Tp 1 Flashcards
Caracteristicas de la Sangre
•Es un tejido formado por celulas que se encuentran suspendidas en un medio liquido llamado plasma
•Liquido intravascular en continuo movimiento (gracias a bomba cardiaca)
•Formada por: Plasma y Elementos formes
Que % de la sangre tiene el plasma y los Elementos formes, y que conforma a cada uno
•Plasma: 45-55% : 90% agua y 10% proteinas (7gr/dL), electrolitos, lipidos y sust. de desecho
•Elementos formes: 45% : GR (42-47%), GB y plaquetas (1%)
Caracteristicas de la Albumina
•proteina de mayor [] en plasma
•VN: 3-5.5 gr/dL.
•Se sintetiza en el Higado
Que es la Volemia, como se calcula y en que se expresa
• Es el volumen total de sangre de un individuo: 80% del peso corporal total
•Tambien denominado Volumen Sanguineo Total VST
-surje de la suma: Volumen Globular Total VGT + Volumen Plasmatico Total VPT
•se expresa en ml/kg de peso corporal ya que el VGT esta en estrecha relacion con la masa corporal magra
Que es la masa magra corporal
Masa que consume oxigeno
Como es la volemia de hombres en comparacion a la de mujeres (VN)
Los hombres (que poseen mayor masa magra) tienen mayor VGT y por ende mayores valores de volemia que las mujeres
Valores Normales
HOMBRE: 60 a 70 ml/Kg = 5-6 litros
•VGT: 25 a 30 ml/Kg
•VPT: 30 a 40 ml/Kg
MUJERES: 53 a 65 ml/Kg = 4,5 Litros
•VGT: 22 a 26 ml/Kg
•VPT: 33 a 35 ml/Kg
Funciones de la sangre (4)
• Transporte: transporta gases como el CO2 y el O2, nutrientes, metabolitos, productos de secreción endogena (ej.hormonas) y productos de excresion para ser eliminados
• Proteccion: a traves de los componentes del sist. Inmune (celulas y componentes humorales) y por la Hemostasia
•Regulacion: regula temperatura y sistema endocrino
•Homeostasis: Eq A-B, y medio interno. Y regulacion hidroelectrolitico
Que es la Hematopoyesis
Proceso multiorganico complejo para la formacion de celulas sanguineas
Que es la vida media y cual es para cada celula
Tiempo de permanencia en sangre
•GR: 120 dias, luego son removidos de la sangre
•GB: horas, ya que deben cumplir funciones en los tejidos (no quiere decir que terminen la vida en los tejidos, sino que la prolongan poco mas)
•Plaquetas: 7-10 dias, despues son removidas de la sangre (recambio plaquetario)
Cuanto dura un GR en pasar de su precursor hasta ser un GR
5 dias
Que consecuencia tiene la corta duracion de los GB
Que su produccion es mas alta porque dura muy poco en sangre
Cuales son los tipos de Hematopoyesis
•Basal
•Stress/adaptativa
Que es y que pasa en la Hematopoyesis Basal
• Produccion minima de celulas para poder reponer ese recambio que tenemos diariamente
•se forman:
-310^5 Eritrocitos/ seg
-310^4 Leucocitos/seg
-1*10^11 Plaquetas/dia
•gracias a esta se reemplaza la perdida diaria celular
•estado fisiologico: celulas madres de los Nichos Endostales se quedan ahi, y las celulas madres que funcionan son las Activas, que van dando una pequeña cantidad de celulas progenitoras
•feedback debil ya que estara todo normal
Que es y que pasa en la Hematopoyesis Stress/adaptativa
•Permite producir una o mas progenies (mayor a la basal) en respuesta a una mayor demanda periferica: cuando hay una injuria
•Aumenta en gran cantidad la produccion de celulas progenitoras y precursoras, y por lo tanto la de celulas diferenciadas
•Feedback muy fuerte
•No es siempre posible pero si en condiciones normales. Deoende de si hay algo que no permite que esa celula responda a esa hematopoyesis adaptativa de manera correcta (ej. Falta de Vit B12 o Acido Folico)
Que es la Proliferación
Capacidad de mas celulas de estar en el ciclo celular Activo y de dividirse por Mitosis: hematopoyesis
Que es la Autorrenovacion
Lo que hacen las Stem cells, se replican para mantener un numero constante de celulas madre. Se mantiene el número de células ESTABLE
Distintas divisiones (simetrica y asimetrica):
Da una Stem Cell y una Progenitora
Que es el Comisionamiento o decisión de linaje
habla de que linaje seguira la célula, es decir, la elección de que linaje sanguíneo va a ir (elección de la serie celular)
IRREVERSIBLE
Que es la Maduracion
Son los pasos moleculares que sigue la célula para lograr la diferenciación final.
