaram medicamentos. Quando comparados com escores associados a outras condições crônicas, os indivíduos com PTI foram mais semelhantes aos com diabetes mellitus; eles foram menores do que indivíduos com hipertensão e maiores do que pessoas com insuficiência cardíaca congestiva ou pessoas que não tinham um membro.
As causas da fadiga na PTI não são bem compreendidas. Alguns especialistas sugeriram que os fatores contribuintes podem incluir condições e comorbidades associadas (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico [LES], hipotireoidismo), restrições de atividade, efeitos adversos de terapias médicas (por exemplo, distúrbios do sono por glicocorticóides), idade avançada, nível de estresse mais alto, disfunção autonômica e/ou efeitos adversos causados por citocinas pró-inflamatórias [ 58,60 ].
Trombose (raro) — A trombocitopenia em pessoas com PTI não é necessariamente protetora contra a trombose. Vários estudos documentaram um risco aumentado de trombose em pessoas com PTI em comparação com controles [ 61-64 ].
A patogênese da hipercoagulabilidade na PTI não é bem compreendida. Pode estar relacionado à inflamação, anticorpos antifosfolípides em alguns pacientes ou aos efeitos de certos tratamentos, como esplenectomia, glicocorticóides e/ou agonistas do receptor de trombopoietina (TPO-RAs).
Sem efeitos nos leucócitos e eritrócitos — Outras linhagens celulares (glóbulos brancos [WBCs] ou glóbulos vermelhos [RBCs]) são caracteristicamente normais na PTI (a menos que a PTI seja secundária a uma condição que afete esses tipos de células). Os parâmetros de coagulação também são normalmente normais.
Achados anormais em outras linhagens celulares em associação com trombocitopenia devem levar a uma avaliação urgente para outras condições. Como exemplos:
●Glóbulos brancos imaturos podem sugerir infecção ou leucemia
●Esquistócitos podem sugerir um processo microangiopático, como púrpura trombocitopênica trombótica (PTT)
●Tempos de coagulação prolongados podem sugerir doença hepática ou coagulação intravascular disseminada (CID)
Esses e outros diagnósticos alternativos potenciais são discutidos em detalhes separadamente. (Consulte “Abordagem diagnóstica para o adulto com trombocitopenia inexplicada” .)
Uma exceção a essa regra é a deficiência de ferro, que pode ocorrer em pacientes com PTI como resultado de perda de sangue. Os achados morfológicos característicos incluem eritrócitos microcíticos hipocrômicos com poiquilocitose. (Consulte “Causas e diagnóstico de deficiência de ferro e anemia ferropriva em adultos” .)
Avaliação diagnóstica PTI/ iNTERNAÇÃO X avALIAÇÃO AMBULATORIAL .
A PTI é um diagnóstico de exclusão feito em pacientes com trombocitopenia isolada (ou seja, sem anemia ou leucopenia). Assim, componentes importantes da avaliação diagnóstica incluem a exclusão de outras possíveis causas de trombocitopenia e a identificação de condições que possam ser responsáveis pela PTI secundária.
Avaliação preliminar — O diagnóstico de PTI requer que outras causas potenciais de trombocitopenia sejam excluídas. Muitas causas potenciais serão aparentes a partir da história, exame físico e revisão do hemograma completo (CBC) ( tabela 3 ). No entanto, a trombocitopenia causada por um medicamento ou substância ingerida pode exigir questionamento específico (ou revisão detalhada do prontuário hospitalar) para identificar o agente responsável.
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Local de avaliação (internação versus ambulatório) — Para pacientes com suspeita de PTI que apresentam sangramento grave, a hospitalização urgente com envolvimento precoce do hematologista é apropriada para confirmar o diagnóstico, excluir outras causas potenciais de sangramento e auxiliar nas terapias apropriadas. As Diretrizes da Sociedade Americana de Hematologia de 2019 sugerem para adultos com PTI recém-diagnosticada e contagem de plaquetas <20.000/microL [ 56 ]. Este assunto é discutido com mais detalhes separadamente. (Consulte “Tratamento inicial da trombocitopenia imune (PTI) em adultos”, seção sobre ‘Quando obter consulta de hematologia’ .)
