Sistema Complemento Flashcards
Definição
Conjunto de proteínas presentes no soro acionadas
no processo inflamatório.
• São importantes mediadores da inflamação.
• São termolábeis.
• Participam da imunidade inata (ativação
independente do anticorpo) e da imunidade
adaptativa (ativação que depende da ligação do
antígeno ao anticorpo)
Ativação. Vantagens.
Em cascata, assim como: sistema de coagulação, sistema das cininas, fibrinólise
Um componente é ativado primeiro e então este
ativa o seguinte e assim sucessivamente.
– Este mecanismo resulta na ativação de vários
componentes e na amplificação de seus efeitos.
Constituição, onde são encontradas, de que maneira são encontradas e como são ativadas
É constituído por mais de 20 - 30 proteínas presentes no soro. • As proteínas do complemento encontram-se normalmente distribuídas no soro e no interstício em sua forma inativa. • Na presença do ativador específico as moléculas sofrem clivagem e liberam suas formas ativas
Ativação -vias
Ativa-se quando um de seus componentes se liga à membrana do patógeno. Vias:
- Via clássica (dependente do ac)
- Via alternativa (independente do anticorpo -hidrólise espontânea de C3)
- Via lecitina-manose (independente do anticorpo)
Efeitos finais da ativação do SC
Lise celular (atividade lítica): bactérias, vírus,
células alteradas → sofrem lesão direta na
membrana por ação dos fatores do complemento
e “explodem”.
2. Opsonização: componentes ativados do SC
facilitam a fagocitose.
→ devido à presença de receptores (CR1 e CR3)
para os componentes C3b e C4b na superfície dos
fagócitos
3. Aumento da inflamação: componentes do SC
atuam como mediadores inflamatórios e
promovem a ativação de neutrófilos e macrófagos,
degranulação de mastócitos e basófilos.
Ex: C3a, C4a, C5a
4. Solubilização e remoção de complexos antígenoanticorpo:
– componentes do SC atuam mantendo a
solubilidade dos complexos antígeno-anticorpo,
impedindo a formação de grandes agregados.
– Também facilitam sua remoção utilizando-se de
receptores presentes nas hemáceas. Os
complexos serão fagocitados no baço e fígado
Outras ações importantes do SC
• Remoção de células danificadas e corpos
apoptóticos
– Células próprias danificadas tornam-se aptas à ligação com
C3b e C4b, sendo rapidamente fagocitadas.
• Destruição de vírus
• Ativação de linfócitos B
❑ Antígenos ligados ao Complemento ativam mais fortemente os
linfócitos B (↑ produção anticorpos)
• Reperfusão após hipóxia
– Efeito da ativação de anafilatoxinas no local da hipóxia,
causando vasodilatação
Proteínas do complemento - local de produção, quando começam a ser produzidas, local de ação
As proteínas do complemento são produzidas pelos hepatócitos e em menor quantidade pelos macrófagos. • As proteínas do SC começam a ser produzidas no 1º trimestre da gravidez. • As ações do SC são locais: atuam sobre as membranas celulares nas quais foram ativados e sobre o endotélio nas proximidades da inflamação
História - quando foi descoberto, por que a letra C e os números, via clássica x via lecitina-manose e via alternativa, quais são imunidade inata
Sistema “descoberto” em 1889 por Bordet.
• Durante o século XX foram descobertos os
componentes do Sistema do Complemento
• Cada componente foi designado pelo símbolo C
(Complemento) com um dígito marcando a
ordem de suas descoberta.
• Os primeiros 9 componentes foram
caracterizados como proteínas individuais e
foram designados C1, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 e
C9.
• Estes componentes pertencem à via CLÁSSICA
de ativação do Complemento
• Apesar de se chamar “clássica” e ter sido
descoberta primeiro, na verdade esta via foi a
última a ser “inventada” pelo SI.
• As vias mais antigas (que não dependem da
presença do anticorpo) são as via lecitinamanose e a via alternativa.
• Estas 2 ultimas são parte da imunidade inata
Via lecitina-manose - Início, bactérias, etapas
nício a partir do contato do MBL (manose
binding lecitin) com resíduos de manose na
superfície de bactérias e fungos.
• S aureus, H influenzae, Klebisiela, E coli, C
albicans, Aspergilus, etc
• MASP 1 (MBL-activated serine protease) e
MASP 2 são ativados pela MBL.
• MASP 1 ativado cliva C4 em C4a e C4b/ C4b
cliva C2 em C2a e C2b/ C4b2a cliva C3.
• MASP 2 ativado cliva C3 diretamente
C4b2b = convertase da via da lectina
Via Alternativa - Início, etapas
Inicio a partir do contato do C3b com grupos
hidroxila presentes na superfície de bactérias Gram
(-) como o LPS, fungos, células tumorais, eritrócitos
humanos “velhos” (com pouco acido siálico na
superfície), etc.
• C3b se liga ao fator B. A seguir o fator D cliva o
fator B, resultando em C3bBb = C3 convertase da
via alternativa.
• A properdina (fator P) estabiliza a C3 convertase.
Via clássica - ativação, reconhecimento, etapas
-Ativada por anticorpos IgG ou IgM, complexos da PCR, vírus e bactérias gram-negativas.
-Ativadores são reconhecidos por C1q, uma das três proteínas do complexo C1.
-C1 (C1q-r2-s2) liga se a um complexo
antígeno-anticorpo.
