Signalisation hormonale Flashcards
Quel est le rôle des messagers chimiques?
Assurer la coordination des différentes fonctions du corps
Rôle physiologique des messagers chimiques
‐ développement embryonnaire
‐ différenciation sexuelle
‐ croissance
‐ métabolisme
‐ digestion
‐ régulation de la pression artérielle
‐ reproduction
‐ réponse immunitaire
‐ production de globules rouges
‐ etc
Facteurs de croissance et cytokines
- Messagers chimiques (proétines) sécrétés par plusieurs types cellulaires
- Effet sur la prolifération, la différenciation et plusieurs autres fonctions cellulaires
- Plusieurs familles dont chacune compte plusieurs membres
EGF (epidermal growth factor), 10 membres
FGF (fibroblast growth factor), 22 membres
Interféron, 24 membres
Interleukines (« entre leucocytes »), > 30 membres
TGFβ (transforming growth factor β), 42 membres
Quelques messagers chimiques
Acide aminé modifié : norépinéphrine (NT)
Peptide : ADH
Protéine : insuline
Hormone stéroïdienne : aldostérone
Acétylcholine (NT)
Classification des messagers chimiques
Voir tableau diapositive 9
Hydrosolubles
Dérivés aa
- Tyrosine (dopamine, noradrénaline, adrénaline)
- Tryptophane (mélatonine)
Peptides (<100 aa)
- Hormones hypothalamiques
Protéines (>100 aa)
- Facteur de croissance
- Cytokines
- Hormones hypophysaires
Liposolubles
Hormones stéroïdiennes
- Hormones sexuelles, cortisol, vitamine D
Hormones thyroïdiennes
Mécanisme d’action de l’insuline
Insuline augmente l’entrée du glucose dans les cellules musculaires en augmentant la quantité de transporteurs GLUT4 (diffusion facilitée) à la membrane plasmique
insuline se lie au récepteur membranaire, active des protéines intracellualires qui engendrent une réponse cellulaire (GLUT4 à la membrane de la cellule musculaire)
Principaux types de récepteurs
- Récepteur canal (canal ionique ligand-dépendant - ouverture chimique contrôlée par messager), protéines transmembranaires (plusieurs domaines transmembranaires), messagers hydrosolubles
- Récepteur couplé aux protéines G (GPCR), protéines transmembranaires (plusieurs domaines transmembranaires), messagers hydrosolubles
- Récepteur catalytique (protéines transmembranaires - un domaine TM - messagers hydrosolubles)
- Récepteur nucléaire (protéines intracellulaires, messagers liposolubles - traverse la membrane)
Activation du récepteur par le messager
La liaison du messager à son récepteur entraîne (généralement) la formation de complexes multiprotéiques : dimières ou + (tétramères)
homodimère : récepteurs identiques
hétérodimère : récepteurs différents
Interactions entre les membres d’une même famille (EGF, EGFR)
EGFR : ego, TGF-a, AR, HB-EGF, epiregulin, betacellulin
ErbB3 : NRG1
ErbB4 : NRG1-4, HB-EGF, epiregulin, betacellulin
p185
Voir diapositive 18
Homodimère, hétérodimère
Récepteurs catalytiques
Récepteurs membranaires dont le domaine intracellualire est doté d’une activité catalytique (enzyme)
Kinase
Enzyme qui catalyse le transfert d’un groupement phosphate de l’ATP à :
- acide aminé tyrosine (récepteur tyrosine kinase)
- acide aminé sérine ou thréonine (récepteur sérine-thréonine kinase)
Guanylate cyclase
Enzyme qui catalyse la conversion de GTP en GMP cyclique
Récepteur-kinase (type de phosphorylation)
Autophosphorylation : acide aminé d’un même récepteur
Transphosphorylation : acide aminé du récepteur auquel le récepteur est associé (peut être réciproque)
Phosphorylation : protéine cible
Récepteur de l’insuline
Hétérotétramère
Chaque molécule de récepteur est composée de 2 sous-unités (a et b)
Le récepteur est inactif en absence d’insuline
La liaison de l’insuline à la portion extracellulaire du récepteur cause un changement de conformation du récepteur qui active sa fonction kinase (domaine tyrosine kinase) intracellulaire
Activation du domaine tyrosine kinase du récepteur (insuline)
Le changement de conformation se fait sur tout le récepteur par la liaison de l’insuline.
La partie intracellulaire est modifiée et il y a activation de la fonction kinase.
Phosphorylation du récepteur
- Liaison de l’insuline
- Changement conformation
- Activation tyrosine kinase
- Transphosphorylation des sous-unités B sur des tyrosines
(ajout phosphate sur sous-unités bêta, changement de conformation, crée de nouvelles structures - sites de liaison)
Recrutement de protéines adaptatrices
- Les tyrosines phosphorylées du récepteur (phosphotyrosines) sont des sites de liaison pour des protéines adaptatrices (ex, IRS, SHC) - site de liaison pour protéines intracellulaires
- Les protéines adaptatrices interagissent avec les phosphotyrosines du récepteur
Phosphorylation des protéines adaptatrices
Les protéines adaptatrices liées aux phosphotyrosines du récepteur sont phosphorylées par le récepteur.