Indivíduos com trombocitopenia estável sem sangramento podem ser tratados ambulatorialmente em muitos casos, desde que haja monitoramento hematológico próximo e um plano de tratamento urgente caso surja sangramento. Esses indivíduos devem receber educação e acompanhamento acelerado com um hematologista.
Os pacientes podem necessitar de internação por outros motivos, mais frequentemente para facilitar a investigação da causa da trombocitopenia, tratar causas secundárias, abordar comorbidades com risco de sangramento e se o acompanhamento não puder ser garantido. Pacientes com trombocitopenia grave, aqueles com púrpura úmida ou aqueles com histórico de sangramento podem ser hospitalizados na ausência de sangramento, pois há uma percepção de que eles têm alto risco de sangramento e que esse sangramento pode ser mais facilmente tratado no hospital [ 56 ].
História PTI
História — A história deve revelar infecções recentes, medicamentos ( tabela 1 ) e condições subjacentes, como distúrbios reumatológicos ou doença hepática, que podem estar associadas à trombocitopenia. É especialmente importante perguntar sobre medicamentos usados apenas transitoriamente; bebidas, incluindo água tônica (fonte de quinina ) ( tabela 4 ); remédios herbais; e alimentos. Caso o paciente não consiga fornecer essas informações, deve-se tentar consultar os familiares e/ou o prontuário do hospital.
Também perguntamos sobre sintomas de sangramento, hematomas e petéquias. Detalhes adicionais da história relacionada a outras causas potenciais de trombocitopenia (por exemplo, história familiar de distúrbios plaquetários) são apresentados separadamente. (Consulte “Abordagem diagnóstica para o adulto com trombocitopenia inexplicável”, seção sobre ‘Histórico’ .)
Exame físico
Exame físico — O exame físico é focado em sinais de sangramento, especificamente na pele e mucosas orais, o que sugere a necessidade de avaliação e terapia mais urgentes; e a presença de linfadenopatia ou hepatoesplenomegalia, o que poderia sugerir uma condição subjacente responsável pela trombocitopenia.
Exames laboratoriais
Testes laboratoriais — Uma vez excluídas outras condições associadas à trombocitopenia, as investigações diagnósticas mínimas que devem ser feitas em pacientes com suspeita de PTI são as seguintes, conforme indicado em várias diretrizes [ 1,2,39,65,66 ]:
●Esfregaço de sangue periférico – Revisamos o esfregaço de sangue periférico (ou solicitamos a revisão por um clínico experiente ou pessoal de laboratório) para confirmar que a trombocitopenia não é artificial devido ao acúmulo de plaquetas (ou seja, pseudotrombocitopenia) e que não há anormalidades morfológicas das plaquetas, como falta de grânulos de plaquetas ou plaquetas uniformemente grandes ou pequenas, o que pode sugerir um distúrbio plaquetário hereditário. Embora a presença de plaquetas grandes possa ser observada, não há dados de alta qualidade para apoiar o uso do tamanho das plaquetas para confirmar ou excluir o diagnóstico de PTI. (Consulte “Abordagem diagnóstica para o adulto com trombocitopenia inexplicada”, seção sobre ‘Esfregaço de sangue periférico’ e “Instrumentação hematológica automatizada”, seção sobre ‘
●Teste de HIV e HCV – Testamos todos os pacientes para infecção por HIV e vírus da hepatite C (HCV) porque a trombocitopenia é um achado comum de apresentação dessas condições, e o tratamento da infecção subjacente pode melhorar a contagem de plaquetas [ 65,66 ]. (Consulte “Triagem e testes de diagnóstico para infecção por HIV” e “Triagem e diagnóstico de infecção crônica pelo vírus da hepatite C” e “Tratamento inicial de trombocitopenia imune (PTI) em adultos”, seção sobre ‘Avaliação de PTI secundária’ .)
As recomendações de um painel de especialistas incluem um escopo mais amplo de testes de laboratório [ 65 ]; no entanto, essa abordagem requer validação adicional. Investigações adicionais devem ser realizadas se sintomas ou sinais sugestivos de outras condições estiverem presentes. (Consulte ‘Testes adicionais em pacientes selecionados’ abaixo.)