• As cabeças globulares de C1q se ligam aos
anticorpos (fração Fc).
• O C1 ativado cliva C4 em fragmentos C4a e
C4b.
• C4b cliva a seguir C2 em C2a e C2b.
• C2a permanece ligado a C4b C4b2a = C3
convertase
Via clássica - capacidade dos anticorpos e quais não se ligam/não ativam o SC
• A capacidade dos anticorpos ligar-se e ativar o
complemento não é igual para todas as
classes de anticorpos.
• IgM > IgG3 > IgG1 > IgG2.
• IgG4, IgA, IgE e IgD não se ligam ou ativam o
Sistema do Complement
Via final comum - início, que forma, clivagem, etapas
Inicia-se quando o componente C5 é ativado levando à formação do MAC (complexo de ataque à membrana). • O C5 é clivado pela C3bBb3b (Alternativa) ou pela C4b2a3b (Clássica e MBL) em 2 fragmentos: C5a e C5b. • O C5b liga-se ao C6 e em seguida ao C7→C5b67 • C5b67 (componente lipofílico) que se fixa fortemente à membrana e em seguida fixa o C8. • C5b678 polimeriza o C9. • C9 polimerizado (MAC) forma um canal que atravessa a membrana e leva à morte celular por distúrbios osmóticos
Regulação do complemento - por que é necessária, constituintes (no soro, na superfície celular)
A regulação é necessária devido à forte capacidade destrutiva e pró-inflamatória dos componentes do Sistema do Complemento. • Consistem em um grupo de fatores reguladores presentes no soro e na superfície celular. • No soro (mais importantes): ✓ inibidor de C1q ✓ fator I → inativa o C3b e o C4b ✓ vibronectina → inibe o complexo C567
Na superfície celular ✓ CR1 (ou CD 35) → liga ao C3b e C4b ✓ MCP (ou CD46) → liga ao C3b e C4b ✓ DAF → inativa as C3 convertases ✓ HRF → impede a ligação do C8 ✓ ácido siálico (presente em células de mamíferos) → hidrolisa C3
Complemento não regulado gera:
Pode causar danos aos tecidos
• Ex: nos processos autoimunes (inflamação
contra tecidos próprios)
• Na degeneração macular da retina (associado
a um polimorfismo no fator H que facilita a
ativação do Complemento)
• Células dos mamíferos possuem moléculas na
superfície que inativam o Complemento
Deficiências do complemento (componente, efeito, clínica)
Quais são os componentes considerados
anafilatoxinas? Quais são seus efeitos?
Anafilatoxinas ou anafilotoxinas são fragmentos (C3a, C4a ou C5a) que são produzidos durante as vias do sistema complemento. As anafilatoxinas se ligam aos receptores específicos da superfície celular e promovem a inflamação aguda através da estimulação da quimiotaxia neutrolítica e ativação dos mastócitos.
Quais são os receptores para o complemento na
superfície dos macrófagos? Qual a sua função
Opsonização:
- C3b é uma importante opsonina.
- Reveste o microrganismo e se liga aos
receptores(CR1-4) nos macrófagos e neutrófilos.
Quais são os receptores para o complemento na
superfície das hemáceas? Qual a sua função?
Remoção dos complexos imunológicos
- C3b-Ac-Ag liga-se aos receptores CR1 nos eritrócitos,
passam pelo fígado, baço onde são capturados pelos
macrófagos.
Que fatores podem ativar a via alternativa do
complemento? Onde podem ser encontrados?
Pode ser ativada pelas C3b ou C3.H2O,
ou por alguns tipos de parede celular.
Como se inicia a Via Clássica e Via Alternativa?
Via alternativa:Não há formação do complexo Ag-Ac. • Pode ser ativada pelas C3b ou C3.H2O, ou por alguns tipos de parede celular. - Properdina ou fator P (estabiliza a C3 convertase)
Via clássica: É ativada por uma interação (Ag-Ac). • A ligação Ag-Ac provoca uma mudança conformacional no Ac, que abre um sítio de ligação para C1. • C1: 6 moléculas C1q, 2 C1s, 2 C1r • C1qr2s2 liga-se a 1 IgM ou 2 IgG • IgM>IgG3>IgG1>IgG2
Fale sobre o Complexo de Ataque à Membrana.
É formado por quatro proteínas do complemento (C5b, C6, C7 e C8) que se ligam à superfície externa da membrana e de um polímero de uma quinta proteína, a C9, formando um canal que atravessa a membrana e permite a livre difusão de substâncias por ela, de modo a causar distúrbios osmóticos que levam à morte celular.
Fale sobre regulação e suas falhas
ara controlar a atividade do SC, há inibidores endógenos regulados pela própria citólise. Quando C3b reconhece a célula do hospedeiro, essas proteínas reguladoras, que têm uma afinidade por C3b, se ligam a ele e impedem a sua ação. A cascata é interrompida imediatamente e as células autólogas são protegidas do ataque do SC.
Outro mecanismo que dificulta o reconhecimento das células do hospedeiro pelas proteínas do complemento é a existência de uma proteína chamada de properdina. A properdina é responsável pela estabilização da C3-convertase da via alternativa e possui uma afinidade pela célula do microrganismo, mas uma baixa afinidade pelas células naturais do hospedeiro.
Quando há suspeita de imunodeficiência em algum indivíduos, deve-se investigar outras causas mais comuns como HIV e deficiência de autoanticorpos, pois as deficiências do complemento não são muito prevalentes.
