Teóricas Flashcards

Question

Citocinas

Answer 1

Ligam-se a recetores de membrana em vários tipos celulares e induzem a célula a: - produzir outros fatores - diferenciar-se noutro tipo celular ou - desempenhar outras funções

Answer 2

Têm atividade quimiotática: - migração de células específicas para a proximidade da célula que secreta a quimiocina

Answer 3

**- Infectious agent —** protective immunity **- Innocuous substance —** allergy **- Grafted organ —** rejection **- Self organ —** autoimmunity **- Tumor —** tumor immunity

Answer 4

**- Infectious agent —** recurrent infection **- Innocuous substance —** no response **- Grafted organ —** acceptance **- Self organ —** self tolerance **- Tumor —**cancer

Answer 5

**- Barreira epitelial:** pele, mucosas (tight junctions), enzimas e peptídeos antimicrobianos — lise **- "Sentinelas" celulares no sangue e tecidos (fagócitos):** neutrófilos, monócitos/macrófagos. DCs **- Proteínas no plasma:** complemento — lise e fagocitose

Answer 6

Substâncias químicas com atividade microbicida ou inibitória do crescimento microbiano: - Enzimas antibacterianas — lisozima (saliva e lágrimas) - pH ácido + enzimas digestivas (pepsina no estômago) - Peptídeos antimicrobianos — criptidinas ou a-defensinas (intestino delgado, célullas de Paneth), b-defensinas (células epiteliais pele e trato respiratório), proteínas catiónicas danificam a membrana celular bacteriana

Answer 7

Processo que facilita a ação dos fagócitos por fixar opsoninas na superfície bacteriana, permitindo a fagocitose

Answer 8

Reconhecimento do microrganismo patogénico por recetores de superfície que discriminam moléculas de superfície do patogénico das do hospedeiro - Fagocitose — fagossoma (acidificado) - Lisossomas (enzimas proteoilíticas e péptidos antimicrobiais - Fagolisossomas — destrói normalmente os agentes patogénicos

Answer 9

- Reconhecem células infetadas ou "stressed", e respondem eliminando-as diretamente e secretando citocinas inflamatórias - Ativação das células NK é regulado pelo balanço entre sinais que são gerados de recetores ativadores ou inibidores

Answer 10

1) Produzir moléculas efetoras e atrair células do sangue para os locais de infeção 2) Induzir a coagulação sanguínea 3) Reparação do tecido danificado **Reconhecimento do microrganismo patogénico e danificação do tecido inicia a resposta inflamatória.** Após o reconhecimento, a produção de citocinas e quimiocinas, e outros mediadores químicos inicia o processo inflamatório

Answer 11

**- Mediadores lipídicos:** Leucotrienos, Prostaglandina (permeabilidade vascular), Platelet-activating factor **- Citocinas:** IL-1, TNFa, IL-6, IL-12 **- Quimocinas (recrutamento/migração):** CXCL-10, CXCL-8 (IL-8), CCL2, CCL3

Answer 12

Controlam a interação entre leucócitos e células endoteliais

Answer 13

- Very rare genetic disorder - Inherited disease-primary immunodeficiency diagnosed at birth - Failure to express cell-surface integrin (CD18) whichj is necessary for leukocytes to adhere to the vessel wall at site of infection - Frequent RTI, Otitis media-primary and reproductive tract infections

Answer 14

A especificidade da Imunidade Inata (II) para produtos microbiais difere da especificidade da imunidade adaptativa. **1.** Componentes da II reconhecem estruturas típicas de patogénios ão presentes no hospedeiro (número limitadp de produtos microbiais; PAMPs — pathogenn-associated molecular patterns) **2.** Também reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou libertadas por células danificadas ou a morrer. Essas moléculas chamam-se DAMPs — damage-associated molecular pattern **3.** Recetores (PRR — pettern recogntion receptores): TLR, Mannose Receptor; Scavenger receptor, que geralmente reconhecem produtos microbiais normalmente essenciais para a sobrevivência dos microrganismos **4-** Moléculas PR: recetoores de membrana extracelulares ou intracelulares ou proteínas solúveis

Answer 15

- Neutralização/Ligação ao patogénio - Opsonização - Ativação do sistema do complemento

Answer 16

*Naive* → Linfoblastos → Células efetoras → Células de memória

Answer 17

Imunoglobulinas são glicoproteínas que se encontram em 2 formas: - Na membrana de linfócitos B — recetor da célula B BCR - Secretados por plasmócito (anticorpos) — sangue, linfa e fluídos tecidulares, onde funcionam como efetores da imunidade humoral neutralizando ou marcando Ag para sua eliminação