Estos pasos son:
adquisición, perdida o ganancia de determinadas funciones y características bioquímicas, organelas (desde o más inmaduro a lo más maduro)
Ej: en los GR, el Proeritroblasto seria el precursor mas inmaduro y el GR la forma mas madura de toda la serie.
Eso le da ciertas características y especificidad a la células
Que es la Apoptosis
Mete celular que se puede gatillar por algunos estímulos externos o internos y que es una muere célula limpia, es decir, sin liberación de contenido celular hacu afuera.
Se da en células defectuosas que tienen mutaciones que no pueden reparar o que carecen de nutrientes (ej. Falta B12 o Acido Folico).
Hay un cierto grado de apoptosis que siempre ocurre, es decir, quiere es fisiológico.
Que es la Hematopoyesis Inefectiva
Ese grado de Apoptosis que ocurre fisiológicamente.
Un 10-15% de la Hematopoyesis es inefectiva
Por que la Hematopoyesis es un proceso multiorganico?
Cuantos periodos existen en la Hematopoyesis
2
•periodo embrio-fetal
•periodo post-natal
Cual es la Hematopoyesis Primitiva y aue ocurre en ella
Del periodo embrio-fetal hasta las 8 semanas
•se produce en el saco vitelino
•solo produce células de la serie roja (GR)
- los eritrocitos todavía son nucleados y contienen algunas Hemoglobinas que aparecen en las etapa embrionaria.
Cual es la diferencia de la Hb fetal y la adulta
Tiene Cadenas que no aparecen luego en el adulto
Tienen mas afinidad
2cadenas: beta 1 y gamma 1
Captan hipoxia
Lleva a produccion de oxigeno
Cual es la Hematopoyesis Definitiva y aue ocurre en ella
Cuando desaparece el saco vitelino y aparecen los esbozos del hígado y el bazo
•hígado toma la mayor parte de la conducción Hematopoyetica (mieloide, pero NO lindoide)
•empieza a haber más producción de granulocitos, plaquetas, mas GR, y de Hb de la etapa fetal
•El bazo se encarga de la maduración linfoide y el timo en formación, de la maduración de los linfocitos T
Cual es la Hematopoyesis en la medula osea y aue ocurre en ella
Hacia el 7mo mes de vida fetal, ya formada la Medula Osea y su microambiente
Se mantiene durante toda la etapa postnatal y durante la vida del individuo
Qué pasa en la etapa postnatal que no pasaba antes
La hematopoyesis aparece en algunos huesos (craneo, vertebral, esternón y costillas)
Cuales son las Celulas Hematopoyeticas
1 Stem cells hematopoyeticas (HSC/ celulas madre)
2 células progenitoras
3 precursores hematopoyeticos
Que es el Microambiente Medular (MIH)
Es un ambiente para que las células hematopoyeticas realicen hematopoyesis, que salgan reguladas y que de alguna manera permanezcan en el sitio hemtopoyetico principal que es la médula ósea
Que psa a medida que avanza el arbol de celulas
• van ganado funciones (diferenciación)
• van perdiendo potencialidad (determinación)
Por que está formado el MIH
• 25-60% Celulas:
-Stem cells
-Cel. Progenitoras
-Precursores hematopoyeticos
-Linfocitos
-Cel. Endoteliales de los Sinusoides
-Adioocitos
-Osteoblastos
-Macrofagos
-Pericitos Arteriolares Nestina +
-Pericitos Sinusoidales Leptina +
-Celulas CARR
-Celulas Simpaticas (fibra simpática) = celulas de Schwann no mielinizadas
•Citoquinas: señales químicas
•Matriz extracelular que sirve de contención para las células
Stem cells: que son, como se disponen y donde se encuentran
•Son celulas Quiecentes estables
•Estan en G0 y estables= a través de estímulos pueden volver al ciclo celular
•Son celulas madre hematopoyeticas
•se las puede encontrar en diferentes sitios:
-saco vitelino
-Huaso y vasos fetales
-codón umbilical en la etapa embriofetal
-Medula Osea durante última etapa fetal y Dorantes toda la vida postnatal
-sangre periférica
Caracteristicas de las Stem Cells
• INDIFERENCIADAS que retienen aspectos embrionarios: son capaces de expresar una gran cantidad de factores de transcripción y de genes en un bajo nivel
•PLURIPOTENTES: tienen capacidad de dar una gran cantidad de células, pero NO todas posibles, es decir, tienen capacidad de produccion de todas las progenesis hematopoyeticas.
• La mayoria de las celulas se encuentra en etapa G0 (en un ciclo estadio quiescentes)
•solo un 5% se encuentran en forma activas en ciclo celular o G1
• Representa un porcentaje muy bajo de las celulas medulares (0,04%)
• Son celulas que no pueden ser reconocidas morfologicamente y hay que hacer tecnicas especiales para poder ubicarlas y ademas son pocas, pero son la cantidad suficiente para asegurar la hematopoyesis.
