Signalisation hormonale Flashcards
Quel est le rôle des messagers chimiques?
Assurer la coordination des différentes fonctions du corps
Rôle physiologique des messagers chimiques
‐ développement embryonnaire
‐ différenciation sexuelle
‐ croissance
‐ métabolisme
‐ digestion
‐ régulation de la pression artérielle
‐ reproduction
‐ réponse immunitaire
‐ production de globules rouges
‐ etc
Facteurs de croissance et cytokines
- Messagers chimiques (proétines) sécrétés par plusieurs types cellulaires
- Effet sur la prolifération, la différenciation et plusieurs autres fonctions cellulaires
- Plusieurs familles dont chacune compte plusieurs membres
EGF (epidermal growth factor), 10 membres
FGF (fibroblast growth factor), 22 membres
Interféron, 24 membres
Interleukines (« entre leucocytes »), > 30 membres
TGFβ (transforming growth factor β), 42 membres
Quelques messagers chimiques
Acide aminé modifié : norépinéphrine (NT)
Peptide : ADH
Protéine : insuline
Hormone stéroïdienne : aldostérone
Acétylcholine (NT)
Classification des messagers chimiques
Voir tableau diapositive 9
Hydrosolubles
Dérivés aa
- Tyrosine (dopamine, noradrénaline, adrénaline)
- Tryptophane (mélatonine)
Peptides (<100 aa)
- Hormones hypothalamiques
Protéines (>100 aa)
- Facteur de croissance
- Cytokines
- Hormones hypophysaires
Liposolubles
Hormones stéroïdiennes
- Hormones sexuelles, cortisol, vitamine D
Hormones thyroïdiennes
Mécanisme d’action de l’insuline
Insuline augmente l’entrée du glucose dans les cellules musculaires en augmentant la quantité de transporteurs GLUT4 (diffusion facilitée) à la membrane plasmique
insuline se lie au récepteur membranaire, active des protéines intracellualires qui engendrent une réponse cellulaire (GLUT4 à la membrane de la cellule musculaire)
Principaux types de récepteurs
- Récepteur canal (canal ionique ligand-dépendant - ouverture chimique contrôlée par messager), protéines transmembranaires (plusieurs domaines transmembranaires), messagers hydrosolubles
- Récepteur couplé aux protéines G (GPCR), protéines transmembranaires (plusieurs domaines transmembranaires), messagers hydrosolubles
- Récepteur catalytique (protéines transmembranaires - un domaine TM - messagers hydrosolubles)
- Récepteur nucléaire (protéines intracellulaires, messagers liposolubles - traverse la membrane)
Activation du récepteur par le messager
La liaison du messager à son récepteur entraîne (généralement) la formation de complexes multiprotéiques : dimières ou + (tétramères)
homodimère : récepteurs identiques
hétérodimère : récepteurs différents
Interactions entre les membres d’une même famille (EGF, EGFR)
EGFR : ego, TGF-a, AR, HB-EGF, epiregulin, betacellulin
ErbB3 : NRG1
ErbB4 : NRG1-4, HB-EGF, epiregulin, betacellulin
p185
Voir diapositive 18
Homodimère, hétérodimère
Récepteurs catalytiques
Récepteurs membranaires dont le domaine intracellualire est doté d’une activité catalytique (enzyme)
Kinase
Enzyme qui catalyse le transfert d’un groupement phosphate de l’ATP à :
- acide aminé tyrosine (récepteur tyrosine kinase)
- acide aminé sérine ou thréonine (récepteur sérine-thréonine kinase)
Guanylate cyclase
Enzyme qui catalyse la conversion de GTP en GMP cyclique
Récepteur-kinase (type de phosphorylation)
Autophosphorylation : acide aminé d’un même récepteur
Transphosphorylation : acide aminé du récepteur auquel le récepteur est associé (peut être réciproque)
Phosphorylation : protéine cible
Récepteur de l’insuline
Hétérotétramère
Chaque molécule de récepteur est composée de 2 sous-unités (a et b)
Le récepteur est inactif en absence d’insuline
La liaison de l’insuline à la portion extracellulaire du récepteur cause un changement de conformation du récepteur qui active sa fonction kinase (domaine tyrosine kinase) intracellulaire
Activation du domaine tyrosine kinase du récepteur (insuline)
Le changement de conformation se fait sur tout le récepteur par la liaison de l’insuline.
La partie intracellulaire est modifiée et il y a activation de la fonction kinase.
Phosphorylation du récepteur
- Liaison de l’insuline
- Changement conformation
- Activation tyrosine kinase
- Transphosphorylation des sous-unités B sur des tyrosines
(ajout phosphate sur sous-unités bêta, changement de conformation, crée de nouvelles structures - sites de liaison)
Recrutement de protéines adaptatrices
- Les tyrosines phosphorylées du récepteur (phosphotyrosines) sont des sites de liaison pour des protéines adaptatrices (ex, IRS, SHC) - site de liaison pour protéines intracellulaires
- Les protéines adaptatrices interagissent avec les phosphotyrosines du récepteur
Phosphorylation des protéines adaptatrices
Les protéines adaptatrices liées aux phosphotyrosines du récepteur sont phosphorylées par le récepteur.
Activation de la voie des MAP kinases
Les protéines adaptatrices phosphorylées recrutent des protéines qui activent des voies de signalisation.
- Grb2-SOS se lie à SHC-P
- SOS active Ras
- Ras active la voie des MAP kinases
MAP = mitogen-activated protein kinase
Ras et Raf sont mutés dans certains types de cancer
Voir diapositive 29
Activation de la voie PI3K/AKT
- PI3K se fixe à IRS
- PI3K phosphoryle PIP2 pour former PIP3
- AKT se fixe à PIP3
- AKT active des protéines en aval
Récepteurs tyrosine kinase
Plusieurs familles de récepteurs tyrosine kinase
(EGFR, insuline R)
Mécanisme d’action des récepteurs tyrosine kinase
- possèdent une fonction tyrosine kinase (TK) qui réside dans la partie intracellulaire du récepteur
- la formation du complexe ligand-récepteur entraîne des changements de conformation des récepteurs qui activent leur fonction TK
- la fonction TK phosphoryle le récepteur
- ces sites phosphorylés servent de site de liaison pour des protéines cellulaires dites “adaptatrices”
- certaines protéines adaptatrices sont phosphorylées par la fonction TK des récepteurs, d’autres pas
- les protéines adaptatrices recrutent d’autes protéines au complexe et activent diverses voies de signalisation