Answer 18

- As formas Transmembrana e Secretadas das Imunoglobulinas são derivadas da mesma cadeia pesada por processamento alternativo do RNA. - Células B expressam diferentes classes de Ig em diferentes estados de desenvolvimento - Células B maturas mIgM e mIgD - Células B ativados/memória podem expressar mIgG, mIgA ou mIgE

Answer 19

- A maior parte dos antigénios contêm múltiplos epítopos (determinantes antigénicos) - O sistema imunitário produz anticorpos contra os vários epítopos do mesmo antigénio — recrutamento de vários clones de células B (anticorpos monoclonais e resposta policlonal)

Answer 20

Os anticorpos são heterodimeros constituídos por 4 cadeias peptídicas: - 2 cadeias leves (L) idênticas - 2 cadeias pesadas (H) idênticas Cada cadeia L liga-se a uma cadeia H através de ligações dissulfeto e outras interações não covalentes (heterodímero H-L) Ligações similares ligam os heterodímeros H-L para formar a combinação final (H-L)2

Answer 21

Existem 2 tipos de cadeias leves: - Cadeias capa (κ) - Cadei9as lambda(λ) Uma molécula de anticorpo contém apenas um tipo de cadeia leve

Answer 22

Existem 5 tipos de cadeias pesadas: - Cadeias gama (γ) - Cadeias miu (μ) - Cadeias alfa (α) - Cadeias epsilon (ε) - Cadeias delta (δ) Cada uma das cedeias pesadas determina o isotipoe a classe do anticorpo: - IgG (γ) - IgM (μ) - IgA (α) - IgE (ε) - IgD (δ)

Answer 23

Cada classe é distinguida pro sequências únicas (na parte constante) que conferem propriedades estruturais e funcionais específicas para cada uma das classes

Answer 24

Regiões variáveis (V): - V(L) nas cadeias leves - V(H) nas cadeias pesadas Cada anticorpo contém um conjunto de aminoácidos diferentes nas regiões V. 3 Regiões determinantes de complementariedade (CDR) na V(L) e V(H) são as que apresentam maior variabilidade "regiões de hipervariablidade" CDR constituem o local de ligação ao Ag

Answer 25

1) Opsonização 2) Ativação do complemento 3) Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC — Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)) 4) Transcitose

Answer 26

- Facilitação da fagocitose por macrófagos ou neurófilos após a ligação de anticorpos (região variável) - Os macrófagos e neutrófilos possuem recetores da porção constante das Imunoglobulinas (FcR — ligam-se a região constante dos anticorpos) - Ex.: CD15 ou CD32

Answer 27

- As IgM e quase todas as IgG ativam glicoproteínas do soro coletivamente designadas por sistema do complemento (via clássica) - A molécula C1q do complemento liga-se às regiões constantes C(H)3 das IgM e IgG, levando À ativação das proteínas do complemento

Answer 28

- Células revestidas de anticorpo são reconhecidas por células NK (ou NKT) através de recetores FcR (ex.: CD16) - As células NK desempenham a sua atividade citotóxica e eliminam a célula-alvo

Answer 29

- Transcitose — transporte das imunoglobulinas pelas camadas epiteliais das mucosas respiratórias, gastrointestinais e uro-genitais - IgA (humanos e murganhos) é a principal classe que sofre transcitose

Answer 30

- Transferência de quantidades significativas de IgG da mãe para o feto através da placenta - Esta capacidade depende de propriedades da região constante - A transferência de IgG da mãe para o feto é uma forma de imunização passiva

Answer 31

Funções efetoras dos Anticorpos (ADCC, fagocitose, transcitose) implica que as células efetoras expressem recetores Fc

Answer 32

- Corresponde a 5-10% das imunoglobulinas do soro - Semi-vida 10 dias - Na forma monomérica é expressa à superfície de linfócitos B (BCR) - É secretado numa forma pentamérica devido a ligações dissulfeto - O pentâmero inclui polipéptido adicional, cadeia J (joining), ligado por pontes dissulfeto à extremmmidade carboxyl-terminal de 2 das 10 cadeias μ

Answer 33

- É a primeira classe de imunoglobulinas a ser produzida numa resposta primária a um antigénio, e a ser sintetizada num recém-nascido - Devido à presença de 10 locais de ligação a antigénio, as IgM têm valência elevada > eficiência em ligar Ag com estruturas repetidas > eficiência na aglutinação de partículas virais - As IgM são mais eficientes que as IgG para ativar o complemento, devido a uma maior concentração de regiões Fc

Answer 34

- Presente em concentrações muito baixas no soro - É expressa (junto com a IgM) à sperfície de linfócitos B *naive* - É a mais abundante do soro (80%) - Semi-vida de 7-21 dias (maior semi-vida) - Existem 4 subclasses IgG em humanos: IgG1, IgG2, IgG3, e IgG4 - As subclasses têm diferenças na região constante da cadeia γ, incluindo: dimensão "hinge", número e posição de ligações dissulfeto