• Tienen una alta capacidad proliferativa pero no porque proliferen mucho, sino porque pueden proliferar cada vez que se requiera su proliferacion, lo cual les permite reconstituir la medula osea en el corto y en el largo plazo
• Autorrenovacion y Comisionamiento: mantener su poblacion constante a pesar de comisionarse
• Una vez que se comisionan van hacia progenitores mieloides comunes (granulocitos, eosinofilos, monocitos, mastocitos, basofilos y megacariocitos) y progenitores linfoides comunes (linfocitos T, Nk y B)
Que son los Nichos Hematopoyeticos
•Son sitios anatomicos definidos en el que las Stem Cells pueden ser mantenidas y comisionarse hacia progenitoras más maduros y ya restringidos en alguna línea
•Es un espacio restringido que limita el número de células que lo ocupan. Es decir, si una Stem Cell quiere ocupar ese Nicho debe salir otra para que esta pueda ingresar y quedar adherida.
Desde el punto de vista funcional y topográfico podemos distinguir 2 tipos:
ENODTAL y VASCULAR
Caracteristicas Nicho Endostal
• Esta pegado al endostio, muy cercano al hueso.
• tiene el 80% de las Stem Cells: en estadi Quiascentes
•el estado Quiascente se da gracias a la BAJA [] de O2
•alta [] de Ca++
•las Stem cells se mantienen el nicho (anidadas)
•tiene una fibra del SNS no mielinizante, que cumple el rol de secreta TGF-BETA
•Estan cerca de la línea de Osteoblastos
•Es el Nicho más periférico
Gracias a que las Stem Cells pueden mantener em Nicho Endostal (anidadas)
• Anclaje por parte de las CAM (la unen al Osteoblasto)
• Anclaje por parte de la SCF, que está en la membrana del Pericito Nestina +
• Celulas VCAM
•Celulas ANG I (Angiopoyegina I)
•CXCL 12: permite la quimiotaxis y el anidamiento de las Stem Cells, es decir, donde haya más [] de este, es donde la célula tendera a ir (le dice a las células ven para acá y quédate acá)
Que hace el TGF-BETA
Inhibe el ciclo celular manteniendo a la célula en estado de QUIESCENCIA
Caracteristicas Nicho Vascular
•Pegado a los vasos
•tiene el 20%restante de la Stem Cells
•las Stem Cells estan en estado ACTIVO
•alta [] de O2: permite a las células mantenerse en estado Activo
•baja [] de Ca++
•Nicho mas cercano a la Vena Central
•Stem Cells anidadas
Para que les sirve el O2 a las Stem Cells
El O2 les sirve para estar Activas, proliferar, comisionarse y seguir el camino hematopoyetico de cada línea
Que mantiene anidadas las Stem Cells en el Nicho Vascular
•CARR cells
•AngI
•VCAM
•SCF
• CXCL 12 (SDF-1): cuando quiero aumentar la producción de moléculas en la sangre, va a aumentar su [] en los Nichos Vasculares llevando a que las Stem Cells migren de los Nichos Endostales a los Vasculares
•Pericito Leptina +
•No hay celula de Schwann no mielinizante, por lo tanto NO se produce TGF-BETA (por estos tambien las celulas están activas)
Celulas Progenitoras (CFU)
•Son unidades formadoras de colonias. •Son células que producen colonias in vitro (grupos de 50 o más células), en presencia de factores estimulantes (CSFs), generando un solo tipo de células maduras o combinaciones limitadas de las mismas.
•Entonces, la célula progenitora, es la célula origen de todo grupo de células. •Provienen de las células Stem (madre). •Todavía son Multipotenciales pero carecen de Autorenovación.
•Son:
—Progenitor Mieloide Común: da origen a la serie mieloide (células rojas, plaquetas, monocitos, macrófagos, eosinófilos, neutrófilos, dendríticas).
—Progenitor Linfoide Común: da origen a la población linfoide B y linfoide T y NK. •Existen progenitores Bipotenciales.
—Son capaces de dar origen a dos de las progenie.
—Éstas progenies obtenidas, luego darán origen a los progenitores Monopotenciales
Cuáles son las células progenitoras Bipotenciales
•CFU-E/MK
•CFU-GM
•CFU-M/CD
•CFU-Eo/Ba
•CFU-T/NK
Cuáles son las células progenitoras Monopotenciales
•BFU y CFU-E
•BFU y CFU-MK
•CFU-G, M, Eo, Basof, Mast
•CFU-T, NK y B
Características de las progenitoras (que las diferencian de las Stem Cells)
• especificidad de línea: producen uno o dos progenies temáticas. Esto se debe a que al comisionarse las Stem Cells (eligieron un linaje), se han expresado factores de transcripción propios de cada progenie, y se restringieron aquellos que no lo son.
• Responden a una o más Citoquinas del Microambiente.
