Síndrome de Stevens Johnson - Conceitos, Quadro Clínico e Diagnóstico Flashcards
O que é a síndrome de Stevens-johnson?
A síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a necrólise epidérmica tóxica (NET) são reações mucocutâneas graves, mais comumente desencadeadas por medicamentos, caracterizadas por extensa necrose e descolamento da epiderme [ 1 ]. As membranas mucosas são afetadas em mais de 90% dos pacientes, geralmente em dois ou mais locais distintos (ocular, oral e genital).
De acordo com uma classificação amplamente aceita, a SSJ e a NET são consideradas um continuum da doença e se distinguem principalmente pela gravidade, com base na porcentagem da superfície corporal afetada por bolhas e erosões
De acordo com uma classificação amplamente aceita, a SSJ e a NET são consideradas um continuum da doença e se distinguem principalmente pela gravidade, com base na porcentagem da superfície corporal afetada por bolhas e erosões
A SSJ é a condição menos grave,* na qual o descolamento da pele é <10% da superfície do corpo.*
NET envolve descolamento de > 30 por cento da área de superfície corporal (BSA).
A sobreposição SJS/NET descreve pacientes com descolamento de pele de 10 a 30 por cento da área de superfície corporal
Quais são as principais etiologias causadoras da SSJ?
1) Medicamentos — Os medicamentos são o principal gatilho da síndrome de StevensJohnson/necrólise epidérmica tóxica (SSJ/NET) em adultos e crianças. O risco de SSJ/NET parece estar limitado às primeiras oito semanas de tratamento. É improvável que medicamentos usados por mais tempo sejam a causa de SSJ/NET. O período de exposição típico antes do início da reação é de quatro dias a quatro semanas do primeiro uso contínuo da droga. No entanto, aproximadamente 25 a 33 por cento dos casos, e provavelmente uma proporção ainda maior de casos pediátricos, não podem ser claramente atribuídos a um medicamento
Em um grande estudo multinacional de caso-controle, incluindo 379 casos de SSJ/NET e 1.505 controles, os seguintes agentes ou grupos de agentes foram mais comumente implicados:
● Alopurinol ● Medicamentos anticonvulsivantes aromáticos e lamotrigina ● Sulfonamidas antibacterianas (incluindo sulfassalazina ) ● Nevirapina ● Anti-inflamatórios não esteroides Oxicam (AINEs)
Em crianças, os medicamentos mais frequentemente associados à SSJ/NET são antimicrobianos sulfonamidas, fenobarbital , carbamazepina e lamotrigina . Uma fraca associação com acetaminofeno /paracetamol também foi relatada [ 20,21 ], mas permanece duvidosa, pois esses medicamentos são frequentemente administrados para tratar os sintomas prodrômicos ou iniciais da doença (febre, dor de cabeça, mal-estar, ardência nos olhos, ardência na boca) [ 22 ]. Além disso, uma história de uso tolerado prévio dessas drogas torna sua associação com SSJ/NET ainda mais improvável.
A SSJ/NET é menos comumente atribuída às penicilinas, particularmente amoxicilina ou ampicilina . Quando esses medicamentos estão implicados, é importante reexaminar a história clínica para se certificar de que a penicilina não foi administrada para tratar sintomas que eram prováveis manifestações do pródromo de SSJ/NET, quando o medicamento causador mais provável foi administrado 4 dias a 4 semanas antes do início do pródromo.