Activation de la voie des MAP kinases
Les protéines adaptatrices phosphorylées recrutent des protéines qui activent des voies de signalisation.
- Grb2-SOS se lie à SHC-P
- SOS active Ras
- Ras active la voie des MAP kinases
MAP = mitogen-activated protein kinase
Ras et Raf sont mutés dans certains types de cancer
Voir diapositive 29
Activation de la voie PI3K/AKT
- PI3K se fixe à IRS
- PI3K phosphoryle PIP2 pour former PIP3
- AKT se fixe à PIP3
- AKT active des protéines en aval
Récepteurs tyrosine kinase
Plusieurs familles de récepteurs tyrosine kinase
(EGFR, insuline R)
Mécanisme d’action des récepteurs tyrosine kinase
- possèdent une fonction tyrosine kinase (TK) qui réside dans la partie intracellulaire du récepteur
- la formation du complexe ligand-récepteur entraîne des changements de conformation des récepteurs qui activent leur fonction TK
- la fonction TK phosphoryle le récepteur
- ces sites phosphorylés servent de site de liaison pour des protéines cellulaires dites “adaptatrices”
- certaines protéines adaptatrices sont phosphorylées par la fonction TK des récepteurs, d’autres pas
- les protéines adaptatrices recrutent d’autes protéines au complexe et activent diverses voies de signalisation
Récepteur guanylate cyclase
- Fonction cyclase inactive
- Fonction cyclase active (FNA se lie)
- GTP en GPMc –> activation de protéines (ex. kinase)
Hormone antimüllerienne
- fait partie de la famille du TGFB
- produite par le testicule foetal
- entraîne la régression des canaux de Müller
Rôle important dans la différenciation sexuelle
Mécanisme d’action des récepteurs sérine-thréonine kinase
- Formation dimère par liaison de l’hormone
- Activation STK récepteur type II
- Type 2 phosphoryle type 1
- Activation fonction kinase du récepteur type I
- SMAD (facteur de transcription) phosphorylé par récepteur type I activé
- SMAD phosphorylée forme complexe contenant SMAD4
- Transloqué au noyau où le complexe module l’expression de gènes cibles
Récepteurs sérine-thréonine kinase
Récepteurs mutés dans :
- Polypose familiale
- Hypertension pulmonaire
SMAD4 muté dans :
- Polypose familiale
- Néo pancréas
Récepteurs type STK
- possèdent une fonction sérine‐thréonine kinase (STK) qui réside dans la partie intracellulaire du récepteur
- la formation du complexe ligand‐récepteur entraîne un changement de
conformation qui active la fonction STK du récepteur de type II - le récepteur de type II phosphoryle le récepteur de type I, ce qui active la
fonction kinase du récepteur de type I - le récepteur de type I activé phosphoryle la Smad
- la Smad phosphorylée forme un complexe contenant une Smad partenaire (Smad4), lequel complexe est transloqué au noyau où il module l’expression de gènes cibles
Érythropoïétine
Production stimulée par baisse O2 dans le sang
Production par le rein
Récepteur au niveau de la moelle osseuse
Récepteurs cytokines
Interleukine
- Messager polypeptide
- Produit par les cellules du système immunitaire
Interféron
- Messager polypeptidique
- Produit par différents types de cellules, en réponse à une infection virale ou bactérienne
EPOR = récepteur de l’érythropoïétine (EPO)
GHR = récepteur de l’hormone de croissance (GH)
PRLR = récepteur de la prolactine (PRL)
IL‐nR = récepteur de l’interleukine
Mécanisme d’action des récepteurs couplés à JAK
- Liaison du ligand
- Activation des Jak
- Phosphorylation des Jak
- Phosphorylation des récepteurs
- Recrutement et phosphorylation des Stats (facteur de transcription)
- Transport des Stats au noyau
Récepteurs de type cytokine (couplés à JAK)
- ne possèdent pas de fonction kinase
- sont associés à une tyrosine kinase intracellulaire (JAK)
- la formation du complexe ligand‐récepteur entraîne des changements de conformation des récepteurs qui activent les JAK qui leur sont associés
- les JAK activées phosphorylent les récepteurs
- ces sites phosphorylés servent de sites de liaison pour un facteur de transcription (STAT)
- JAK phosphoryle STAT
- STAT phosphorylée forme un dimère avec une autre STAT phosphorylée, lequel dimère est transloqué au noyau où il module l’expression de gènes cibles
Anomalies des récepteurs membranaires
- Surexpression, ex : HER2/neu (cancer du sein)
- Récepteur muté à activitée augmentée ou constitutive –> hyperactivation des voies de signalisation, ex : EGRF (cancer du poumon)
- Récepteur muté à activité diminuée ou défectueuse, ex ; FGFR (achondroplasie) - retard de croissance
Inhibiteurs de JAK
Indication : maladies inflammatoires de l’intestin
ADH (hormone antidiurétique)
ADH
GPCR
Adénylate cyclase (ATP - AMPc)
Protéine kinase A
Aquaporine-2
GPCR
Plus grande famille de récepteurs chez l’humain
Plus de 1000 récepteurs
- Lumière
- Ca2+
- Odorants/phromones
- Petites molécules
- Protéines
hormones hypothalamiques
ACTH, FSH, LH, TSH
glucagon, gastrine, sécrétine, Ang II
catécholamines (p.ex. adrénaline)
neurotransmetteurs
Mécanisme d’action des GPCR
1 ‐ Le messager (ou ligand) se lie au récepteur
2 ‐ Le récepteur interagit avec une protéine G
3 ‐ La protéine G échange le GDP pour le GTP
4 ‐ La sous‐unité α se dissocie des sous‐unités β et γ (sous-unités B et y se dissocient du récepteur)
5 ‐ Les sous‐unités α et β/γ interagissent avec des protéines effectrices
Protéines G
Composées de trois sous‐unités: α, β, γ
Dans la forme inactive du complexe, la sous‐unité α est liée au GDP (guanosine diphosphate). L’interaction avec une GPCR entraîne l’échange du GDP pour le GTP et la dissociation du complexe αβγ.