• Todo el tiempo están en Estado Activo G1: por lo tanto, tienen gran capacidad proliferativa de corta duración. Esto, significa que son capaces de generar una explosión proliferativa que permite la amplificación de la población celular.
• NO Autorrenovación: una vez que proliferan, se agotan, y no pueden seguir haciéndolo posteriormente (en cambio las células Stem, proliferan en menor cantidad, pero lo hacen cada vez que se las requiera)
Precursores hematopoyéticos
• Son células que le siguen a los progenitores.
• Son las más abundantes en la médula ósea.
• Son identificables por criterios morfológicos.
•Proliferan y maduran en varios estadios, hasta ser las células maduras circulantes.
•Los precursores pueden proliferar y madurar, pero no todos proliferan: algunos proliferan y maduran, otros sólo maduran.
Hematopoyesis durante el día
Cuándo hay luz solar:
—Hay una gran cantidad de células Stem hematopoyéticas, que se diferencian y se comisionan hacia los progenitores mieloide y linfoides, y luego hacia las células sanguíneas circulantes (sobre todo leucocitos).
— Por lo tanto, durante el día, vemos un aumento del egreso de células hacia la sangre, y habrá una gran cantidad de células durante el día.
—Esto es gracias a la actividad de Stem Cells y progenitores.
• Una parte importante de las Stem Cells va a formar parte del nicho vascular, tornándose activas, para producir activamente células
Hematopoyesis durante la noche
Cuándo no hay luz solar:
— Aparecen sustancias como la Melatonina y Macrófagos, que son capaces de frenar la hematopoyesis, y reducir la diferenciación hacia progenitores y por lo tanto reducir la producción de células durante la noche. — Por lo tanto, durante la noche, disminuye el egreso de células hacia la sangre.
— Durante la noche, se estimula la Autorrenovación de las Stem Cells (recargan energía).
• predomina el Nicho Endostal (Quiescente —> “células dormidas”), donde las células madres se Autorrenuevan
Citoquinas
•Son glucoproteínas de bajo PM, y son liberadas al medio o expresadas en la membrana en bajas concentraciones.
• Se unen con receptores de membrana, específicos para cada una de ellas: logrando una respuesta sobre las células blanco (esta respuesta va a estar determinada por el estadio de diferenciación de las células).
•Acción en una o varias líneas celulares.
•Cuando actúan en conjunto: pueden actuar de manera sinergica estimulante o inhibitoria (antagónicas).
— Cuando actúan de manera sinérgica: la sumatoria de los efectos de cada Citoquina, será MAYOR. Esto significa que las señales de transducción, no interfieren entre ellas dentro de la célula, potenciando el efecto de cada una.
— En cambio, cuando las señales de transducción se interfieren entre sí, el efecto logrado será disminuir la acción de cada una, llevando a la inhibición.
•Hacen efectos en diferentes estadios de diferenciación.
•Inducen la producción de otras Citoquinas. 
Formas de acción de las Citoquinas sobre las células blanco
• Paracrina: propia del Microambiente medular. Es cuando las Citoquinas actúan sobre las células más cercanas y luego es degradada.
• Autocrino: también propia del Microambiente medular. La célula productora de las Citoquinas, tiene el receptor para esas Citoquinas que produce, y por lo tanto, puede Autoestimularse.
•Endocrina: la Citoquina producida, tiene la complejidad y estabilidad estructural suficiente como para poder pasar a la sangre y llegar a sitios lejanos donde va a actuar.
(Por ejemplo: Eritropoyetina y Trombopoyetina).
• Yuxtacrina: implica que hay una concentración sobre una determinada zona, de muchas moléculas de una misma Citoquina, y eso, hara que células cercanas se estimulen o inhiban
Dónde se produce y donde actúa la eritropoyetina
se produce en el riñón (cel. Yuxtaglomerulares) y actúa en la médula osea
Dónde se produce, donde actúa y que hace la Trombopoyetina 
Se produce en el hígado y actúa en la médula ósea para la producción de plaquetas
Cuáles son las Citoquinas que participan en la hematopoyesis
•IL: Interleuquinas (3, 5, 6, 7) : Son proteínas solubles, no de membrana, que estimulan la diferenciación de varias líneas celulares
•SCF (Stem Cell Factor)
•SDF / CXCL12 (Stromam Direved Factor)
•TPO (trombopoyetina)
•EPO (eritropoyetina)
•TGF BETA
•TNF-ALFA
•G-CSF
•M-CSF
IL 3
•Origen: Linfocito T
•Funcion biologica: estimula la proliferación y diferenciación
•Estadio de Hematopoyesis que actua: Multilinea (todas las lineas celulares)

—promueve la formación de líneas celulares como: granulocitos, monocitos, megacariocitos.
—Es decir estimula la hematopoyesis de todas las células.
—Estimula al BFU (paso previo a CFU), un factor de crecimiento Burst Eritroide el cual produce la proliferación masiva de la línea eritroide línea roja.