Answer 35

- As IgG1, IgG3 e IgG4 atravessam a placenta e protegem o feto - A IgG3 é a que ativa melhor o complemento, seguida de IgG1 e IgG2 (a IgG4 não o ativa) - As IgG1 e IgG3 ligam-se com afinidade elevada a recetores FcR nos fagócitos e medeiam opsonização (a IgG4 tem menor afinidade e a IgG2 extremamente pouca)

Answer 36

- Correspnde a 10-15% das imunoglobulinas do soro - Semi-vida 6 dias - É a imunoglobulina predominante em secreções externas (leite materno, saliva, lágrimas e muco dos brônquios, sistema genito-urinário e digestivo) - É muito importante para a proteção das mucosas - No soro, a IgA é predominantemente monomérica (embora possa existir em formas diméricas ou tetramérica, ligadas a cadeia J). A IgA das secreções externas é chamada "secretory IgA": é um dímero ou tetrâmero ligado à cadeia J e o componente secretor

Answer 37

- A IgA secretora liga-se a recetores (poly-Ig receptor) expressos na superfície basolateral do epitélio das mucosas (ex.: tubo digestivo, respiratório, genital) e no epitélio glandular (mamárias, salivares, lacrimais) - **Complexo IgA-receptor poly-Ig** é transportado por entre a barreira epitelial para o lumen - Como é polimérica, a IgA secretora pode agregar antigénios com múltiplos epítopos

Answer 38

- Presente em concentrações muito baixas no soro - Semi-vida 2 dias - Medeia reações de hipersensibilidade imediata (ex.: asma, choque anafilático) - A IgE liga-se a recetores FcR na superfície de basófilos do sangue ou mastócitos tecidulares

Answer 39

- A agregação de IgE por antigénios induz basófilos ou mastócitos a libertar o conteúdo dos seus grânulos - A **degranulação** liberta substâncias que levam a sintomas de alergia - A degranulação de mastócitos induzida por IgE facilita o aparecimento de uma resposta anti-parasita

Answer 40

Determinadas pela sequência de aminoácidos de cada domínio. Regiões variáveis — ligação a antigénios Regiões constantes — funções efetoras

Answer 41

Separate gene for each different immunogluubulin chain Antibody repertoire is largely inherited

Answer 42

Ab Repertoire is generated from a limited number of inherited V-region sequences that undergo alteration within B cells during the individual's lifetime

Answer 43

- A base genética para a tremenda variação na molécula de anticorpos encontra-se na organização dos genes das imunoglobulinas e na combinação aleatória dos segmentos das regiões variáveis — somatic DNA recombination. - Certos segmentos génicos são "misturados" aleatoriamente por um sistema genético dinâmico capaz de gerar 10^6 - A diversidade de combinações de Anticorpos é subsequentemente aumentado por processos moleculares que a aumentam de 10^6 para 10^8

Answer 44

As cadeias leves (C(L)) e pesadas (C(H)) das imunoglobulinas são codificadas por **loci multigénicas**: - localizadas em cromossomas diferentes - constituídas por várias sequências codificantes — segmentos génicos separadas por sequências não-codificantes Durante o desenvolvimento de linfócitos B, os segmentos génicos são rearranjados e justapostos, para formar genes funcionais

Answer 45

- Na linha germinativa, múltiplos segmentos génicos codificam porções da cadeia pesada e leve das Imunoglobulinas - Esses segmentos génicos existem nas células germinativas mas não podem ser transcritos ou traduzidos, até serem "rearranjados" em genes funcionais

Answer 46

**5 Cadeias Pesadas (H) γ, μ, α, δ e ε:** - Contem segmentos V, D, J, e C - Os segmentos VDJ rearranjados codificam a região variável - Os segmentos C codificam as regiões constantes **2 Cadeias leves (L) k e l:** - contêm segmentos génicos V, J, C - os segmentos VJ rearranjados codificam a região variável - os segmentos C codificam as regiões constantes

Answer 47

- Rearranjo ocorre na medula óssea durante o desenvolvimento das células B - O rearranjo das regiões variáveis da cadeia pesada ocorre primeiro, seguido do rearranjo das regiões variáveis da cadeia leve

Answer 48

A produção de 2 mRNA para 2 cadeias H permite a célula B expressar ambas IgM e IgD com a mesma especificidade antigénica à sua superfície

Answer 49

- Múltiplos segmentos génicos - Diversidade combinatório V(D)J - Flexibilidade/Diversidade juncional - Adição de nucleotídeos "P" - Adição de nucleotídeos "N" - Hipermutação somática

Answer 50

Flexibilidade juncional pode levar a rearranjos não codificantes

Answer 51

Adição de até 15 nucleotídeos (N-region nucleotides) nas extremidades "cortadas" das sequências VDJ codificantes das cadeia pesada pela enzima "terminal deoxynucleotidyl transferase" (TdT) — predominantemente na cadeia pesada