Várias terapias anticancerígenas convencionais e direcionadas têm sido associadas à SSJ/NET, incluindo talidomida [ 23 ], capecitabina [ 24 ], afatinibe [ 25 ], vemurafenib [ 26 ], tamoxifeno [ 27 ] e inibidores de checkpoint imunológico ( ipilimumab , pembrolizumab , nivolumab ) [ 28,29 ]. No entanto, alguns desses relatos podem refletir reações semelhantes a SSJ/NET que diferem de SSJ/NET clinicamente e/ou histologicamente
2) Infecção por Mycoplasma pneumoniae — Infecções, incluindo infecção por Mycoplasma pneumoniae , são o próximo gatilho mais comum de SSJ/NET, particularmente em crianças [ 31-33 ]. Uma revisão sistemática de séries de casos e relatos de casos únicos sugere que os casos associados a M. pneumoniae podem ser caracterizados mais frequentemente por envolvimento moderado a grave de dois ou mais locais de mucosa e envolvimento de pele esparso ou mesmo ausente [ 34,35 ]. No entanto, não se pode excluir que esses casos de mucosite associada a M. pneumoniae (MIRM) com envolvimento mínimo ou ausente da pele sejam uma entidade separada ou uma forma atípica de eritema multiforme maior
Outros — Em mais de um terço dos casos de SSJ/NET, nenhuma causa pode ser identificada [ 16 ]. Causas raramente relatadas e discutíveis de SSJ/NET incluem vacinas, doenças sistêmicas, meio de contraste, exposição química externa, medicamentos fitoterápicos e alimentos [ 3,37- 39 ]. Não foi determinado se drogas ou metabólitos de drogas que estão presentes em alimentos como aditivos ou contaminantes estão implicados em casos aparentemente idiopáticos [ 40 ]. Casos de SSJ/NET foram relatados após transplante de medula óssea como uma manifestação de doença aguda do enxerto contra o hospedeiro e não como uma reação induzida por drogas [ 41-43 ]. A radioterapia, além do tratamento com medicamentos anticonvulsivantes (por exemplo, fenitoína , fenobarbital , carbamazepina ) ou amifostina pode desencadear SSJ/NET, com lesões localizadas predominantemente nos locais de tratamento com radiação [ 44,45 ].**
Fatores de risco da SSJ
Os fatores de risco para síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica (SSJ/NET) incluem infecção por HIV, fatores genéticos, doenças imunológicas subjacentes ou malignidades e, possivelmente, fatores físicos (como luz ultravioleta ou radioterapia)
Como é a patogênese da SSJ?
Os mecanismos patológicos que induzem danos à pele na síndrome de StevensJohnson/necrólise epidérmica tóxica (SSJ/NET) não são completamente compreendidos. Os primeiros estudos do imunofenótipo de linfócitos detectados no fluido da bolha de lesões SJS/TEN s**ugeriram uma reação citotóxica mediada por células contra queratinócitos levando a apoptose maciça **[ 87 ]. Estudos subsequentes demonstraram que as células T citotóxicas são específicas de drogas, restritas ao antígeno leucocitário humano (HLA) classe I e direcionadas contra a forma nativa da droga e não contra um metabólito reativo
***As drogas podem estimular o sistema imunológico ligando-se diretamente ao complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe I e ao receptor de células T. Isso resulta na expansão clonal de uma população de células T citotóxicas específicas de drogas que matam os queratinócitos direta e indiretamente através do recrutamento de outras células que liberam mediadores de morte solúveis, incluindo granulisina
Ao se ligarem diretamente à bolsa de peptídeos HLA classe I, os fármacos também podem alterar o repertório de peptídeos reconhecidos como estranhos [ 92 ] e tornar o complexo fármaco HLA reconhecido como estranho [ 93 ]. Isso explica a gravidade da reação e sua semelhança com a doença aguda do enxerto contra o hospedeiro*
Mediadores da apoptose de queratinócitos
Mediadores da apoptose de queratinócitos -* Células T citotóxicas CD8+ específicas de drogas, juntamente com células natural killer (NK), são consideradas os principais indutores de apoptose de queratinócitos*