Testes adicionais em pacientes selecionados — Os seguintes testes podem ser razoáveis para pacientes com suspeita de PTI, dependendo do cenário clínico:
●Estudos de coagulação – Não são necessários estudos de coagulação em pacientes com trombocitopenia leve sem sangramento clinicamente importante. No entanto, realizamos um tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) em indivíduos com trombocitopenia moderada ou grave, aqueles com preocupação com sangramento clinicamente importante e/ou aqueles que planejaram procedimentos invasivos. O objetivo é investigar e tratar outras causas potenciais de trombocitopenia (por exemplo, doença hepática, coagulação intravascular disseminada [CID]) e sangramento (por exemplo, deficiência de vitamina K). (Consulte “Uso clínico de testes de coagulação” e “Abordagem do adulto com suspeita de distúrbio hemorrágico” .)
●Teste para Helicobacter pylori – O teste para H. pylori é apropriado em pacientes com sintomas gastrointestinais sugestivos de infecção devido a uma associação relatada entre PTI e infecção por H. pylori . A triagem de rotina para H. pylori também pode ser razoável em indivíduos assintomáticos, especialmente aqueles de países onde a infecção por H. pylori é endêmica (por exemplo, Japão). Espera-se que a PTI induzida por H. pylori seja rara nos Estados Unidos e Canadá. (Consulte “Tratamento inicial de trombocitopenia imune (PTI) em adultos”, seção sobre ‘teste de H. pylori’ .)
●Teste de função da tireoide – O teste de função da tireoide é apropriado em pacientes com sintomas de hipo ou hipertireoidismo devido a relatos raros de PTI associada a distúrbios da tireoide. Pacientes que necessitam de cirurgia como esplenectomia para tratar PTI (ou uma cirurgia não relacionada) são frequentemente rastreados para hipo ou hipertireoidismo oculto antes do procedimento devido ao risco aumentado de complicações perioperatórias [ 7,67,68 ].
●Exame da medula óssea – O exame da medula óssea foi anteriormente considerado um teste diagnóstico de rotina em pacientes com PTI >60 anos de idade para excluir a possibilidade de uma síndrome mielodisplásica (SMD) [ 39,69,70 ]. No entanto, esta prática não é mais recomendada, uma vez que o acompanhamento a longo prazo de idosos com PTI não revelou um aumento da incidência de SMD [ 66,71,72 ]. Em um estudo cego de amostras de biópsia de medula óssea de indivíduos com PTI em comparação com controles não trombocitopênicos, o exame da medula óssea não foi útil para distinguir indivíduos com PTI de controles [ 72]. Tipicamente, a celularidade é normal, o número de megacariócitos é normal ou aumentado, e a eritropoiese e a mielopoiese são normais. Em alguns pacientes, pode ser observada uma mudança para megacariócitos mais jovens, com menores graus de poliploidia nuclear e menos evidência de produção de plaquetas. (Consulte “Biologia dos megacariócitos e a produção de plaquetas”, seção sobre ‘Trombocitopenia imune (ITP)’ .)
O exame da medula óssea pode ser indicado para pacientes com outras citopenias inexplicáveis (anemia, leucopenia), displasia no esfregaço de sangue periférico, outros achados hematológicos inesperados ou outras causas de trombocitopenia, quando suspeitas. (Consulte “Aspiração e biópsia da medula óssea: Indicações e técnica”, seção sobre ‘Indicações’ .)
Pacientes cujas contagens de plaquetas não respondem à terapia de PTI podem exigir um exame da medula óssea para investigar a presença de SMD ou outras anormalidades na produção de plaquetas, como trombocitopenia amegacariocítica adquirida.
●Estudos imunológicos – O teste de anticorpos antinucleares (ANAs) pode não ser necessário em pacientes sem sintomas de condições reumatológicas, como lúpus eritematoso sistêmico (LES). No entanto, este teste pode ser apropriado naqueles com sintomas característicos (por exemplo, erupção cutânea malar, sintomas constitucionais, artrite, mialgia) ou outros achados sugestivos. Os níveis quantitativos de imunoglobulina podem identificar a imunodeficiência comum variável (ICV) subjacente ou deficiência seletiva de IgA, especialmente em pacientes mais jovens. (Consulte ‘Eventos desencadeantes’ acima e “Manifestações clínicas, epidemiologia e diagnóstico de imunodeficiência comum variável em adultos” e “Manifestações clínicas e diagnóstico de lúpus eritematoso sistêmico em adultos”, seção sobre ‘Manifestações clínicas’ .)