Answer 52

- Células B (como todas as células somáticas) são diploides e contêm cromossomas maternos e paternos - Células B expressam cadeias H e L de um só cromossoma — "exclusão alélica"

Answer 53

1. Progenitores linfoides diferenciam-se em linfócitos pro-B (progenitores B) 2. Linfócitos pro-B diferenciam-se em linfócitos pre-B (precursores B) 3. Linfócitos pre-B originam os linfócitos B imaturos

Answer 54

- A cadeia pesada μ associa-se, na fase pre-B, a "surrogate light chain"/cadeia leve substituta. - Vpre-b: semelhante à região V da cadeia leve - λ5: semelhante À região C da cadeia leve - O pre-BCR é essencial ao desenvolvimento das células B - Checkpoint: apenas células que expressam o pre-BCR prosseguem a diferenciação - Reforça exclusão alélica da cadeia pesada (reduz expressão de RAG1/2, promove degradação da proteína RAG1/2)

Answer 55

Mutação na "Bruton's tyrosine kinase" (BTK), que é ativada "downstream" da via de transdução de sinal do pre-BCR - bloqueio no desenvolvimento pre-B — imunodeficiência

Answer 56

- Co-expressão membranar de IgM e IgD - Co-expressão de IgD e IgM deve-se a uma alteração no processamento do mRNA da cadeia pesada

Answer 57

- São selecionados negativamente na medula óssea - Apenas 10% dos linfócitos B formados na medula óssea entram na circulação (5x10^6 out of 5x10^7/day) 1. ausência de rearranjos produtivos dos genes das imunoglobulinas 2. seleção negativa (deleção clonal de linfócitos B imaturos que expressam auto-anticorpos)

Answer 58

- Cada cadeia TCR, contém 2 domínios: > domínio variável (V) > domínio constante (C) - Os domínios variáveis do TCR contêm 3 regiões hipervariáveis equivalentes Às regiões determinantes de complementariedade (CDR) das imunoglobulinas

Answer 59

**TCR αβ** - Heterodímero: uma cadeia α e uma cadeia β - presente na maioria dos linfócitos T do sangue - interage com péptidos antigénicos apresentados pro moléculas MHC - apresenta grande variabilidade na região V - alto grau de especificidade - Imunidade adaptativa **TCR γδ** - heterodímero: uma cadeia γ e uma cadeia δ - reage contra proteínas antigénicas que não são apresentadas por moléculas MHC: certas classes de antigénios presentes em microrganismos (lípidos e proteínas) - apresenta pouca variabilidade na reegião V - associação à imunidade inata

Answer 60

- Os genes que codificam as cadeias do TCR são expressos apenas em linfócitos T - Os 4 loci do TCR têm uma organização multigénica tal como os genes das imunoglobulinas - As cadeias α e γ: são produzidas após rearranjos de segmentos génicos V e J - As cadeias β e δ: são produzidas após rearranjos de segmentos génicos V, D e J

Answer 61

Os genes que codificam as cadeias α e δ do TCR ficam localizados no mesmo cromossoma (14)

Answer 62

- Os segmentos génicos δ ficam localizados entre os segmentos génicos Vα e Jα - Um rearranjo produtivo dos segmentos génicos Vα e Jα elimina o locus δ - Como consequência, o TCR αβ não pode ser co-expresso com o TCR γδ

Answer 63

-- Diversidade combinatória: junção aleatória dos segmentos V, D e J - Possibilidade de ser incluído nenhum ou múltiplos segmentos D nos genes das cadeias β e δ - Adição de nucleótidos "P" ou "N"

Answer 64

- Os linfócitos t desenvolvem-se no timo - Precursores de linfócitos T migram da medula óssea para o timo através do sangue. No timo, estes precursores designam-se timócitos - Os timócitos atravessam uma série de etapas de diferenciação até serem formados linfócitos T maduros: T(H) (CD4+) ou T(C) (CD8+) (maioritariamente

Answer 65

- Diferenciam-se a partir de precursores imaturos - A expressão dos co-recetores CD4 e CD8 definem estados sucessivos de desenvolvimento de células T - Os timócitos precursores não expressam as proteínas CD4 e CD8: designam-se DN (duplos negativos) - Com a diferenciação, os timócitos passam a co-expressar CD4 e CD8: designam-se DP (duplos positivos) - No final da diferenciação tímica, expressam CD4 ou CD8: designam-se SP (single positive)