—Junto a la EPO, es un gran estimulador de la línea roja.
—Actúa en estadio Stem Cells y células progenitoras
IL 5
Favorece la maduración de eosinófilos
IL 6
Favorece la maduración de los megacariocitos
IL 7
Favorece la maduración de los linfocitos
SCF (Stem Cell Factor)
•Origen: Osteoblastos, endotelio. Más que nada el Microambiente medular.
•Funcion Biologica:
— estimula la replicación
— promueve la anidación
— Mantiene la sobrevida
— potencia otras Citoquinas
•Estadio de Hematopoyesis que actua: Stem Cell
• Factor de sobrevida: sin esta Citoquina la SCH muere
• favorece el anclaje de las células madre.
•Producida por las células del Microambiente medular (estroma medular).
•Tiene expresión de membrana. •Receptor: C-Kit (proteína de membrana de la SCH)
SDF-1 / CXCL 12
•Origen: Endotelio, osteoblastos
•Funcion Biologica:
— Quimiotaxis (migración)
— retienen a las Stem Cells
— favorece la anidacion
•Estadio de Hematopoyesis que actua: Stem Cells, (expresan su receptor CXCR4)
• es un factor de sobrevida: sin estas Citoquinas la SCH muere.
•Induce migración (quimiotaxis) y anidación (homing) : le dice a las SCH adonde ir.
•Producida por las células del estroma medular.
• Se produce por los Pericitos pero también por las CARRS en el Nicho Vascular.
•Receptor: CXCR4 (proteína de membrana de la SCH)
TPO
• Factor multilínea.
•Estimula la formación de precursores de plaquetas (trombocitos, de trombo), y también de otros precursores de la línea mieloide
EPO
• Origen: hormona sintetizada por el riñón 90% e hígado 10%.
•Funcion Biologica: Estimula la formación de eritrocitos: estimulando la proliferación y diferenciación de las células de la línea roja.
•Estadio de hematopoyesis que actua: CFU-E (unidades formadoras de colonias eritroide). (Cel. Progenitoras)
• Receptor: JAK-2
•Actúa de manera endocrina, a distancia.
•El principal estímulo para su síntesis es la Hipoxia: dicha condición incentiva a la proliferación de los precursores Eritrociticos por parte de la Médula Osea, para aumentar el contenido de Hemoglobina y por ende el transporte de oxígeno de los pulmones a los tejidos para poder corregir la Hipoxia
TGF-BETA
• Citoquina inhibitoria del ciclo celular (de la hematopoyesis).
•Se encuentra solo en el Nicho Endostal favoreciendo la quiescencia de las SCH.
•Es producida por las células de Schwann y Megacariocitos
TBF-ALFA
Inhibidor de la hematopoyesis, y especialmente de la serie eritroide (serie roja)
G-CSF
Factor estimulante de colonias granulocítica (neutrófilos, basófilos y eosinófilos)
M-CSF
Factor estimulante de colonias Monocíticas
Qué tipos de receptores de Citoquinas hay
Tipo 1: receptores asociados a Tirosin Quinasas. Son por ejemplo: el receptor de la EPO, y el de la TPO
Tipo 2: receptores de Tipo Tirosin Quinasas. Son por ejemplo: C-fms, el Fit-3, C-KIT
Receptores tipo 1 de Citoquinas 
• Son monómero, que se encuentran separados cuando no esta la Citoquina.
•Cada monómero, está asociado a una Citoquina.
•Cuando aparece la Citoquina, se produce la dimerización, formando un Homodimero.
•Éste homodimero, es fósforilado por la quinasa.
• Y a su vez, las quinasas sufren autofosforilación.
• Luego, la fosforilación, se traslada a otra serie de moléculas, y llevan a la inducción de la respuesta celular
Receptores Tipo 2 de Citoquinas
Son homodimeros, y en este caso, NO estan asociados a la Tirosin Quinasa, sino que ésta forma parte de la estructura del receptor, con un dominio intracelular.
•Cuando llega la Citoquina, se produce la dimerizacion del receptor.
• Y comienza el fenómeno de autofosforilación, a través del dominio Tirosin Quinasa.
•Luego, se sigue la cadena de fosforilaciónes de las moléculas que intervienen en la transducción de la señal, hasta que luego, se llega al núcleo para la respuesta celular
Características generales de la vitamina B12 y ácido fólico
• Cumplen funciones enzimáticas esenciales, siendo aceptores o dadores de grupos metilo y metileno.
•Funcion Principal: Síntesis y replicación del ADN, dado que participan en la conversión del Uridilato (dUMP) en Timidilato (dTMD) a partir de una reacción muy importante: la síntesis de Metionina a partir de Homocisteína.
• Un déficit de alguno conllevará a una disminución de la síntesis del ADN, y por lo tanto, una disminución de la división celular, esto hará que disminuya la hematopoyesis: habrá GR más grandes, y también se verán afectadas las plaquetas y glóbulos blancos.