Várias proteínas citotóxicas e citocinas, como ligante Fas solúvel, perforina/granzima, fator de necrose tumoral (TNF)-alfa e ligante indutor de apoptose relacionado ao TNF (TRAIL) foram propostos como mediadores para a apoptose extensa de queratinócitos em SJS/TEN. No entanto, agora é aceito que a granulisina, uma proteína citolítica encontrada em células T citotóxicas e células NK, desempenha um papel fundamental na patogênese da SSJ/NET
**Granulisina — ** A granulisina é uma proteína citolítica produzida e secretada por linfócitos T citotóxicos, células NK e células NK/T. O perfil de expressão gênica de células de cinco pacientes com SSJ ou NET identificou a granulisina como a molécula citotóxica mais expressa [ 95 ]. Tanto o fluido quanto as células das bolhas de pacientes com SSJ/NET demonstraram citotoxicidade quando incubadas com queratinócitos, mas o efeito foi reduzido pela depleção de granulisina. **O fluido de controle ou células de pacientes com queimaduras não apresentaram tal atividade. Os níveis de granulisina no líquido da bolha correlacionaram-se com a gravidade da doença. **Além disso, a injeção de granulisina de bolhas de pacientes na pele de camundongos causou bolhas e necrose dependentes da dose. O mecanismo pelo qual os linfócitos T citotóxicos e as células NK são estimuladas a liberar granulisina é desconhecido. Os resultados de um estudo sugerem que a interação entre o receptor CD94/NKG2C em linfócitos T citotóxicos e HLA-E, uma molécula do MHC classe Ib, expressa por queratinócitos em pacientes com SSJ ou NET pode promover degranulação.
**Interleucina-15 **— Os níveis séricos de interleucina solúvel (IL) 15 estão aumentados em pacientes com SSJ/NET e parecem estar correlacionados com a gravidade da doença e mortalidade hospitalar [ 97 ]. A IL-15 é uma citocina amplamente expressa produzida por muitos tipos de células, incluindo células imunes (monócitos, macrófagos e células dendríticas) e queratinócitos [ 1 ]. A IL-15 tem um papel fundamental na promoção e manutenção de células T citotóxicas de longa duração e respostas de células NK. Em modelos in vitro, a adição de IL-15 exógena demonstrou aumentar a secreção de granulisina e, em menor grau, de granzima de células do fluido da bolha de pacientes com NET [ 97]. Além disso, em um teste de transformação de linfócitos in vitro projetado para revelar a sensibilização de células T a uma droga específica, a supressão da sinalização de IL-15 com um anticorpo monoclonal reduziu a ativação de linfócitos mediada por drogas [ 97 ]. Esses achados sugerem que a IL-15 pode ter um papel importante na patogênese da SSJ/NET. No entanto, mais estudos são necessários para determinar se a IL-15 expressa na pele lesionada de pacientes com SSJ/NET elucida os mecanismos das respostas de células T e NK induzidas por IL-15 em SSJ/NET
**Outros fatores **- Ligante Fas solúvel, perforina, TNF-alfa, TRAIL e granzima B, que estão envolvidos em vias distintas de morte celular não apoptótica, também são encontrados em altas concentrações nas células mononucleares periféricas e no fluido da bolha de pacientes com SSJ/NET [ 98-100 ]. No entanto, elevações nesses mediadores não são específicas para SSJ/NET.
HISTOPATOLOGIA – A marca registrada da síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica (SSJ/NET) é:
A marca registrada da síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica (SSJ/NET) é a necrose de queratinócitos, variando de necrose parcial a total da epiderme. Nas lesões iniciais, os queratinócitos apoptóticos estão dispersos na camada basal da epiderme, mas em lesões estabelecidas, necrose epidérmica de espessura total e bolhas subepidérmicas podem ser observadas [ 101 ]. Na derme superficial está presente um infiltrado inflamatório escasso, perivascular, linfo-histiocitário, com quantidade variável de eosinófilos.
- Qual é o pródromo da SSJ?
Pródromo — **Febre, muitas vezes superior a 39°C (102,2°F), e sintomas semelhantes aos da gripe precedem em um a três dias o desenvolvimento de lesões mucocutâneas **[ 102 ]. Fotofobia, prurido ou ardor conjuntival e dor ao engolir podem ser sintomas precoces de envolvimento da mucosa. Mal-estar, mialgia e artralgia estão presentes na maioria dos pacientes.