Quelles sont les principales protéines effectrices des protéines G?
Adénylate cyclase et phospholipase C
a-GTP se fixe/stimule AC et PLC qui génèrent des seconds messagers, qui eux régulent une ou plusieurs protéines –> réponse biologique
Voie de l’AMP cyclique
L’adénylate cyclase:
* enzyme membranaire
* activée par Gα‐GTP
* catalyse la conversion
d’ATP en AMP cyclique
L’AMP cyclique:
* active la protéine kinase A
* se fixe à des canaux ioniques
Mécanisme d’activation de la protéine kinase A
Sous-unité catalytique + sous-unité régulatrice (x2) + 4 AMPc
Activation des sous-unités catalytiques
Phosphorylation par les sous-unités catalytiques de :
CREB facteur de transcription –> expression des gènes
Enzymes –> métabolisme
Canaux –> échanges transmembranaires
Voie du phosphatidylinositol
PIP2 (phospholipide membranaire) en IP3 (inositol) et DAG (diaglycérol)
Phospholipase C et a-GTP (action sur la membrane du phospholipide)
DAG et protéine kinase C
Phosphorylation d’une protéine et réponse cellulaire
Calmoduline et proétine régulatrice ubiquitaire Ca2+-dépendante
L’interaction entre le Ca2+ et la calmoduline entraîne un changement de conformation de la calmoduline qui lui permet d’interagir avec d’autres protéines.
Récepteur de la thrombine- GPCR spécial
La thrombine joue un rôle dans la coagulation sanguine et l’activation des plaquettes.
Le clivage de l’extrémité N‐terminale des GPCRs de type PAR (protease‐activated receptor) par la thrombine (une protéase) expose un ligand intégré au récepteur.
Fin du signal hormonal
- internalisation du récepteur
- production de molécules inhibitrices (cytokine, sér/thr kinase)
- métabolisme (inactivation) du ligand et des seconds messagers
- inactivation des protéines G (GPCR)
- déphosphorylation des protéines phosphorylées
Protéine G : sous-unité a - activité GTPase
Hydrolyse lente du GTP en GDP
- Inactivation de la protéine effectrice
- Reconstitution du complexe aBy
Phosphodiestérases
enzyme qui hydrolyse une liaison phosphodiester
21 gènes, produisant ~100 protéines
certaines enzymes hydrolysent l’AMPc, d’autres le GMPc,
certaines les deux
Inhibiteurs des PDE : caféine, théophylline, sildénafil …
AMPc en AMP
GMPc en GMP
Rétro‐inhibition des récepteurs de cytokines par les SOCS
Gène qui code pour une protéine SOCS qui va inhiber le récepteur en s’accrochant au récepteur (interne)
Mécanisme d’action de l’aldostérone
ENac
Na+/K+ ATPase
Entrée de calcium
Structure d’un récepteur nucléaire
- Domaine de liaison à l’ADN
- Domaine de liaison au ligand
Ligands:
* cortisol
* aldostérone
* hormones sexuelles
* calcitriol
* hormones thyroïdiennes
* plusieurs autres
Comment se produit l’activation d’un récepteur nucléaire?
Changement de conformation induit par le ligand
Récepteurs nucléaires
Forment des dimères
Homodimères (stéroïdes)
Hétérodimères avec RXR (les autres)
Mécanisme d’action des récepteurs nucléaires
- Estradiol
- Dimérisation
- Interaction avec l’élément de réponse
- Recrutement de coactivateurs (coA) et activation de la transcription du gène
Les récepteurs nucléaires sont des cibles thérapeutiques
utiles pour le traitement de maladies dont la progression
est stimulée par les hormones sexuelles
Ex :
Tamoxifène (tamofen)
Traitement du cancer
Mécanisme d’action antagoniste du récepteur des estrogènes (ER)
Le tamoxifène se lie à ER mais il l’empêche d’adopter sa conformation active.