• Como la vitamina B12 se encarga de mielinizar los axones de los nervios periféricos, un déficit de la misma (sólo ella), generará consecuencias a nivel del sistema nervioso.
Características de la vitamina B12
• también llamada cobalamina.
•Importante ya que tiene funciones en la síntesis del ADN y mielinización de los nervios periféricos.
•Es no termolábil: no la afecta el calor.
• Se elimina por las heces principalmente y orina
Funciones de la vitamina B12
•Metilcobalamina: acepta el Metilo de Acido Fólico para cederlo a la homocisteína para formar Metionina. Participa en la síntesis de importantes sustancias como los neurotransmisores y las hormonas que controlan nuestra función cerebral, por lo tanto, nuestra percepción, estado de ánimo y estado mental.
•Desoxiadenosil cobalamina: metabolismo mitocondrial del metilmalonilCoA a succinilCoA, útil para la síntesis de mielina en los nervios periféricos
Cuáles son las fuentes de la vitamina B12
Proteína animal, hígado, riñones, pescado, yema de huevo
Cuál es el requerimiento diario de la vitamina B12
2-7 uG/dia, para cubrir las pérdidas por las heces (principal vía de pérdida de la B12), orina y descamación celular (por la Transcobalamina III)
Cómo es el almacenamiento de la B12
Principalmente en el hígado, y puede durar por un periodo de tres a cuatro años
Cuál es el transporte principal de la vitamina B12
Transcobalamina II
Sinonimos de Transcobalamina I
Haptocorrina, Proteina R
Cuáles son los pasos de la absorción de la vitamina B12
• la vitamina B12 se junta con la proteína R en el estómago (la propia acidez eleva la afinidad de ambos)
• Las células parietales secretan Factor Intrínseco (FI), el cual viaja con la vitamina B12 unida a la proteína R (sin unirse a ellas), hacia el duodeno
•Duodeno: debido a la secreción pancreática hacia el duodeno, que es muy ácida, se separan la proteína R y la vitamina B12, y esta última que está libre, se va a unir al factor intrínseco formando el Complejo Factor Intrínseco-vitB12
•Ileon terminal: El complejo se une a su receptor Cubilina, se produce la endocitosis mediada por receptor, produciéndose la endocitosis de todo el complejo: la absorción de la vitamina B12
• una vez internalizado dentro de la célula, la vitamina B12 separada y se une a su proteína de transporte en la sangre: Transcobalamina II, (qué la va a llevar al hígado, que se encargará de su distribución a los tejidos)
Quién es producen la proteína R
Producida por las células gástricas y también por las células de las glándulas salivales
Que es la Cubilina
Receptor específico para el Complejo VitB12-FI
En qué lugar específico se produce la absorción de la vitamina B12
Íleon terminal
Qué pasa en el colon con la vitamina B12
En el colon hay producción de vitamina B12, pero no se puede aprovechar, debido a que ese sector está por fuera del sitio de absorción, y por lo tanto se va a eliminar por heces
Que hace la Transcobalamina I
Liga muy poca vitamina B12 reabsorbida
Cuánta vitamina B12 capta la TC y la HC
•La Transcobalamina II capta 4nmol de VitB12 para todas las celulas del organismo
•La Transcobalamina I solo capta 0,1 nmol de VitB12, exclusivamente para el higado. Tambien liga analogos de Cbl (hasta el 40% de su capacidad)
Sinonimo de Transcobalamina II
Transcobalamina/TC
Cómo circula en sangre la mayor parte de la TC y de la HC
TC: Transcobalamina II: circula como apo-TC (NO saturada) (porque la cobalamina que capta se va rapidamente a los tejidos)
HC: Transcobalamina I: circula saturada
Cuál es el destino final de la vitamina B12 que transporta la TC y la HC 
HC: la vitamina B12 que transporta es más de depósito, al hígado.
TC: la vitamina B12 es funcional, es más medible hacia los tejidos, y por lo tanto es más utilizada
la TC tiene una capacidad de ceder la vitamina B12 mucho más alta que la HC
Cómo es el Turn Over (recambio) de la HC en relacion al de la TC
El Turn Over de HC es 40 veces más lentos que TC, lo que explica que la mayor parte de la Cbl esté unida a HC
Adónde se une la Cbl absorbida
Al estar disponible la apo-TC (No saturada) la mayor parte de la Cbl absorbida se une a apoTC
Valor normal de Cobalamina, haptocorrina y TC en sangre
Cobalamina:200-600 pmol/l
HC: 240-680 pmol/l
TC: 600-1500 pmol/l
Cinética de la vitamina B12
• ingresa por los alimentos y es absorbida nivel del íleon terminal, por un receptor en la membrana apical del enterocito ileal.