Em alguns pacientes, uma erupção exantemática pode ser o sinal da síndrome de StevensJohnson/necrólise epidérmica tóxica (SSJ/NET). Os sinais e sintomas que devem alertar o médico para a possibilidade de SSJ/NET incluem febre >38°C (100,4°F), mucosite, sensibilidade na pele e bolhas
Como são as lesões cutâneas da SSJ? O que é o sinal de Nikolsky e sinal de Asboe-Hansen?
Lesões cutâneas — As lesões cutâneas geralmente começam com máculas eritematosas mal definidas, coalescentes, com centros purpúricos, embora muitos casos de SSJ/NET possam apresentar eritema difuso ( figura 1A, 2A, 2C-D ) [ 104,105 ]. A pele é frequentemente sensível ao toque e a dor na pele pode ser proeminente e desproporcional aos achados cutâneos.
As lesões começam na face e tórax antes de se espalhar para outras áreas e são distribuídas simetricamente [ 106 ]. O couro cabeludo é normalmente poupado e as palmas das mãos e solas raramente são envolvidas [ 107,108 ]. Lesões-alvo atípicas com centros mais escuros podem estar presentes. À medida que a doença progride, formam-se vesículas e bolhas e, em poucos dias, a pele começa a descamar
O sinal de Nikolsky (ou seja, a capacidade de estender a área de descamação superficial aplicando uma leve pressão lateral na superfície da pele em um local aparentemente não envolvido) pode ser positivo.
O sinal de Asboe-Hansen ou “sinal de propagação da bolha” (uma extensão lateral das bolhas com pressão) também pode estar presente. A aparência final da pele tem sido comparada à de uma lesão térmica extensa.
Como são as lesões das mucosas na SSJ?
Lesões da mucosa – O envolvimento da mucosa ocorre em aproximadamente 90 por cento dos casos de SSJ/NET e pode preceder ou seguir a erupção cutânea [ 110 ]. Crostas dolorosas e erosões podem ocorrer em qualquer superfície da mucosa
Oral — A mucosa oral e a borda do vermelhão estão quase invariavelmente envolvidas, com erosões hemorrágicas dolorosas cobertas por uma membrana branco-acinzentada ( figura 1C-D ). A estomatite e a mucosite levam ao comprometimento da ingestão oral com conseqüente desnutrição e desidratação
Ocular — O envolvimento ocular é relatado em aproximadamente 80% dos pacientes. A alteração mais comum nos olhos é uma conjuntivite grave com secreção purulenta ( figura 1E ), mas bolhas podem se desenvolver. A ulceração da córnea é frequente, podendo ocorrer uveíte anterior ou panoftalmite. Dor e fotofobia são sintomas acompanhantes.
As alterações oculares podem regredir completamente, mas pelo menos 50% dos pacientes apresentam sequelas oculares tardias, incluindo dor, secura e cicatrizes com o desenvolvimento de sinéquias entre as pálpebras e a conjuntiva
Urogenital — A uretrite se desenvolve em até dois terços dos pacientes e pode levar à retenção urinária. As erosões genitais são frequentes. Nas mulheres, o envolvimento vulvovaginal pode apresentar vaginite erosiva e ulcerativa, bolhas vulvares, sinéquias vaginais e pode levar a sequelas anatômicas de longo prazo. Estes incluem aderências e estenoses labiais e vaginais, fluxo urinário obstruído e retenção urinária, cistite recorrente ou hematocolpos [ 115-119 ]. Adenose vulvovaginal (presença de epitélio glandular cervical ou endometrial metaplásico na vulva ou vagina) também foi relatada em mulheres com SSJ/NET
Outros — A mucosa faríngea é afetada em quase todos os pacientes; as membranas traqueal, brônquica e esofágica são menos frequentemente envolvidas [ 123,124 ]. O envolvimento intestinal é raro
Um sistema de classificação simples baseado na presença de conjuntivite, defeito epitelial corneano ou conjuntival e formação de pseudomembrana foi proposto para avaliar a gravidade do envolvimento ocular agudo e orientar a escolha terapêutica
Sem envolvimento ocular – 0 (nenhum)
● Hiperemia conjuntival – 1 (leve)
● Defeito epitelial da superfície ocular ou formação de pseudomembrana – 2 (grave)
Defeito epitelial da superfície ocular e formação de pseudomembrana – 3 (muito grave) ●
Quais são as manifestações clínicas urogenitais da SSJ/quais são as outras manifestações clínicas?