Answer 66

1. Os timócitos DN1 são "comprometidos" (lineage commitment — Notch ligand DLL4) para a linhagem T, diferenciam-se em DN2 e começam a dividir (Interleucina 7) 2.. Timócitos DN2 começam a expressar as proteínas RAG1 e RAG2: *Recombinase activating gene*. Os genes das cadeias β, γ e δ do TCR são rearranjados nos estádios DN2-DN3 3. Timócitos DN3 param de dividir e rearranjam os genes da cadeia β do TCR. A cadeia β é sintetizada e associa-se a uma proteína designada pre-Tα. As cadeias TCRβ + pre-Tα = recetor da célula pre-T (pre-TCR) Seleção de linfócitos T com um rearranjo produtivo do gene da cadeia TCRβ- Timócitos cujos rearranjos do locus TCRβ não formam uma proteína funcional e não formam o complexo pre-TCR são eliminados — β selection checkpoint

Answer 67

1) Timócitos podem rearranjar o locus da cadeia TCRα 2) Expressão de CD4 e CD8 é estimulada 3) As células entram em divisão 4) Rearranjos adicionais do locus TCRβ são bloqueados (exclusão alélica)

Answer 68

- Criação de um repertório de células T restritas ao próprio MHC. - Ocorre no córtex do timo - Envolve a interação de timócitos imaturos com células epiteliais tímicas corticais (cTECS) que expressam MHC I e II - Os timócitos que não reconhecem MHC morrem

Answer 69

- Criação de um repertório de células T tolerante a antigénios do próprio - Predominantemente na zona medular. - Os timócitos que sobrevivem à seleção positiva t~em afinidade variável contra antigénios próprios (alguns auto-reativos) - Células epiteliais tímidas medulares (mTECs), dendríticas (DCs) que expressam MHC classe I e II medeiam a seleção negativa. - mTECs e DCs interagem com timócitos que expressam TCR com alta afinidade para antigénio próprio + MHC. Estes timócitos auto-reativos morrem por apoptose - A seleção negativa não é 100% eficiente e mecanismos periféricos (células T reguladores) garantem a tolerância

Answer 70

- Os rearranjos aleatórios dos genes do TCR geram grande diversidade de moléculas de TCR 10^8-10^12 - De todos os TCR formados, só aqueles que reconhecem o MHC/peptidos do próprio é que são selecionados. - Cerca de 95-98% dos timócitos formados morrem por apoptose, porque: > não realizam rearranjos produtivos de TCR > não reconhecem moléculas de MHC próprias

Answer 71

Timócitos que expressam um TCRαβ que reconhece, ;HC sobrevivem e diferenciam-se em: - CD8+, se reconhecem MHC classe I - CD4, se reconhecem MHC classe II

Answer 72

Subpopulação de células T CD4 que modulam o sistema imunitário, mantendo a tolerância para antigénios do próprio e inibindo doenças autoimunes

Answer 73

Fator de transcrição essencial para as células CD4+ Treg Inicia um programa molecular específico para a diferenciação em CD4 T reguladoras

Answer 74

- Mutação no gene FoxP3 — ausência de células T reguladoras - Quase todos os indivíduos com IPEX desenvolvem doenças autoimunes - Pessoas com IPEX desenvolvem frequentemente inflamação da pele (dermatite) - O termo "polyendocrinopathy" resulta dos indivíduos afetados desenvolverem problema em múltiplas das glândulas endócrinas

Answer 75

- Diferenciação no timo e existem em órgãos periféricos (fígado) - Expressam TCR com uma cadeia invariante (Vα24/Vβ11, em humanos) e o recetor NK1.1 - Selecionadas por moléculas CD1d expressa por timócitos DP

Answer 76

- Não é necessário MHC - Sinais pelo pre-TCR comprometem a maioria dos timócitos para a linhagem de linfócitos αβ - Sinais pelo TCR γδ comprometem os timócitos para a linhagem de linfócitos αβ

Answer 77

Moléculas apresentadoras de antigénio: codificadas no Complexo "principal" ou "maior" de histocompatibilidade (Major Histocompatibility Complex) **MHC I e MHC II: Semelhanças estruturais e funcionais** - glicoproteínas ligadas a membrana com estrutura e função semelhante - complexos com antigénios peptídios, apresentando-osna superfície celular para o reconhecimento pelas células T

Answer 78

O complexo MHC é um conjunto de múltiplos genes alinhados no cromossoma: - Complexo HLA em humanos (cromossoma 6) Codificam 3 classes de moléculas: - Genes do MHC classe I - Genes do MHC classe II - Genes do MHC classe III

Answer 79

Glicoproteínas expressas à superfície de quase todas as células nucleadas e cuja função é apresentar antigénios peptídicos a linfócitos CD8 T(C) Moléculas clássicas classe I: HLA-A, HLA-B e HLA-C

Answer 80

Glicoproteínas expressas à superfície de células apresentadoras de antigénio e cuja função é apresentar antigénios peptídicos processados a linfócitos CD4 T(H) Moléculas clássicas classe II: DP, DQ e DR