●Níveis de vitamina B12 e folato – Não medimos rotineiramente os níveis de vitamina B12 e folato em pacientes assintomáticos. No entanto, essas vitaminas são necessárias para a hematopoiese, e sua deficiência pode apresentar trombocitopenia leve. É apropriado medir os níveis naqueles com outros achados atribuíveis a essas deficiências (por exemplo, alterações neurológicas ou psiquiátricas, anemia macrocítica, neutrófilos hipersegmentados), práticas alimentares associadas à diminuição da ingestão ou condições que prejudicam a absorção, como procedimentos de bypass gástrico. (Consulte “Complicações tardias de operações cirúrgicas bariátricas”, seção sobre ‘Distúrbios metabólicos e nutricionais’ e “Tratamento de deficiências de vitamina B12 e folato” .)
●Outros exames – Pacientes com história consistente ou achados físicos sugestivos de doença hepática devem ser avaliados com testes de função hepática.
Os pacientes que receberão rituximabe devem ser testados para antígeno de superfície da hepatite B (HBSAg) e anticorpo central da hepatite B (anti-HBc); este teste deve ser feito antes da administração de imunoglobulina intravenosa (IVIG) devido a preocupações de que o tratamento com IVIG possa causar resultados falso-positivos de anticorpos anti-HBc adquiridos passivamente. (Consulte “Vírus da hepatite B: triagem e diagnóstico” .)
Outros testes podem ser indicados em pacientes com características clínicas atípicas. Como exemplo, pacientes com sangramento desproporcional ao grau de trombocitopenia podem justificar a avaliação de condições menos comuns, como doença de von Willebrand tipo 2B (DvW), síndrome de Bernard-Soulier ou outros distúrbios plaquetários herdados ou adquiridos [ 73 ]. O teste genético pode ser indicado na suspeita de trombocitopenia hereditária. Os detalhes deste teste são discutidos separadamente. (Consulte “Distúrbios congênitos e adquiridos da função plaquetária” .)
Teste de anticorpos antiplaquetários — O teste de anticorpos antiplaquetários tem baixa sensibilidade e não se correlaciona com os resultados clínicos [ 2,38,73-80 ]. Assim, esses testes não são recomendados para auxiliar no diagnóstico de rotina ou no manejo da PTI
** Diagnóstico PTI/ Envolvimento do Hematologista
**Diagnóstico — PTI é um diagnóstico de exclusão. É definida como trombocitopenia isolada (contagem de plaquetas <100.000/microL) sem anemia ou leucopenia e sem outra causa aparente de trombocitopenia **[ 1,65,66,81 ].
Fazemos um diagnóstico presuntivo de PTI primária quando a história, o exame físico e os exames laboratoriais (incluindo a revisão do esfregaço de sangue periférico) não revelam outras etiologias potenciais para trombocitopenia
Fazemos um diagnóstico presuntivo de PTI secundária em um paciente com PTI e uma condição subjacente associada ( tabela 2 ).É importante ressaltar que um diagnóstico de PTI não implica que a terapia seja necessária, especialmente em um paciente com trombocitopenia leve e ausência de sangramento clínico. As indicações para a terapia de PTI são apresentadas em detalhes separadamente. (Consulte “Tratamento inicial da trombocitopenia imune (PTI) em adultos”, seção sobre ‘Visão geral da tomada de decisão’ .)
Envolvimento do hematologista — Para indivíduos com doença aguda ou sangramento e que requerem hospitalização, o envolvimento precoce do hematologista consultor é apropriado para confirmar o diagnóstico, excluir outras causas potenciais de sangramento e auxiliar nas terapias apropriadas. (Consulte ‘Local de avaliação (paciente internado versus paciente externo)’ acima.)
**O envolvimento do hematologista **também é apropriado, mas menos urgente, para pacientes com contagem de plaquetas persistentemente <100.000/microL, para estabelecer uma linha de base para a contagem de plaquetas, excluir causas alternativas ou secundárias (revisando o esfregaço de sangue e outras características clínicas) e planejar uma curso de ação se o tratamento for necessário no futuro. Para pacientes assintomáticos, contagens de plaquetas entre 100.000 e 150.000/microL, a consulta hematológica pode ser realizada, mas pode não ser necessária em todos os casos.