Urogenital — A uretrite se desenvolve em até dois terços dos pacientes e pode levar à retenção urinária. As erosões genitais são frequentes. Nas mulheres, o envolvimento vulvovaginal pode apresentar vaginite erosiva e ulcerativa, bolhas vulvares, sinéquias vaginais e pode levar a sequelas anatômicas de longo prazo. Estes incluem aderências e estenoses labiais e vaginais, fluxo urinário obstruído e retenção urinária, cistite recorrente ou hematocolpos [ 115-119 ]. Adenose vulvovaginal (presença de epitélio glandular cervical ou endometrial metaplásico na vulva ou vagina) também foi relatada em mulheres com SSJ/NET
Outros — A mucosa faríngea é afetada em quase todos os pacientes; as membranas traqueal, brônquica e esofágica são menos frequentemente envolvidas [ 123,124 ]. O envolvimento intestinal é raro
Quais são as alterações laboratoriais presentes na SSJ?
**Anormalidades laboratoriais — Anormalidades hematológicas, particularmente anemia e linfopenia, são comuns na SSJ/NET **[ 106 ]. A eosinofilia é incomum; a neutropenia está presente em aproximadamente um terço dos pacientes e está correlacionada com um prognóstico ruim [ 106,126 ]. No entanto, a administração de corticosteroides sistêmicos pode causar desmarginalização e mobilização de neutrófilos na circulação, o que pode obscurecer a neutropenia.
**Hipoalbuminemia, desequilíbrio eletrolítico e aumento da ureia e glicose no sangue podem ser observados em casos graves, devido à perda maciça de fluido transdérmico e estado hipercatabólico. **Nitrogênio ureico sérico >10 mmol/L e glicose >14 mmol/L são considerados marcadores de gravidade da doença [ 127 ]. Elevações leves nos níveis séricos de aminotransferases (duas a três vezes o valor normal) estão presentes em aproximadamente metade dos pacientes com NET, enquanto a hepatite evidente ocorre em aproximadamente 10%.
***Como é o curso clínico da SSJ?
A fase aguda da síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica (SSJ/NET) dura de 8 a 12 dias e é caracterizada por febre persistente, envolvimento grave da membrana mucosa e descamação epidérmica que pode ser generalizada e resultar em áreas grandes, cruas e dolorosas de pele desnudada.
A reepitelização pode começar após vários dias e normalmente requer duas a quatro semanas [ 128 ]. A pele que permaneceu presa durante o processo agudo pode descascar gradualmente e as unhas podem cair
Quais são as complicações ocasionadas pela SSJ?
Em casos graves com descolamento de pele extenso, as complicações agudas podem incluir perda maciça de fluidos através da pele desnudada, desequilíbrio eletrolítico, choque hipovolêmico com insuficiência renal, bacteremia, resistência à insulina, estado hipercatabólico e síndrome de disfunção de múltiplos órgãos. A síndrome compartimental abdominal secundária à reposição excessiva de fluidoterapia foi relatada em alguns pacientes.