Answer 81

Proteínas secretadas com funções imunológicas, incluindo componentes do complemento e moléculas envolvidas na inflamação

Answer 82

- São polimórficos (formas alternativas do mesmo gene — alelos) - Genes localizados muito próprimos uns dos outros. Maior parte dos indivíduos herdam os alelos codificados por estes loci como 2 sets de cada progenitor — haplótipo (é o conjunto de alelos do MHC presente em cada cromossoma) - Alelos são expressos em codominância (produtos génicos maternos e paternos expressos na mesma célula)

Answer 83

Presença de múltiplos alelos num dado locus genético Em humanos alguns loci HLA têm centenas de alelos identificados até agora. São os genes mais polimórficos.

Answer 84

- Os alelos paternos e maternos são expressos de forma codominante. - Numa população "outbred", os descendentes são em geral heterozigóticos em muitos locus e expressam MHC paternos e maternos - Indivíduos heterozigóticos expressam ambos os alelos de cada locus MHC - Para a mesma cadeia de molécula MHC, podem ser expressos vários genes - A expressão de diferentes genes e diferentes alelos aumentam o número de combinações possíveis e complexos MHC

Answer 85

Cada indivíduo expressa um número limitado de moléculas de MHC: - até 6 moléculas de classe I - até 12 moléculas de classe II

Answer 86

- Cada variante alélica distinta (HLA-A1 HLA-A2) apresenta "sets" de péptidos diferentes - Uma célula nucleada expressa 10^5 cópias de cada molécula MHC classe I, muitos péptidos diferentes serão expressos por estas moléculas simultaneamente - Os péptidos ligados à molécula de MHC têm entre 8 a 10 aminoácidos e contêm a.a. idênticos ou semelhantes em posições definidas ao longo do peptídeo "anchor residues" (resíduos de ancoragem, tendencialmente a.a. hidrofóbicos)

Answer 87

- Cada péptido (exógenos) tem entre 13 a 18 aminoácidos - "The peptide-binding cleft" é aberta em ambas extremidades - Não existem "anchor residues" conservados - 13 a.a. centrais conferem, os pontos de contacto principais e determina a capacidade de ligação a MHC classe II

Answer 88

- A divergência de sequências é grande entre os vários alelos de MHC na mesma espécie. - A maior variação na sequência está concentrada nos > domínios α1 e α2 das moléculas MHC classe I > domínios α1 e β1 das moléculas MHC classe II - Os resíduos polimórficos situam-se frequentemente à volta da cavidade de ligação a péptidos

Answer 89

São incapazes de sintetizar microglobulina-β2

Answer 90

- Células nucleadas que apresentam péptidos através de MHC classe I a linfócitos CD8+ T(C) - "Antigen- presenting cells (APCs) células apresentadoras de antigénio (DCs, macrofagos, células B) apresentam péptidos através de MHC classe II e linfócitos CD4+ T(H)

Answer 91

Os antigénios são processados antes de ser conjugados a moléculas MHC - Antigénios endógenos (e.g. vírus): processados pela via citosólica e apresentados por MHC classe I - Antigénios exógenos (e.g. provenientes pela via endocítica e apresentados por MHC classe II

Answer 92

- A via pelos quais os antigénios são endógenos são degradados pera apresentação pelas moléculas de MHC I utiliza as mesmas vias envolvidas no "turnover" de proteínas intracelulares

Answer 93

- A proteína transportadora "transporter protein" TAP (transporter associated with antigen processing") é um heterodímero formado por 2 proteínas: TAP1 e TAP2 - As proteínas TAP1 e TAP2 transportam péptidos do citosol para o RER, através da hidrólise de ATP (têm afinidade para péptidos de 8 a 10 aminoácidos)

Answer 94

- Como outras proteínas, a cadeia α do MHC classe I e a microglobulina-β2 /β2m) são produzidas no RER - A proteína chaperona calnexina liga-se à cadeia αlivre e facilita a sua estabilidade - A cadeia α liga-se à β2m, libertando a calkknexina - O complexo cadeia α com β2m liga-se a 3 chaperone: calreticulina, ERp57 e tapasina - A tapasina permite a interação com o transportador TAP e transferência do péptido

Answer 95

A via pelos quais os antigénios exógenos são processados e apresentados pelas moléculas de MHC II **APCs internalizam antigénio por endocitose ou fagocitose** - Células dendríticas e macrófagos: internalizam antigénio por fagocitose e endocitose - Linfócitos B: internalizam antigénio por endocitose utilizando anticorpo membranar ligado ao antigénio