• la mayor parte de la B12 absorbida se unirá a la TCII, que la lleva por la circulación portal hacia el hígado
• en la célula hepática, puede ser utilizada almacenada o redistribuida hacia la circulación sistémica en donde la célula también lo utiliza
• El hígado, también vuelca hacia la bilis vitamina B12 en forma de Haptocorrina. Esa vitamina B12 que va a la bilis no se pierde por las heces, sino que es recuperado por la circulación Enterohepatica. Esto hace que se pueda disponer de la vitamina B12 y les permita almacenarlo por mucho tiempo
•VitB12 unida a TCII qué no ha sido tomada ni por las células ni por el hígado, llega a los túbulos renales.
•En el TCP se encuentra el Receptor Megalina, qué induce una endocitosis mediada por receptor, que lleva a la degradación de la TCII 
•La VitB12 va a salir a través de la membrana basolateral de las células del TCP, y así sale a la sangre para poder ser recuperada
•VitB12 vuelve a unirse a TCII, para volver al circuito
•VitB12 qué es libre, es decir que no ha sido ligada por el Receptor Megalina, es la que se elimina por orina. Así como también la que no es absorbida se elimina por las heces, la producida en el colon que no puede ser absorbida.
Qué hay en el hígado y qué tiene que ver con la vitamina B12
Hay un Receptor AMR que recibe la VitB13 y es la via de entrada por endocitosis a la celula hepatica
Qué mecanismo regula la expresión del receptor AMR
• El grado de proliferación celular.: A mayor proliferación celular, hay mayor expresión de este receptor para poder captar mayor cantidad de vitamina B12
• disponibilidad de B12, va a disminuir la expresión del receptor y así disminuir la captación
Qué significa que la vitamina B12 tenga circuito Enterohepatico 
Qué va del hígado al intestino (por la bilis) y del intestino al hígado. Por eso se cree que su reserva dura tanto
Causas de Hipervitaminosis B12 
• dieta o ingesta excesiva: común en la polimedicación sobre todo en la vejez
• liberación de vitamina B12 desde un reservorio interno como en el daño hepático
• aumento de TC por exceso de producción como en enfermedades inflamatorias o falta de clearance hepático de HC
• menor filtración y eliminación renal de TC y HC 
Fuente de ácido fólico
Vegetales: verdes, legumbres, hongos y frutas
Sitio absorción de ácido fólico
Yeyuno proximal
Transporte de ácido fólico
1/3 por Albumina y 2/3 de manera libre
Almacenamiento de ácido fólico
En hígado, sólo tres-cuatro meses. Por lo tanto el déficit es más frecuente que el de la VitB12
Eliminación de ácido fólico
Riñon y heces
Requerimiento de ácido fólico
•Adulto: 50-100 ug/dia
•Niños: 300 ug/dia
•Embarazada: 500ug/dia
Cuál es la estructura de los folatos
Consiste en 3 unidades:
•Pteridina
•Acido para-amino benzoico
•uno (monoglutamatos) o mas (poliglutamatos) residuos de Acido L-glutamico.
Cómo es la absorción del ácido fólico
• es llevada a cabo principalmente por el yeyuno proximal, para ingresar a las células se une a un Receptor de Folatos del ribete en cepillo de la célula mucosa, que requiere de un pH ácido.
• antes de pasar de las células a la sangre los poliglutamatos deben ser convertidos a Tetrahidrofolato monoglutamico
• Esta reaccion es catalizada por la Folato Hidrolasa, presente en el ribete en cepillo de los Enterocitos
• Se mete el ácido fólico en la célula y debe ser transformado en sus formas reducidas, en este caso el THF que es la forma que puede transformarse en su forma biológica, una de ellas es el
5-MTHF, o también puede dar origen a sustancias formuladas como el
5-FormylTHF o el MetilenometenilTHF
• la mayoría del folato sale de la célula por medio de transportadores saturables (RFC y PCFT), como 5-MTHF a la circulación, y lo hace a través de los transportadores presentes en la membrana basolateral del enterocito, que pertenecen a la familia de los transportadores de soluto, al igual que eran los otros dos para entrar, que son los que están relacionados a las proteínas de membrana relacionadas a la expulsión o destrucción de las drogas como MRP1, MRP2 y en este caso aparece sólo la MRP3
• Ácido fólico volcado a la circulación donde circula un 60% libre y en un 40% ligado a una proteína llamada Ligadora de Fosfato y a la Albúmina en cantidades muy similares.
•este 5-MTHF unido o libre, al hígado que va a ser su primera estación
Qué es la Eritrosedimentacion y de qué depende
• es la velocidad a la que sedimentan los glóbulos rojos suspendidos en una columna de sangre anticoagulada
• depende de varios factores: tamaño de eritrocitos, cantidad de eritrocitos y la viscosidad del plasma
— Los eritrocitos en suspensión se repelen entre sí debido a sus cargas negativas
— Las proteínas plasmáticas, particularmente las inmunoglobulinas como la IgM, la IgA y el fibrinógeno, pueden disminuir las fuerzas de repulsión entre los glóbulos rojos si aumentan sus concentraciones plasmáticas, generando un apilamiento eritrocitario (rouleaux) visible en un extendido de sangre periférica
Valores Normales de ma Eritrosedimentacion
•hombres: 12 a 15 mm en 1 hora
•mujeres: hasta 18 mm en 1 hora
— El embarazo y la edad mayor que 50, a un aumento fisiológico de la ESG sin implicar patología.