Infecções — Pacientes com síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica (SSJ/NET) apresentam alto risco de infecção bacteriana. A sepse e o choque séptico, mais frequentemente causados por Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa , são as principais causas de morte nesses pacientes. Em um estudo de 179 pacientes com SSJ/NET, a bacteremia foi detectada em 48 (27 por cento) [ 130 ]. Os principais patógenos implicados foram organismos S. aureus , P. aeruginosa e Enterobacteriaceae. O risco de bacteremia foi maior em pacientes com mais de 40 anos, naqueles com descolamento de pele em mais de 30% da área de superfície corporal (BSA) e naqueles com contagem de glóbulos brancos superior a 10.000.
Complicações pulmonares — As complicações pulmonares (p. ex., pneumonia, pneumonite intersticial) são frequentes. Os sintomas de apresentação incluem tosse e frequência respiratória elevada. A vigilância clínica rigorosa é necessária para esses pacientes, devido ao risco de progressão para síndrome do desconforto respiratório agudo. Insuficiência respiratória aguda com necessidade de ventilação mecânica foi relatada em aproximadamente 25 por cento dos pacientes com SSJ/NET
Complicações gastrointestinais — As complicações gastrointestinais podem resultar de necrose epitelial do esôfago, intestino delgado ou cólon. Diarréia, melena, ulcerações do intestino delgado, perfuração do cólon e intussuscepção do intestino delgado foram relatados em alguns pacientes.
Coagulação intravascular disseminada — Existem vários relatos que documentam a coagulação intravascular disseminada (CIVD) em pacientes com SSJ/NET [ 135,136 ]. Em uma série de 150 pacientes com SSJ/NET, dos quais 32 (21 por cento) tinham evidência laboratorial de CIVD, CIVD foi fortemente associado ao aumento do risco de sangramento gastrointestinal; insuficiência respiratória, renal e hepática; infecção; bacteremia; e morte
Avaliação da causalidade do medicamento na SSJ.
A pontuação é categorizada como muito provável (≥6), provável (4 a 5), possível (2 a 3), improvável (0 a 1) e muito improvável (≤0).
Avaliação da causalidade do medicamento — Para pacientes com suspeita de SSJ/NET, a identificação do medicamento causador é essencial porque a retirada precoce do agente agressor pode melhorar o prognóstico [ 139 ]. Além disso, a identificação do medicamento culpado é de suma importância para evitar a reexposição em pacientes em recuperação de SSJ/NET
A avaliação da causalidade do medicamento é baseada na história detalhada e no julgamento clínico. As informações sobre os medicamentos mais frequentemente associados à SSJ/NET são úteis ( tabela 2 ). Um algoritmo de causalidade de drogas para necrólise epidérmica (ALDEN) foi desenvolvido como uma ferramenta para avaliação rápida da causalidade de drogas em pacientes com SSJ/NET, particularmente naqueles expostos a múltiplos medicamentos [ 16 ]. Cada droga potencialmente ofensiva recebe uma pontuação de -11 a 10 com base em seis parâmetros
● Atraso de tempo desde a ingestão inicial do medicamento até o início da reação ● Probabilidade de presença do fármaco no corpo no dia índice ● História prévia de exposição ao mesmo medicamento, com ou sem reação ● Presença do fármaco além da fase de progressão da doença ● A notoriedade do medicamento como causa de SSJ/NET com base em estudos anteriores ● Presença ou ausência de outras causas etiológicas
Avaliação da gravidade da SSJ.
gravidade e o prognóstico da SSJ/NET dependem da quantidade de descolamento de pele ou pele “destacável” (ou seja, pele com sinal de Nikolsky positivo). A extensão dos descolamentos epidérmicos deve ser estimada e registrada como a porcentagem da área de superfície corporal (ASC) envolvida.
A avaliação correta da extensão das lesões pode ser difícil em áreas com lesões pontiagudas. É útil lembrar que, tanto em crianças quanto em adultos, a superfície da mão do paciente, incluindo palma e dedos, corresponde a aproximadamente 1% da ASC total.
O prognóstico de pacientes individuais pode ser rapidamente avaliado nos estágios iniciais da doença, aplicando um sistema de pontuação de prognóstico chamado SCORTEN, baseado em sete variáveis clínicas e laboratoriais