Answer 96

- Os antigénios degradados na via de processamento endocítica - A via endocítica encolve 3 compartimentos: > endossomas primários (early) > endossomas sencundários (late) > lisossomas (aumento da acidez) - Ao longo deste percurso, o antigénio é degradado por séries de enzimas hidrolíticas: os lisossomas contêm proteases, nucleases, glicosidases, lipases, fosfolipases e fosfatases - O antigénio é degradado em oligopéptidos de 13-18 aminoácidos

Answer 97

- Moléculas de MHC classe II s~ºao produzidas no RER - Cadeias αβ classe II associam-se a cadeia invariante (Ii) (CD74) - A cadeia invariante interage com e bloqueia a "peptide-binding cleft" da molécula classe II, evitando assim À ligação de péptidos endógenos no RER - A cadeia invariante participa na estabilização das moléculas de MHC-II e no trasnporte desta através do complexo de Golgi e *Trans*-Golgi para a via endocítica

Answer 98

- À medida que o MHC-II/Ii é transportado através da via endocítica, a cadeia invariante é gradualmente degrada - Um pequeno fragmento da cadeia invariante, CLIP (class II-assoociated invariant chain peptide), permanece ligado à cavidade de ligação a péptidos - A molécula MHC-II não-clássica HLA-DM associa-se ao complexo MHC-II/CLIP e facilita a troca do CLIP por um péptido antigénico - A molécula MHC-II não-clássica HLA-DO inibe e regula a atividade da HLA-DM (em linfócitos B e no timo)

Answer 99

Órgão sonde os leucócitos (e.g. linfócitos) se desenvolvem e amadurecem. - Timo - Medula óssea

Answer 100

Órgãos onde linfócitos maduros interagem com antigénio. - Gânglios linfáticos - Baço - Tecido linfóide associado a mucosas (MALT)

Answer 101

- Locais onde a resposta imunitária se desenvolve contra antigénios da linfa - São estruturas encapsuladas com tecido conjuntivo - Contêm uma estrutura reticular compactada com linfócitos, macrófagos e células dendríticas - Estando localizados na junção de vasos linfáticos são o primeiro órgão que encontra antigénio dos espaços tecidulares

Answer 102

**Córtex** Linfócitos (principalmente linfócitos B), macrófagos e DC foliculares organizadas em folículos primários **Paracórtex** Linfócitos T e DCs **Medula** Zona mais difusa, principalmente células linfóides **Vasos linfáticos aferentes** Drenam a linfa dos tecidos, transportando antigénio simples ou antigénio fagocitado pelas APCs (DCs, macrófagos) **Vasos linfáticos eferentes** Drenam a linfa do gânglio linfático, enriquecida com Anticorpos e Linfócitos

Answer 103

- Devido à pressão sanguínea, o soro passa dos vasos para os tecidos (fluido intersticial) - O fluido entre em vasos linfáticos primários (passa a designar-se linfa) - A linfa circula nos vasos linfáticos - Quase toda a linfa volta à circulação sanguínea (na veia subclávia esquerda) através do duto torácico

Answer 104

- Situado na cavidade abdominal do lado esquerdo - Responsável pela resposta imunitária a antigénios presentes no sangue **Polpa vermelha** Macrófagos, hemácias e alguns linfócitos **Polpa branca** Folículos linfóides primários são ricos em linfócitos B e contêm centros germinativos. Envolve as ramificações da artéria esplénica, formando a bainha linfoide periarterial (linfócitos T) **Zona marginal** Fica na periferia da bainha periarterial e é constituída por linfócitos e macrófagos

Answer 105

A afinidade do TCR para o complexo antigénio-MHC é baixa/moderada comparada com a afinidade antigénio-anticorpo

Answer 106

- O TCR dos linfócitos CD4+ reconhecem antigénio associado a moléculas de MHC classe II - O TCR dos linfócitos CD8+ reconhecem antigénio associado a moléculas de MHC classe I

Answer 107

Os domínios extracelulares de CD4 e CD8 reconhecem a região conservada das moléculas de MHC: - CD4 contata os domínios α2 e β2 do MHC classe II - CD8 contata os domínios α2 e α3 do MHC classe I e também um pouco da microglobulina-β2

Answer 108

A interação de um linfócito T com antigénio desencadeia uma série de eventos bioquímicos que induzem a célula a entrar em ciclo celular, multiplica-se e diferenciar-se em células efetoras ou de memória

Answer 109

- Associação de«os heterodímeros TCR αβ com complexo de proteínas CD3 — essencial para a expressão do complexo à superfície da célula e para a transdução do sinal "signal transduction" - Os dímeros das proteínas CD3 são importantes para transdução de sinais para o interior da célula - As sequências ITAM interagem com "kinases" de tirosina e são importantes para a transdução de sinais

Answer 110

Recetores de superfície → Convertem sinais extracelulares em informação que é "transmitida" ao longo da membrana citoplasmática → Gerar eventos bioquímicos intracelulares