— la microcitosis y la anemia, así como el aumento de las proteínas plasmáticas ejemplo las inmunoglobulinas y el fibrinógeno durante una infección y/o inflamación aumenta los valores de ESG
— por el contrario, el aumento marcado del volumen globular total (VGT) (como en las eritrocitosis) y las crioglobulinas, llevan a la a valores cercanos a cero
Como se alamacena la cobalamina en higado
Como desoxiaminocil-cobalamina
Cómo entra el acido folico a la celula
Existen 2 transportadores importantes: son SATURABLES
• RFC: (baja afinidad a altas concentraciones de folato) es un contratransportador, que transporta folato reducido (tetrahidrofolato) hacia adentro de la celula mientras saca Pi (fosforo inorganico). Es un transportador de baja afinidad, que mete folato a la celula cuando el folato está en cantidades normales o elevadas, y generalmente trabaja mas a pH neutro.
• PCFT: es un contransportador, esta asociado a H+ (protones), entrando Acido Folico y H+ a la celula, trabaja mejor a pH acido y es de alta afinidad, lo que le permite ser uno de los receptores, junto con el FR-alfa(receptor de folato alfa), que son muy importantes para la captacion de las pocas cantidades de folato que puedan llegar a la barrera hematoencefalica o a la hematogonadal, ya que el Acido Folico es muy importante para estos tejidos.
–FRa o FOLR1: alta afinidad para ligar folato a bajas concentraciones, se encuentra en los plexos coroideos (celulas SNC), retina y tubulos renlaes
Funciones del ACido Follico
– Sintesis de Timidina a partir de UMP (uracilo): fundamental para que la Timidina pueda ser incorporada al ADN y por ende es fundamental para exista ADN. Esto esta catalizado por una enzima llamada Timidilato-sintetaza que utiliza una forma del Acido Folico que es 5,10 MetilenTHF (muy util e importante porque es blanco de algunas drogas), producto que se obtiene a partir del Folato por una enzima llamada Metilen THF reductaza
–Metabolismo de la Histidina
–Sintesis de bases puricas
como tiene que estar la molecula de Acido Folico para cumplir sus funciones
–Hidrolizada: como monoglutamatos
–Reducida: con 4H en forma de tratrahidrofolato (THF)(precursor unico y comun a todas las formas biologicas)
cuales son las formas activas del Acido Folico (B9)
–MetilenTHF
–Metenil
–Formil
–Forminin
cual es la interaccion del Acido Folico con la VitB12
El Acido Folico cuando ingresa y se transforma en THF, se metila, y al metilarse queda dentro de la celula (es la forma de retener Acido Folico en la celula) pero es una formula biologicamente inactiva que debe perder el metilo para poder transformarse en folato y despues en las formas activas.
Quien quiere a ese metilo del Acido Folico y lo toma es la Vitamina B12, que se va a transformar en Metil-cobalamina que es la forma biologica citoplasmatica de la Vitamina B12, que le va a entregar el metilo a la Homocisteina para formar Metionina, en una reaccion que está catalizada por la enzima Metionina sintetaza.
El Folato liberado de su metilo, puede ser tomado por la enzima Metilen THF reductaza y transformado en 5, 10 metileno THF que actua como cofactor de la reaccion de la Timidilato Sintetasa que transforma el Desoxido uracilo (dUMP) en Desoxitimidina (dTMP) para ser incorporada en el ADN.
El folato liberado sufre una transformacion en Dihidrofolato y luego en THF a traves de la Hidrofolato reductasa.
por que es importante la interaccion entre el Acido Folico y la VitB12
Si falta Vitamina B12, nada le va a sacar el metilo al folato y por ende se va a producir un aumento de los niveles intacelulares del MetilTHF, que es lo se conoce como atrapamiento del folato y por ende tambien va a haber deficiencia de folato.
Si falta folato, la Vitamina B12 no va tener a quien tomarle el metilo y probablemente tambien afecte la transformacion en metil-cobalamina y por ende su funcionamiento posterior.
El deficit de ambos provoca anemia mealoblastica, porque forman las bases del adn que es necesario para la division celular, y la hematopoyesis es eso mismo
Todo esto explica el que ambas vitaminas esten tan intimamente relacionadas y que sus manifestaciones clinicas son muy similares en muchos casos, con algunas diferencias importantes entre ellas mas que nada por su funcionamiento en el SNC y SNP