Answer 111

DC captam Antigénio nos tecidos e migra para os LN de forma a apresentar Antigénios às células T

Answer 112

A ativação de linfócitos T ocorre quando há interação entre o complexo TCR-CD3 e um péptido antigénico processado e apresentado por MHC I ou II à superfície de uma célula APC. APC ativadas pelos patogénios fornecem sinais adicionais essenciais à ativação das células T

Answer 113

**Sinal 1** Interação entre o péptido antigénico/MHC e o complexo TCR-CD3 (+ co-recetor CD4 ou CD8) ** Sinal 2** Sinal co-estimulador, não específico de antigénio, obtido através da interação entre recetor CD28 no linfócito T e proteínas da família B7 (CD80/CD86) expressas pela célula APC Sinais "coestimuladores" induzidos nas APC por produtos microbiais durante a fase de reconhecimento

Answer 114

- Necessária para iniciar resposta das células T (ativação das células T *naive*) - Garante que as células T respondam a micróbios patogénicos (indutores de ligandos co-estimuladores, CD80 e CD86) e não antigénios inofensivos - Alvos terapêuticos para modular a resposta das células T

Answer 115

Sinal específico de antigénio transmitido pelo complexo TCR após reconhecimento de péptido associado a MHC classe I presente numa célula APC Sinal co-estimulador transmitido pela interação CD28-B7

Answer 116

A base molecular da diferenciação em T(H)1 envolve a colaboração entre sinais do TCR + co-estimulação, citocinas IFNγ e IL-12, fatores de transcrição T-bet, STAT1 e STAT4

Answer 117

A diferenciação em T(H)2 ocorre em resposta a helmintas e alérgenos,e envolve a colaboração de sinais do TCR + co-estimulação, as citocinas IL-4 e fatores de transcrição GATA-3 e STAT6

Answer 118

- Patogénios intracelulares (ex.: Mycobacterium) que residem dentro de fagossomas de fagócitos, estimulam um resposta efetora T(H)1 - Resposta a parasitas helmintas (e.: Endoparasitas) desencadeiam uma resposta T(H)2

Answer 119

1) Imunidade humoral é iniciada pela ligação do Ag ao BCR ligado à membrana das células B 2) A resposta das células B é aumentado/melhorada/regulada por sinais de CD4 T "helper"

Answer 120

**1. Resposta de linfócitos B dependente de células T** Os CD4+ T(H) "ajudam" as células B e estimulam "isotype switch", "affinity maturation" e geração de plasmócitos e células de memória "long-liced" **2. Resposta de Linfócitos B independente de células T** Resposta relativamente simples — IgM

Answer 121

**Fases sequenciais** - Reconhecimento (ligação Ag-BCR) - Ativação (dependente ou independente das células T) - Proliferação e diferenciação (plasmócitos e células de memória)

Answer 122

1. A ativação dos linfócitos B é iniciada quando duas ou mais moléculas do BCR são agregadas pela ligação multivalente ao antigénio (Ag), que com as cadeias Igα e Igβ formam o complexo BCR 2. Transdução intracelular dos sinais ativadores é medida pelos heterodímeros Ig-α/Ig-β 3. Agregação/ativação das cinases da família Src (Blk, Lyn, Fyn). Fosforilação da ITAM nas Igα/Igβ — local de ancoragem da Syk (equivalente a Lck/Zap-70 das T)

Answer 123

CD40L (CD154) — células T(H) ativadas CD40 (TNF receptor family) — células B - Ativação de Nf-kB e AP-1 - Expressão de AID (activation-induced deaminase), enzima fundamental para "class switch" e "somatic recombinatiion"

Answer 124

Envolve uma série de eventos que ocorrem em locais distintos dos gânglio linfáticos - Após a ativação das células B, são formados pequenos focus de proliferação nos limites das "T-cell-rich areeas" — folículos primários - Após alguns dias, formam-se os folículos secundários, que fornecem um microambiente especializado para as interações entre células B e T(H) ativadas

Answer 125

Formam-se 7 a 10 dias depois da exposição ao antigénio dependente de linfócitos T Compostos por duas áreas: - Dark zone - Light zone

Answer 126

Três eventos associados à diferenciação de linfócitos B ocorrem nos centros germinativos: 1) Mudança de classe de Imunoglobulina — Class switch 2) Maturação da afinidade — Affinity maturation 3) Formação de plasmócitos e células de memória

Answer 127

Após estimulação antigénica, um linfócito B naive pode mudar a classe ou isótipo de Ig (mesma especificidade, diferentes funções efetoras)

Answer 128

Células T(H) ativadas secretam citocinas que em conjunto com CD40L estimulam a proliferação e diferenciação de linfócitos B - Após ativação, os linfócitos expressam recetores para várias citocinas - Citocinas produzidas pelos linfócitos T(H) estimulam os linfócitos B